Printausgabe als PDF - GIT

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58. Jahrgang | Februar 2014
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Laborautomatio
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Vorwort
Es lebe der Sport
© fotomek - Fotolia.com
Nun laufen die Olympischen Winterspiele in Sotschi. Mario Thevis, der
führende Dopinganalytiker Deutschlands und regelmäßiger Autor der GIT
Labor-Fachzeitschrift, ist längst in Sotschi und hat alle Hände voll zu tun.
Bereits im Vorfeld der Olympiade wurde bekannt, dass ein bisher nicht mit
analytischen Methoden erfassbares Dopingmittel, der Mechano Growth
Factor (MGF) illegal gehandelt wird.
Die Analytik einer neuen Dopingsubstanz kann erst beginnen, wenn die
Substanz in diesem Zusammenhang bekannt ist. In Bodybuilderkreisen ist
der MGF schon seit einigen Jahren in Umlauf, so ganz neu ist das Mittel also nicht. Wie bei allen anderen Growth Factors (Wachstumsfaktoren)
handelt es sich um ein Protein, das gezielt bestimmte Zelltypen zur Teilung
und zum Wachstum anregt. Das Mittel wird direkt in den Wirkort, also den
zu behandelnden Muskel, injiziert. Die Dosis an zugeführtem wirksamem
Wachstumsfaktor ist dabei sehr niedrig und lokal begrenzt, sodass die Analytik schwierig ist, zudem bildet körpereigenes MGF einen Hintergrund. Das
körpereigene MGF ist eine Isoform und ein alternatives Genprodukt (Splicevariante) des Insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (engl.: Insulin-like
growth factor 1 (IGF-1)). Endogenes MGF wird bei einer Beschädigung der
Muskeln lokal aufreguliert und steuert die Heilung und, um zukünftigen
Beschädigungen vorzubeugen, die Vergößerung des Muskels.
Was motiviert Menschen dazu sich hochwirksame Substanzen, deren Nebenwirkungen kaum einzuschätzen sind, verabreichen zu lassen? Vor allem
vermutlich Ruhm, Preisgeld und Werbeeinnahmen, die aus der veränderten
Leistungsfähigkeit resultieren. Allerdings scheint der persönliche Ergeiz zur
Verbesserung der eigenen Leistung ebenso groß zu sein, denn Doping findet
auch im Breitensport nicht selten statt. Die erwähnten Bodybuilder sind hier
ein Beispiel. Bei ihnen wird auch im privaten Bereich viel gedopt und schon
mehrfach wurden muskelaufbauende Präparate in dieser Sportart zuerst
verwendet. Darunter der Missbrauch von anabolen steroiden ab 1960 bei
Bodybuildern. Der Sport, der in Sachen Doping immer wieder genannt wird,
der Radsport, ist dagegen nur selten die Quelle neuer Mittel. Im Radsport
hilft im Gegensatz zu den meisten anderen Sportarten nur ein höherer Sauerstoffgehalt im Blut. Große Muskeln enstehen nur, wenn die Muskeln viel
anaerob arbeiten also in kurzer Zeit viel Leistung erbringen. Radsport läuft
ausschließlich aerob ab, denn es wird über lange Zeit eine konstante Dauerleistung erbracht. Viel Muskelmasse ist hier eher unerwünscht. Das ist auch
der Grund dafür, dass der Radsport gerne als Negativbeispiel verwendet
wird. Eine erhöhte Sauerstoffmenge im Blut ist leicht analysierbar, wirksames Doping im Radsport ist kaum zu verbergen. Viele andere Sportverbände
verstecken sich gerne hinter dem Radsport und behaupten, im Vergleich
würde ja bei ihnen weniger gedopt. Das entspricht aber nicht der Wahrheit.
Gedopt wird überall, wo sich Menschen einen Vorteil davon versprechen.
Die berühmte Liste des Dopingarztes Fuentes enthielt die Namen von Sportlern aus allen möglichen Sportarten, inklusive dem oft als Dopingfrei dargestellten Fussball und Sportarten, bei denen man sich fragt, was Doping hier
nutzen soll, wie beim Autorennsport.
Den größten Profit am Doping haben aber gar nicht die Sportler. Die
werden nur in Einzelfällen und in bestimmten Sportarten reich.Den
größten Profit im Sport machen die Verbände. Es ist kein Zufall,
dass alle großen Sportverbände ihren Hauptsitz in der Schweiz
haben. Dort gibt es ein für Verbände sehr günstiges Steuerrecht.
Auch die Trainer, die Vereine, Medien, Ärzte, die Pharmaindustrie
und natürlich auch der Zuschauer, der das Ganze ja letztendlich
bezahlt, profitieren vom Doping. Wie würden wohl die Zuschauerquoten aussehen, wenn man Doping wirksam unterbindet. Man
müsste damit rechnen, dass die bestehenden Rekorde bestehen
bleiben. Der Ansatz, nur die Sportler zur Verantwortung zu ziehen, ist meiner Meinung nach unverantwortlich. Zumindest die
direkten Profiteure wie Trainer, Vereine und Verbände müssten
mitverantwortlich gemacht werden. Im Radsport ist fast jeder
Fahrer wegen Dopings bestraft worden, soweit ich weiß aber noch
kein einziger Trainer oder Funktionär.
