Zusammenfassung des Studienprotokolles

Zusammenfassung des Studienprotokolles
Titel des Gesuchs:
Frühzeitige prophylaktische Ganzhirnbestrahlung unter Aussparung
der
Hippocampus-Region
bei
Patienten
mit
kleinzelligen
Lungenkarzinom begrenzt auf den Brustkorb.
Eine multizentrische Phase-II-Studie
Protokoll-No.:
Kategorisierung:
SAKK 15/12
Kategorie B (gemäss KlinV, Art. 61)
SAKK – Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung
Gesuchsteller:
Weitere Mitarbeiter/Innen:
Gesuchversion/Datum:
Version 1.1 vom 08.05.2014
Hintergrund der Studie:
Über 15% aller Lungenkarzinome sind kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC) und etwa 30% von
ihnen sind zum Zeitpunkt der Diagnose lokal auf den Brustkorb begrenzt. SCLC ist durch ein
schnelles Wachstum und eine frühe Ausbreitung gekennzeichnet. Das mediane Gesamtüberleben
dieser Erkrankung beträgt ca. 20 Monate.
Die Standard-Behandlung von SCLC im loko-regional begrenzten Stadium beinhaltet eine
multimodale Therapie mit gleichzeitiger Strahlentherapie des Brustkorbes und Chemotherapie mit
Cisplatin und Etoposid. Etwa 50% der Patienten mit SCLC entwickeln im Verlauf der Erkrankung
Hirnmetastasen. In Studien wurde gezeigt, dass eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung nach
der Chemotherapie und Brustkorbbestrahlung das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie
Überleben bei Patienten mit SCLC verbessert.
Im Rahmen dieser Studie soll die Wirkung einer frühen, prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung
zeitgleich mit der Brustkorbbestrahlung und Chemotherapie untersucht werden. Die Bestrahlung
wird so durchgeführt, dass die Hippocampus-Region verschont wird. Noch unveröffentlichte
Ergebnisse einer Studie haben gezeigt, dass diese Technik den durch die Ganzhirnbestrahlung
induzierten möglichen Gedächtnisverlust verringern kann.
Vorteile einer frühzeitigen Ganzhirnbestrahlung könnte einerseits eine Verbesserung des
Wirkstoffspiegels der Chemotherapie im Gehirn und andererseits eine frühzeitige Bekämpfung von
noch nicht nachweisbaren Hirnmetastasen sein. Ergebnisse aus einer Studie haben gezeigt, dass
das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben bei Patienten mit kleinzelligem
Bronchuskarzinom verbessert und das Auftreten von Hirnmetastasen vermindert werden konnte,
wenn die prophylaktische Ganzhirnbestrahlung nicht nach Abschluss der Chemotherapie, sondern
frühzeitig, das heisst zeitgleich mit der Brustkorbbestrahlung und Chemotherapie verabreicht wird.
Diese kombinierte Verabreichung wurde in etwa gleich gut toleriert wie die vorbeugende
Ganzhirnbestrahlung nach Abschluss der Chemotherapie. Allerdings wurde die Hirnleistung nicht
mittels standardisierten Tests zur Prüfung der kognitiven Funktionen untersucht. Dies soll in dieser
Studie ermittelt werden.
Hypothese:
Die Hypothese ist, dass eine frühe prophylaktische Ganzhirnbestrahlung gleichzeitig mit der
Chemotherapie und der Brustkorbbestrahlung gleich gut verträglich ist wie eine prophylaktische
Ganzhirnbestrahlung nach Chemotherapie und Brustkorbbestrahlung.
Ziel dieser Studie:
Das Ziel dieser Studie ist, die Auswirkungen einer frühen vorbeugenden Ganzhirnbestrahlung
zeitgleich mit der Brustkorbbestrahlung und Chemotherapie auf die kognitiven Funktionen zu
Protokollsynopsis 2/5
untersuchen. Die Fragestellung ist ob, und wenn ja, in welchem Ausmass die zeitgleiche
Verabreichung dieser drei Standardtherapien die Hirnleistungsfähigkeit der Patienten
beeinträchtigt. Dazu werden verschiedene kognitive Funktionen (verbales Lernen,
Erinnerungsvermögen, verbale Gewandtheit, visuelle Aufmerksamkeit, Verarbeitungsgeschwindigkeit, geistige Flexibilität und Ausführen von Aufgaben), vor und nach einer
vorbeugenden Ganzhirnbestrahlung mit gleichzeitiger Chemotherapie und Radiotherapie auf den
Brustkorb geprüft.
Primärer Endpunkt:
Analyse der kognitiven Funktionen 6 Monate nach Ende der frühen Ganzhirnbestrahlung. Hierfür
werden die folgenden Testverfahren verwendet: Hopkins Verbal Learning Test Revised (HVLT-R),
Controlled Oral Word Association (COWAT) und Trail Making Test Part A and B (TMT A/B).