Verbände in ihrer ursprünglich gedachten Form als Organ zum
Bündeln von Interessen mehrerer Menschen zu einem gemeinnützigen Zweck, sind die Sportverbände, ebenso wie manch andere gemeinnützige Organsisation, wie z. B. der ADAC nicht. Sie sollten als
profitorientierte Unternehmen professionell geführt und entsprechend ihrer Finanzverhältnisse besteuert werden.
Bleiben Sie sauber!
Arne Kusserow
Chefredakteur
GIT Labor-Fachzeitschrift 2/2014
▪▪▪ 3
Inhalt
Inhalt
QUO VADIS
Assay- & Chiptechnologie
Seite 28
Bioprozesstechnik
Seite 31
|
Automatisierte
Wasseranalytik
Wasser ist das
wichtigste Lebensmittel für den
Menschen und alle
anderen Lebewesen.
Die Sicherstellung
der Trinkwasserqualität ist daher eine
essenzielle Aufgabe,
um die Gesundheit der Bevölkerung zu
gewährleisten. Allerdings ist sauberes
Wasser in Abhängigkeit von der Lage einer
Region oft nicht ausreichend oder in
ausreichender Qualität vorhanden,
weshalb Konflikte um die knappe Resource
seit der Entstehung von menschlichen
Gesellschaften aufgetreten sind. Die stetig
wachsende Zahl an Proben und der rasch
ansteigende Bedarf an Trinkwasseranalytik
erfordert ein hohes Maß an Standardisierung und Automation.
Seite 14
VORWORT
Es lebe der Sport
3
Dr. A. Kusserow
Qualitätskontrolle
Seite 40
6
Dr. M. Follmann
Einblick in die Microarray-Technologie
8
9
Seite 44
© Bilder: www.fotolia.com
31
S. Faassen et al.
34
Dr. M. Adamczyk
Nachrichten
11
Elektrochemische Prozessanalytik
36
Redoxpotentialmessungen als
Kontrollparameter in Sauerteigfermentationen
J. Behr et al.
16
K.-H. Bauer, P. Krebs
Induziert pluripotente Stammzellen iPS
Die vollautomatisierten Herstellung
Kalibrierung, Linearität und Korrelation
Teil 2
40
W. Gottwald
LIMS in sieben Schritten
Schritt 1: IST-Analyse
SCHWERPUNKT
4 ▪▪▪ GIT Labor-Fachzeitschrift 2/2014
Fluoreszenzspektroskopie
Prozessanalysatoren in der
Lebensmittelproduktion
10
Automatisierte Wasseranalytik
Qualitätssicherung bei Trinkwasser
Seite 47
28
Sicherheit im Labor
QUO VADIS
Zell- & Biotechnologie
Aus Drei mach Eins
Multi-Parametererfassung mit
siliziumbasiertem Sensorchip
Partikel auf’s Korn genommen
Strategien zur Optimierung
von Prozessen unter Partikelbeteiligung
GIT Laborbuch
Nachhaltigkeit
T. Le Minh, A. Haase
Prof. Dr. M. J. Schöning et al.
Dr. D. Amaratunga et al.
Analytica 2014 –
Treffpunkt für Industrie und Forschung
25
FACHARTIKEL
MAGAZIN
Life Sciences im Verein
Deutscher Ingenieure
Verfolgen, Überwachen, Analysieren
In-situ Partikelmessung im Prozess
22
B. Rudolph
M. Kulik et al.
Inhalt
43
SCHWERPUNKT |
▶ Induziert pluripotente Stammzellen22
Um induziert pluripotente Stammzellen,
sogenannte iPS-Zellpopulationen in einer guten
und vergleichbaren Qualität zu erhalten, muss
der Herstellungsprozess unter reproduzierbaren
und kontrollierten Prozessbedingungen
erfolgen. Diesem Ziel hat sich ein Projektkonsortium im Rahmen eines dreijährigen Ziel2.
NRW Projektes (www.stemcellfactory.de)
verschrieben und unter maßgeblicher Beteiligung des Fraunhofer Instituts für Produktionstechnologie IPT aus Aachen eine vollautomatisierte Produktionsanlage konzipiert.
borautomation
Schwerpunkt: La
Hydrierreaktionen in der
chemischen Technik
Effiziente Testung hydrieraktiver
Edelmetall-Trägerkatalysatoren
▶ Verfolgen, Überwachen, Analysieren25
Sensoren, die die Prozessparameter inline
erfassen und unter realen Bedingungen messen
und in Echtzeit analysieren, sind für eine gute
Prozesssteuerung notwendig. In dieser Arbeit
wird die in-situ Messung von Partikeln,
Kristallen und Tröpfchen basierend auf der
Software-unterstützen, optischen Rückreflexionsmessung vorgestellt.
44
Bekanntgabe unseres Gewinners
Das richtige Bild aus unserem Gewinnspiel
der GIT Labor-Fachzeitschrift 12/2013 hat
gefunden:
47
Klemens Wassermann vom AIT Austrian
Institute of Technology GmbH, Wien.
M. Goepel et al.
Geheimnisvolle Sphingolipide
Komplexes Netzwerk wichtiger Botenstoffe
laboratory-journal.com
Enter
the
Enter the
world
of
world of
Science &&
Science
Industry
Industry
D. Vogt, Prof. Dr. H. Stark
Rekombinante Proteine für
Therapie und Diagnostik
Anwendung in Therapie und Praxis
Wir gratulieren zum Gewinn:
„Bioverfahrensentwicklung“
von W. Storhas.
Viel Freude beim Lesen!
50
E. Schwarz und T. Thieme
53
© olly/Fotolia
Neue Möglichkeiten für die
Strukturbiologie
In vivo Proteinkristallisation und
Freie-Elektronen-Laser
Dr. L. Redecke et al.
gang
58. Jahr
| Februar
2014
2
30 121
MARKTPLATZ
Produktneuheiten
56
15 MINUTEN
60
BUYERS GUIDE
61
Inhalt
Der Beitrag
von analyticon
instruments
zur Titelseite
erscheint in der
Ausgabe 0414
der GIT-LaborFachzeitschrift.
t:
erpunk ion
Schw
at
utom
Labora
www.gitverlag.com
© [email protected] - Fotolia.com
Magazin
Life Sciences im Verein Deutscher Ingenieure
Medconf 2014:
Software zum „Anfassen“
Vom 14.-16. Oktober 2014 findet in München
der 7. Kongress „Medconf 2014“ statt. Sein
Alleinstellungsmerkmal ist, dass sie sich ausschließlich mit der Softwareentwicklung und
dem Systementwurf für medizinische Geräte
beschäftigt. Die Veranstaltung adressiert brisante Themen wie das MPG, Auswirkungen gesetzlicher Rahmenbedingungen durch die EU
oder die FDA sowie Methoden und Techniken
des Software Engineerings. Veranstalter ist das
Unternehmen HLMC Events.
Die VDI-Gesellschaft Technologies of Life
Sciences tritt auf dem Kongress wieder als
Verbandspartner auf. Mit dem Fachbereich Medizintechnik besitzt sie für die Themengebiete
des Kongresses besondere Kompetenz. Insbesondere der Fachausschuss „Qualitätssicherung für Software in der Medizintechnik“ ist
auf der Veranstaltung sowohl mit Fachvorträgen vertreten als auch in die inhaltliche Gestaltung involviert.
Weitere Beiträge zum Thema:
http://bit.ly/GIT-VDI
Einreichung von Vortragsangeboten
Veranstalter und Partner rufen zur Abgabe von
Vortragsangeboten zu folgenden Themenschwerpunkten auf: Stand der Überarbeitung von Normen und Gesetzen, Erfahrungen zur Zertifizierung und Validierung von Medizinprodukten mit
Schwerpunkt Software, Projektmanagement und
Umgang mit medizintechnischen Daten. Weiterhin sind folgende Bereiche als interessante
Schwerpunkte ausgeschrieben: Projektmanagement in der Medizintechnik, Software-Architektur
für medizintechnische Produkte, Schnittstellen
zwischen Herstellern und Krankenhäusern, Software-Plattformen in der Medizintechnik, innovative Technologie für die vernetzte medizinische
Versorgung von morgen. Erstmals wird es einen
Themenblock geben, in dem ausschließlich Referenten der FDA, des TÜV, von benannten Stellen
und Mitglieder aus Normungsgruppen sprechen
werden. Themenschwerpunkte dieser Vorträge
sind die Anforderungen an die Medizinprodukteentwicklung in Europa und durch die FDA sowie
die Zulassung in verschiedenen Ländern.
Wunsch-Abonnement wechseln?
vdi.de/wunschabo
Entsprechende Vortragsvorschläge können
bis zum 30. Mai 2014 elektronisch eingereicht
werden.
Die Veranstaltung richtet sich an Mitarbeiter und Führungskräfte von Forschungs- und
Entwicklungs- sowie IT-Abteilungen, an Medizinproduktehersteller und an Dienstleister, die
im Bereich der Medizintechnik tätig sind.
KONTAKT |
Dr. Martin Follmann
Verein Deutscher Ingenieure (VDI)
Düsseldorf
Tel.: 0211/6214-266
Fax: 0211/6214-177
[email protected]
www.vdi.de/tls
Mehr Informationen:
www.medconf.de
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Magazin
Einblick in die Microarray-Technologie
Exploration and Analysis of DNA Microarray and Other High-Dimensional Data: Die neue zweite Ausgabe
dieses Buches beantwortet die Nachfrage nach einem umfassenden, aktuellen Überblick über den wichtigen und aufstrebenden Bereich der Microarray-Technologie und der damit verbundenen anspruchsvollen
Datenanalytik. Das Buch gliedert effektiv alle Phasen dieser revolutionären analytischen Technik – von
der Vorbehandlung bis zur Analysenphase. Mit neuen Erkenntnissen zur Interpretation der Ergebnisse,
Klassenvorhersage, ABC-Clustering, Biclustering, Massenspektrometrie, Nachverfolgen von SpearmanKorrelationen und mehr, ist dieses Buch eine gute Referenz für Wissenschaftler, Lehrer und Studenten mit
Interesse an der DNA-Daten-Analyse. Sie können dieses Buch auf Seite 60 gewinnen.