HVLT-R: Testet verbales Lernen und Erinnerungsvermögen
COWAT: Testet verbale Gewandtheit
TMT A/B: Testet visuelle Aufmerksamkeit, Verarbeitungsgeschwindigkeit, geistige Flexibilität und
Ausführen von Aufgaben.
Sekundäre Endpunkte:
 Überlebenszeit ohne das Auftreten von Hirnmetastasen
 Nebenwirkungen (NCI CTCAE version 4.0) der kombinierten Verabreichung der drei
Standardtherapien
 Klinische Einschätzung der Hirnleistungsbeeinträchtigungen
 Überprüfen einzelner kognitiver Funktionsbereiche (HVLT-R, COWAT, TMT A/B)
 Gesamtüberleben
 Lebensqualität erfasst mittels FACT-Br (Functional Assessment of Cancer Therapy- Brain) und
psychisches Befinden erfassst mittels GHQ-12 (General Health Questionnaire)
Studiendesign:
Es handelt sich um eine multizentrische Phase-II-Studie.
Die folgende Darstellung gibt einen Überblick über die Behandlungen und deren Ablauf.
SAKK 15/12
Trial summary
version 1.1
Protokollsynopsis 3/5
Wichtige Auswahlkriterien für Versuchspersonen (für vollständige Liste siehe Protokoll):
Haupt-Einschlusskriterien:
 Erstdiagnose eines kleinzelligen Lungenkarzinoms
 Begrenzung des kleinzelligen Lungenkarzinoms auf den Brustkorb (CT Brustkorb, Bauch,
Schädel-MRI und Knochenanalyse (Szintigraphie))
 Alter 18-75 Jahre
 Baseline-Fragebogen: Lebensqualität (FACT-Br) und psychisches Befinden (GHQ-12)
 Baseline-Tests der kognitiven Funktionen (HVLT-R; COWAT, TMT A/B)
 Karnofsky-Index von 60%
 Fliessende Sprachkenntnisse in Deutsch, Französisch oder Italienisch
Haupt-Ausschlusskriterien:
 Bösartige Tumorerkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von adäquat
behandeltem Zervixkarzinom in situ oder lokalisierter Nicht-Melanom-Hautkrebs
 Vorangegangene Hirnmetastasen
 Vorangegangene Strahlentherapie des Gehirns
 Vorangegangene Strahlentherapie auf den Brustkorb
Studienablauf (Untersuchungen studienspezifisch/-unspezifisch)
Bei allen Patienten erfolgt die Ganzhirnbestrahlung gleichzeitig mit dem zweiten Zyklus
Chemotherapie und der Brustkorbbestrahlung. Die Gesamtdosis der Ganzhirnbestrahlung beträgt
25 Gy, aufgeteilt in 10 Fraktionen à 2,5 Gy welche an 10 Werktagen durchgeführt wird. Bei der
gleichzeitig verabreichten Chemotherapie mit Cisplatin (oder Carboplatin bei Vorliegen einer
Gegenanzeige oder bei Unverträglichkeit für Cisplatin) und Etoposid, als auch der
Brustkorbbestrahlung handelt es um Standardtherapien. Die Chemotherapie wird über 4 – 6
Zyklen von jeweils 3 Wochen gegeben. Die Brustkorbbestrahlung wird entweder über 3 Wochen
mit 2 Bestrahlungen täglich oder über 6 Wochen mit 1 Bestrahlung täglich verabreicht.