Ziv Shkedy
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Entwicklung der Microarray-Technolo
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auch in den nächsten Jahren weiterh
Krankheiten und
die molekularen Grundlagen von
deren potentielle Therapien gibt.
ist außerordentlicher Professor und
Berater für statistische Methoden
am interuniversitären Institut
für Biostatistik und statistische
Bioinformatik an der Universität
Hasselt, Belgien. Er veröffentlichte zahlreiche Artikel u. a. über
klinische und präklinische Studien, Modellierung von Infektionskrankheiten und Bioinformatik.
Dhammika Amaratunga
ist Senior Director und JanssenFellow bei Janssen R&D (Johnson
& Johnson). Aufgrund seiner bedeutenden Beiträge zur Analyse
von Microarray Daten und Bioinformatik im Allgemeinen wurde er
Fellow bei der American Statistical
Association. Er trägt einen Doktortitel in Statistik von der Princeton
University.
Javier Cabrera
Welche Konzepte versucht das
Buch zu vermittlen?
auf die Analyse
zu dem, was
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hochdimensionaler Daten. Im
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heute oft als „Big Data“ bezeich
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Amaratunga: Das Buch konzen
Leseprobe
Unter http://bit.ly/Lesenswert-DA
können Sie einen Blick ins vorgestellte
Buch werfen.
ist Professor in der Abteilung für
Statistik an der Rutgers University, NJ. Er veröffentlichte mehr als
100 Artikel u. a. zu DNA-Microarrays, Data-Mining von biopharmazeutischen Datenbanken und
Computer Vision. Er lehrte auch
am Cold Spring Harbor Laboratory, an der Universität Hong Kong
und der Universität Singapur.
Was war der Stein des An
stoßes zum
Anfertigen einer zweiten
Ausgabe des
Buches?
Shkedy: Die Grundidee
war, die erste
Ausgabe zu aktualisieren
und aktuellere Beispiele sowie Metho
den hinzuzufügen. Nach wie vor soll
das Buch dem
Leser eine Toolbox zur
Analyse von
Microarray-Daten vom
ersten Schritt
der Vorverarbeitung bis
zum letzten
Schritt der Datenanalyse
bereitstellen.
Amaratunga: Seit der
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des Buches gab es vie
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Umfeldern
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ert werden.
Technische Daten:
2. Auflage, März 2014
Hardcover
344 Seiten
ISBN 978-1-118-35633-3
Dhammika Amaratunga, Javier Cabrera
& Ziv Shkedy
John Wiley & Sons, Hoboken, NJ
www.wiley-vch.de
Lesenswert
Magazin
Analytica 2014 –
Treffpunkt für
Industrie und Forschung
Von 1. bis 4. April 2014 wird München erneut
zum Dreh- und Angelpunkt der internationalen
Labortechnik-, Analytik- und BiotechnologieBranche. Denn die Analytica lädt ein und mehr
als 1.100 Aussteller aus aller Welt werden ihre
Produkte und Geräte für Labore aus Forschung
und Industrie präsentieren.
Moderne Analyseverfahren sowie innovative
biologische Methoden sind heutzutage in den
meisten Bereichen nicht mehr wegzudenken,
ob bei der Qualitätskontrolle von Trinkwasser
oder bei Prüfverfahren von Funktionsmaterialen.
2014 stellt die Veranstaltung deshalb die Themen Lebensmittel- und Kunststoffanalytik sowie
Gen- und Bioanalytik in den Mittelpunkt. Diese
spiegeln sich nicht nur im Rahmenprogramm,
sondern auch in den Live Labs wider. Hier erwarten die Besucher drei Mal täglich Vorträge und
Produktpräsentationen. Zudem findet im Rahmen der Live Labs erstmals die Sonderschau Ar-
beitsschutz und Arbeitsicherheit mit experimentellen Vorträgen, auf Deutsch und Englisch, zu
Brand- und Explosionsvermeidung statt. Experten erläutern darüber hinaus diverse Maßnahmen für einen bestmöglichen Gesundheitsschutz
für Labormitarbeiter. An den ersten drei Messetagen treffen sich internationale Wissenschaftler
zur Analytica Conference, um sich über den aktuellen Stand und die Entwicklungsperspektiven
der Analytik auszutauschen. Dabei stehen unter
anderem Themen wie Lebensmittelsicherheit,
Clinical Proteomics, Metabolomics, Sensoren für
Nanopartikel sowie Imaging Technologien und
Chemometrische Methoden im Mittelpunkt.
http://bit.ly/analytica2014
Mehr Informationen:
www.analytica.de
Laboranalyse
ganz einfach.
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01.-04. Ap
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HALLE A1
Jeder Tropfen zählt. Mit der TwinPower-Technologie
wird hohe Effizienz in der Laboranalyse ganz einfach.
Weniger Reagenzien werden benötigt, weil das interne
Volumen der Magnetventile auf ein absolutes Minimum
reduziert wurde. Gleichzeitig ist der Energieverbrauch
geringer, weil sich zwei kleinere Magnetspulen im
Ventil die Arbeit teilen und dadurch viel langlebiger
und zuverlässiger sind als bisherige Systeme.
Das 6624 TwinPower:
So viel Cleverness auf kleinstem Raum.
Mehr Minimum geht nicht.
We make ideas flow.
www.buerkert.de
Laborbuch
Sicherheit im Labor
Verhaltensweisen für sicheres Arbeiten im Labor
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Weitere Laborbücher:
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Magazin
Chemie-Tarifrunde 2014 wird fortgesetzt
Carl Zeiss Meditec baut Geschäft in der Türkei aus
Die Chemie-Tarifrunde wird nach
dem Verhandlungsauftakt in den
Regionen auf Bundesebene fortgesetzt. Gewerkschaft und ChemieArbeitgeber kamen am 15. Januar
in Darmstadt zusammen. Die IG
BCE fordert für die rund 550.000
Beschäftigten eine Erhöhung der
Entgelte um 5,5 % und eine Anhe-
Der Medizintechnikanbieter Carl
Zeiss Meditec hat den langjährigen
Geschäftspartner Optronik mit Sitz
in Ankara übernommen, um Kundenbedürfnisse auf dem schnell
wachsenden türkischen Markt für
Medizintechnik in Zukunft noch
besser bedienen zu können. Das
Unternehmen mit rund 60 Mitar-
bung der Ausbildungsvergütungen
um 60 €. Die Laufzeit des neuen
Tarifvertrags soll zwölf Monate betragen. Außerdem will die Gewerkschaft den Tarifvertrag „Zukunft
durch Ausbildung“ fortschreiben
und die Übernahmesituation nach
der Ausbildung verbessern.
www.igbce.de
beitern war in der Vergangenheit
exklusiver Vertriebspartner. Durch
die Integration in das globale Vertriebs-, Service- und Supportnetzwerk von Zeiss können Kunden
zukünftig direkt betreut und weitere Wachstumsfelder erschlossen
werden.
www.zeiss.de
Förderung gestartet
„Lebende Flüssigkeiten“ ist ein
Gemeinschaftsprojekt der SaarUni, der Universität Bayreuth, der
Universität Grenoble und der marokkanischen Universität Rabat,
welches von der Deutsch-Französischen Hochschule seit dem
1. Januar 2014 für drei Jahre mit
rund 120.000 € gefördert wird:
Wie fließt das Blut durch unsere
Adern? Wie verformen sich rote
Blutkörperchen? Wie bewegen
sich Zellen? Wie haften Zellen
aneinander? - Fragen wie diese
möchten die Forscher des neuen
Graduiertenkollegs
„Lebende
Flüssigkeiten“ in den kommenden Jahren klären. Die Forscher
um den Saarbrücker Professor
Christian Wagner und den Grenobler Professor Chaouqi Misbah
arbeiten bereits seit Jahren eng
auf diesem Gebiet zusammen. Die
Erkenntnisse könnten dazu beitragen, Herzinfarkten, Lungenembolien oder Schlaganfällen besser
vorzubeugen. Im Graduiertenkolleg werden die Doktoranden
intensiv betreut. Das Programm
sieht unter anderem vor, dass die
Nachwuchswissenschaftler einen
Teil ihrer Promotion an einer der
Partneruniversitäten verbringen.
Während des Semesters werden
sie an zwei Lehrveranstaltungen teilnehmen und ihre Arbeit
einmal im Semester im Rahmen
eines Seminars vorstellen. Darüber hinaus findet einmal im Jahr
in Deutschland, Frankreich oder
Marokko ein Worksshop statt, bei
dem die Jungforscher ihre Projekte präsentieren werden.
Deshalb pflegen wir sie ganz besonders gut.
Pflanzen und Tiere lieben Memmert-Konstantklima-Kammern. Weil Memmert die Umwelt
liebt. Die Peltier-Technologie zum Heizen und Kühlen reduziert den Energieverbrauch im
Labor und lässt die Geräte darüber hinaus ungemein leise, vibrationsarm und präzise
arbeiten. Mit dem einzigartigen ControlCOCKPIT und modernsten Kommunikationsschnittstellen sind die Konstantklima-Kammern der Generation 2012 fit für die Zukunft.
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Chromatographie-Anwenderseminare
Bruker kooperiert mit Axel Semrau
Im Februar und März dieses Jahres bietet Thermo Fisher Scientific Chromatographie-Anwenderseminare an verschiedenen
Standorten in Deutschland und
Österreich an. Diese kostenlosen
Seminare bieten Informationen
über neue technische Lösungen,
Applikationen und Erfahrungsberichte von Anwendern. Gestartet
wird jeweils mit der Vorstellung
der automatisierten Probenvor-
Dank einer Kooperation von Bruker
und Axel Semrau bieten sich Kunden neue Möglichkeiten für die
Konfiguration von Applikationssystemen im Bereich der GCMS. Die
Massenspektrometer der Scion-Serie und die applikationsorientierten
Systemlösungen von Axel Semrau
ergänzen sich. Axel Semrau ist Vertriebspartner zahlreicher Hersteller.