Untersuchungen vor der Ganzhirnbestrahlung:
 Arztgespräch
 Körperliche Untersuchung
 Blutabnahme
 Schwangerschaftstest (für Frauen)
 MRI Kopf
 CT Brustraum und Bauchregion oder PET/CT
 Knochenszintigraphie (nicht zutreffend wenn PET/CT)
 Echokardiographie
 Lungenfunktionstest
 Untersuchung der kognitiven Funktionen (vor Einschluss und nach dem ersten Zyklus
Chemotherapie)
 Fragebogen zur Lebensqualität und zum psychischen Befinden (vor Einschluss und nach dem
ersten Zyklus Chemotherapie)
Untersuchungen während der Ganzhirnbestrahlung:
 Blutabnahmen
 Körperliche Untersuchung
Untersuchungen nach der Ganzhirnbestrahlung:
 CT Brustraum und Bauchregion (nach lokalen Standards)
 Untersuchung der kognitiven Funktionen (6 Wochen,
Ganzhirnbestrahlung)
SAKK 15/12
Trial summary
6
und
12
Monate
nach
version 1.1
Protokollsynopsis 4/5



Fragebogen zur Lebensqualität und zum psychischen Befinden (6 Wochen, 6 und 12 Monate
nach Ganzhirnbestrahlung)
MRI Kopf (6 und 12 Monate nach Ganzhirnbestrahlung)
Körperliche Untersuchungen (6 Wochen, 6 und 12 Monate nach Ganzhirnbestrahlung)
Studienmedikamente/Medical Device:
Bei der Ganzhirnbestrahlung handelt es sich um eine prophylaktische Bestrahlung des gesamten
Gehirns unter Aussparung der Hippocampus-Region. Hierfür werden hochenergetische
Röntgenstrahlen mittels einer externen Strahlentherapie verabreicht. Das Ziel dieser Therapie ist
es klinisch noch nicht nachweisbare Hirnmetastasen abzutöten. Die Ganzhirnbestrahlung erfolgt
mittels eines sogenannten Linearbeschleuniger der eine sehr zielgenaue Bestrahlung mit
bestmöglichem Schutz des umliegenden gesunden Gewebes ermöglicht. Diese prophylaktische
Ganzhirnbestrahlung wird gleichzeitig mit dem zweiten Zyklus der Chemotherapie und gleichzeitig
mit der Brustkorbbestrahlung begonnen. Die Ganzhirnbestrahlung besteht aus insgesamt 10
Bestrahlungsfraktionen welche auf 5 Bestrahlungen pro Woche aufgeteilt werden.
Als internationale Standard-Therapie gilt die Verabreichung der Ganzhirnbestrahlung nach Ende
des letzten Chemotherapie Zyklus falls eine partielle oder komplette Remission im Bereich des
Brustkorbs vorliegt.
Bei der gleichzeitig verabreichten Chemotherapie und Brustkorbbestrahlung handelt es sich um die
international empfohlene Standardtherapie.
Statistisches Auswertungskonzept:
Es handelt sich um eine multizentrische Phase-II-Studie mit einem Behandlungsarm. Für den
primären Endpunkt wird die Rate der Verschlechterung der Denkfunktion 6 Monate nach Ende der
Ganzhirnbestrahlung mittels 90%-Konfidenzintervall (Clopper-Pearson) ermittelt. Eine
Verschlechterung der Denkfunktion wird als eine Abnahme von mindestens einem Standardfehler
(standard error of measurement, SEM) der Ausgangsuntersuchung (Baseline-Erfassung) in
mindestens einem der Tests zu den kognitiven Funktionen definiert.
Begründung der Patientenzahl:
Als Referenz für die Berechnung der Stichprobengröße wurde die Arbeit von Wolfson et al. 2011
verwendet und mittels Fleming - A'Hern einstufige Phase-II-Verfahren die Zahl der benötigten
Patienten berechnet. Bei einer Power von 80% und einem Signifikanzlevel von 5% werden 39
auswertbare Patienten benötigt. Unter Berücksichtigung, dass voraussichtlich nicht alle Patienten
bis zum Zeitpunkt des primären Endpunkts überleben, wurde die Patientenzahl auf 42
einzuschliessende Patienten erhöht.
Risiken/ Belastungen/Unannehmlichkeiten:
Akute Strahlen-induzierte Nebenwirkungen (NW) der Ganzhirnbestrahlung:
 Erwartete NW: Haarausfall, Müdigkeit und Rötungen oder Schmerzen der Kopfhaut
 Mögliche NW: Übelkeit und Erbrechen und Kopfschmerzen, entzündliche Reaktionen im
Gehörgang und Ohr, Mundtrockenheit oder verändertes Geschmacksempfinden
Späte Strahlen-induzierte NW der Ganzhirnbestrahlung:
 Erwartete NW: Defizite in den kognitiven Funktionen
 Mögliche NW: endokrine Störungen und durch Strahlung induzierten Tumoren, permanente
Schwerhörigkeit, grauer Star
Die Nebenwirkungen von Begleittherapien:
 Cisplatin: Beeinträchtigung des Blutbildes (erhöhte Infektionsgefahr, Blutungsneigung)
Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Nierenschäden, Hörstörungen
 Carboplatin: Beeinträchtigung des Blutbildes (erhöhte Infektionsgefahr, Blutungsneigung)
Appetitlosigkeit, Übelkeit
SAKK 15/12
Trial summary
version 1.1
Protokollsynopsis 5/5


Etoposid: Allergien, Haarausfall, Nervenschädigung, niedriger Blutdruck, Verkrampfen der
Muskeln, welche die Atemwege umspannen und milde Leberfunktionsstörungen
Brustkorbbestrahlung: Schmerzen beim Schlucken, Übelkeit, Müdigkeit, Lungenentzündung
Referenzen:
Dies ist eine Studie der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung
(SAKK). Die Studie wird von Dr. med. Hansjörg Vees, Hôpitaux Universitaires de Genève, geleitet.
SAKK 15/12
Trial summary
version 1.1