Bei der Auswahl von Produkten
und Systemlösungen stehen Qualität, Innovationskraft, Verlässlichkeit und Preiswürdigkeit im
bereitung und erweiterter Möglichkeiten des neuen Thermo
Scientific Dionex Chromeleon Datensystems für die Chromatographie. In den anschließend parallel
stattfindenden Vortragsblöcken
werden spezifische Themen der
HPLC und GC behandelt. Details
zu Programm und Anmeldung
finden Sie online auf:
www.thermoscientific.de/
chromseminar
Aus Orbeco-Hellige wird Tintometer
Seit der Akquisition durch die
Firma Tintometer im Jahre 2006 ist
Orbeco-Hellige ein Bestandteil der
Tintometer Firmengruppe. OrbecoHellige vertrieb bislang identische
Produkte unter der Marke OrbecoHellige und Tintometer unter dem
Markennamen Lovibond. Um noch
besser auf die Bedürfnisse der Kunden eingehen zu können, fokussiert
man sich zukünftig weltweit auf
die Marke Lovibond. Hierzu überführt und integriert man den Namen und die Marke Orbeco-Hellige
in die Marke Lovibond. Im Laufe der
nächsten Monate werden alle Orbeco-Hellige Produkte ausschließlich unter dem Markennamen Lovibond vertrieben.
www.orbeco.com/brand
Mittelpunkt. Das Unternehmen entwickelt und konfektioniert aus der
Kombination der Handelsprodukte
und eigener Software Lösungen
für die Automatisierung von Applikationssystemen im Bereich der
Chromatographie. Als Spezialität
werden Applikationssysteme für die
Ab- und Trinkwasser-, Lebensmittel- und Pharmaanalytik mit hohen
Automatisierungsgrad und on-line
Probenvorbereitung für Kunden im
GC und GCMS Labor entwickelt.
www.axel-semrau.de
GIT jetzt auch auf dem Stellenmarkt
GIT bietet mit dem Jobnetwork
ChemiePharma ab sofort einen
Onlinestellenmarkt zur Suche nach
hochqualifizierten Fachkräften in
der Chemie- und Pharmaindustrie. Der Stellenmarkt bündelt die
Expertise und Reichweite der Jobbörse Chemie, der GIT-Branchenzeitung CHEManager und des Bundesarbeitgeberverbandes Chemie
(BAVC), um Arbeitgeber bei der Gewinnung von qualifiziertem Fachpersonal zu unterstützten. Von
Auszubildenden, über Berufseinsteiger bis hin zu Fach- und Führungskräften finden Arbeitgeber
Fachpersonal für die Bereiche Produktion, Forschung & Entwicklung
und Unternehmensführung. Dank
eines umfangreichen Partnernetz-
werkes hat der Onlinestellenmarkt
eine einmalige Reichweite und
Marktdurchdringung. Stellenausschreibungen werden unter http://
www.jobnetwork-chemiepharma.
de/, auf den deutschsprachigen
Partnerplattformen CHEManageronline.com und GIT-Labor.de,
im angeschlossenen regionalen
Jobbörsen-Netzwerk und optional
auf der Jobbörse der Arbeitsagentur veröffentlicht. Die Zusammenarbeit mit verschiedenen Fachzeitschriften aus dem Verlagshaus
Wiley-VCH bietet Arbeitgebern die
Möglichkeit, maßgeschneiderte
Anzeigenpakete aus digitalen und
klassischen Print-Stellenanzeigen
zu attraktiven Konditionen zu
nutzen.
Gewinner der Bluecompetition 2013 stehen fest
Bei dem internationalen Wissenschaftswettbewerb, der sich rund
um die Gasanalyse von Bioprozessen dreht, erreichte eine Gruppe
der Clemson Universität aus den
USA den 1. Platz. Matthew Pepper,
Li Wang, Ajay Padmakumar, Ass.
Prof. Timothy C. Burg, Ass. Prof.
Sarah W. Harcum und Ass. Prof.
Richard E. Groff aus den Fachbereichen Elektrotechnik und Technische
Informatik sowie Bioengineering,
entwickelten eine Echtzeit-Bioprozesskontrolle für aerobe Stoffwechselprozesse. Die Arbeitsgruppe
erhielt ein Preisgeld von 5.000 €.
Auf dem zweiten Platz folgte das
Team von Assistant Professor John
M. Pisciotta, Joe Mossman, Zehra
Zaybak and William Schultz von
dem Fachbereich Biologie der West
Chester Universität in Pennsylvania. Die Wissenschaftler nutzen bei
ihrem Projekt Photobioreaktoren,
um mit Algen Biogas herzustellen.
Den dritten Platz belegten Martina
Schedler, Nneka Maryrose Enwena,
Dr. Ana Gabriela Valladares Juárez
und Prof. Rudolf Müller von dem
Institut für Technische Biokatalyse
an der der TU Hamburg Harburg mit
ihren Untersuchungen zum biologischen Abbau von Rohöl nach der
Deepwater Horizon-Katasrophe. Die
Jury bestand aus Prof. Dr. Gesine
Cornelissen von der HAW Hamburg,
Prof. Dr. Lars Blank von der RWTH
Aachen und Vertr. Prof. Dr. Eiden
von der W-HS Gelsenkirchen.
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Magazin
MENSCHEN
Der Geruch von Krebs
In einem internationalen Kooperationsprojekt hat eine Forschergruppe um den Konstanzer
Neurobiologen und Zoologen
Prof. Dr. Giovanni Galizia erstmals
nachweisen können, dass Fruchtfliegen über ihren Geruchssinn
Krebszellen von gesunden Zellen
unterscheiden können. Die Forscher der Universität Konstanz
und der Universität La Sapienza
in Rom, Italien, stellten dar, wie
sich anhand von transgenen
Drosophilae eindeutige Muster,
der durch die Gerüche aktivierten Duftrezeptoren, zeigen. Für
die Versuchsreihe der Wissenschaftler aus Konstanz und Rom
wurden die Antennen der Fliegen
genutzt, an deren Rezeptorneuronen einzelne Duftmoleküle
binden und so die Neuronen ak-
durch die Wissenschaftler entwickelten bildgebenden Verfahren
verschiedene Muster von aktivierten Neuronen, welche durch eine
genetische Veränderung unter
dem Mikroskop bei Aktivität fluoreszieren. Im Experiment wurden
fünf verschiedene Brustkrebszellinien im Vergleich zu gesunden
Zellen ausgewertet und eindeutig
divergente Muster erzeugt. Dabei
konnte nicht nur klar zwischen
den gesunden Zellen und den
Krebszellen unterschieden werden, sondern auch innerhalb der
verschiedenen Krebszellen Gruppierungen erkannt werden.
Abb.: Die Fruchtfliege sitzt in dem
„Podest“ in der Mitte des Bildes.
Düfte, z. B. von Krebszellen, werden von links durch den Schlauch
zugegeben, der auf die Fliege gerichtet ist. Oben ist das Objektiv
des Mikroskropes zu sehen, durch
das Bilder von der Fliegenantenne
aufgenommen werden.
www.uni-konstanz.de
tivieren. Die unterschiedlichen
Duftmoleküle der jeweiligen Geruchsproben erzeugen in einem
Originalpublikation
Strauch M. et al.: Scientific Reports
4, 3576. DOI:10.1038/srep03576
Junge Wissenschaftler ausgezeichent
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git-labor.de
Abb.: Die Preisträger (von links)
Dr. Irène Baccelli, Dr. David
Jones und Dr. Dominik Sturm
freuen sich über die Anerkennung ihrer wissenschaftlichen
Arbeiten. Es fehlt: Natalie Jäger.
Quelle: DKFZ
Gleich vier Nachwuchswissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) durften sich über Auszeichnungen
freuen: Dr. Irène Baccelli und Dr.
Dominik Sturm teilten sich den
Richtzenhain-Preis und damit ein
Preisgeld von 4.500 Euro. Zudem
erhielt Irène Baccelli die Hälfte
des mit 7.500 Euro dotierten
Lewenz-Preises. Über die andere
Hälfte freuten sich Natalie Jäger
und Dr. David Jones. Viel gefährlicher als ein Tumor sind meist
von ihm ausgehende Metastasen.
Irène Baccelli gelang erstmals der
Nachweis, dass Metastasen aus
bestimmten stammzellartigen Tumorzellen entstehen können, die
über das Blut zu anderen Organen
gelangen. Sie entdeckte außerdem
mehrere Oberflächenmoleküle, die
auf metastasenbildenden Tumorstammzellen vermehrt zu finden
sind. Mit Hilfe dieser Moleküle
können Forscher möglicherweise
Tests zum Nachweis der metastasenbildenden Tumorstammzellen oder neue Medikamente
entwickeln. Ein weiteres potenzielles Zielmolekül für zukünftige
Krebstherapien entdeckte der Mediziner Dominik Sturm während
seiner Doktorarbeit. Es handelt
sich um ein Enzym, das die Krebszellen möglicherweise vor dem
Zelltod schützt und in gefährlichen kindlichen Hirntumoren
übermäßig aktiv ist. Natalie Jäger
untersuchte das Erbgut von über
400 Tumorproben verschiedener
Krebsarten auf Veränderungen.
Sie stellte fest, dass ausgerechnet
das in weiblichen Zellen stillgelegte zweite X-Chromosom dafür
besonders anfällig ist. David Jones
spezialisierte sich auf kindliche
Hirntumoren und entdeckte, dass
mehrere Erbgutveränderungen
bei verschiedenen Patienten an
immer den gleichen Genen auftreten. Diese Gene kommen als
Angriffsziele für neue Medikamente in Frage.
|
▶ Matthias Zachert
wird spätestens zum 15. Mai 2014
neuer CEO bei Lanxess. M. Zachert
ist der frühere Finanzvorstand
von Lanxess und derzeit CFO von
Merck. Axel Heitmann wird sein
Amt als Vorstandsvorsitzender
von Lanxess zum 28. Februar 2014
niederlegen.
▶ Claas-Jürgen Klasen
von Evonik ist neuer Vorsitzender
der VDI-Gesellschaft Verfahrenstechnik und Chemieingenieurwesen (VDI-GVC). Dr.-Ing. Klasen tritt
die Nachfolge von Dipl.-Ing. Achim
Noack, Bayer CropScience, an und
übernimmt damit den Vorsitz einer
der größten Gesellschaften des VDI
mit über 15.000 Mitgliedern.
▶ Frank Hils
ist seit Ende des vergangenen
Jahres neuer Geschäftsführer der
deutschen Bürkert-Verkaufsgesellschaft. Damit übernimmt der
49-Jährige die Verantwortung für
ein rund 200 Mitarbeiter starkes
Verkaufsteam.
▶ James Dumesic
Chemiker an der Universität von
Wisconsin in Madison (USA),
wurde durch die Chemie-Fakultät
der Technischen Universität München (TUM) und die Jürgen Manchot-Stiftung Wilhelm die Manchot-Forschungsprofessur 2013
verliehen. Mit der Auszeichnung
würdigt die TUM seine Arbeit zur
Aufklärung der Reaktionen auf
der Oberfläche heterogener Katalysatoren und seine wegweisenden Arbeiten zur katalytischen
Umsetzung von Biomasse zu
Energieträgern und Chemikalien.
▶ David Petrosyan
vom Forschungszentrum FORTH in
Heraklion (Griechenland) erhält den
Friedrich Wilhelm Bessel-Forschungspreis der Alexander von
Humboldt-Stiftung. Er wird für seine wissenschaftlichen Leistungen
auf dem Gebiet der theoretischen
Quantenoptik ausgezeichnet.
www.dkfz.de
Nachrichten
Magazin
Therapie durch Alkaloide?
Nadelholz-Duft
beeinflusst Klima
Nadelbäume geben flüchtige
Kohlenwasserstoffe ab, vor allem
Terpene, die wir als charakteristischen Duft des Waldes wahrnehmen. In einer komplizierten
Reaktionsfolge, an der Ozon und
Schwefeldioxid beteiligt sind,
sollen sie an der Entstehung von
Aerosolen beteiligt sein, die dem
Treibhauseffekt entgegen wirken.
Deutsche Wissenschaftler haben
im Labor jetzt mit Infrarot-Spektroskopie die Reaktion eines Terpens mit Ozon verfolgt. Wie sie in
der Zeitschrift Angewandte Chemie berichten, konnten sie dabei
entscheidende Zwischenverbindungen identifizieren und nachweisen, dass diese sehr effektiv
mit Schwefeldioxid reagieren.
Malaria, eine der häufigsten Infektionskrankheiten sowie Nahrungsmittelknappheit sind zwei der dringlichsten Herausforderungen für die
Menschheit. Leider verlieren sowohl
Herbizide zum Pflanzenschutz als
auch Antiinfektiva rapide an Wirksamkeit, da die Zielorganismen
Resistenzen entwickeln. Um beide
Felder zu bearbeiten, testeten Wissenschaftler Leitstrukturen aus der
agrochemischen Forschung auch
gegen infektiöse Keime. François
Diederich und seine Kollegen von
der ETH Zürich, der TU München, der
BASF SE, der Universität Hamburg,
des Schweizerischen Tropeninstituts
STPHI in Basel und der TU Dresden
haben jetzt neue Hemmstoffe entdeckt und deren Wirkungsweise
charakterisiert.
www.ethz.ch
Originalpublikation
Kunfermann A. et al.: Angew.
Chem. (2014). DOI: 10.1002/
ange.201309557
onlinelibrary.wiley.com
Originalpublikation
Ahrens J. et al.: Angew. Chem., 126:
733–737 (2014). DOI: 10.1002/
ange.201307327
PUSH TO OPEN:
BEQUEM & ERGONOMISCH
Fingerabdruck
verrät DNA-Schäden
DNA-Schäden in Zellen können
durch äußere Einflüsse, aber auch
durch Veränderungen des Erbguts
bei der Verdopplung der DNA während der Zellteilung entstehen. Welche Faktoren diesen Prozess steuern,
ist eine wichtige Fragestellung, da
die Anhäufung von DNA-Schäden
der Alterung von Zellen und Geweben zugrunde liegt. Forscher des
Leibniz-Instituts für Altersforschung
(FLI) in Jena haben eine nichtinvasive Methode entwickelt, den highcontent-Microscopy-Assisted Cellcycle phenotyping Assay (hiMAC),
mit deren Hilfe ein Fingerabdruck
von DNA-Schäden in allen Phasen
des Zellzyklus möglich ist. So kann
in den Zellen untersucht werden, wo
und wann spezifische DNA-Schäden
auftreten, ob diese repariert werden
und wie die Zelle auf das gesamte
Schadensspektrum reagiert.
www.fli-leibniz.de
Originalpublikation
Bruhn C. et al.: Cell Reports 6 (1),
182-195 (2014). doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.018
Nachrichten
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analytica 2014 | Halle B2, 107 | München | 01.-04.04.2014
▪▪▪ 15
Quo Vadis
Automatisierte Wasseranalytik
Qualitätssicherung bei Trinkwasser
K.-H. Bauer und P. Krebs
W
Frankfurter Stadtwald
Wasserwerk „Hinkelstein“
© Frank Behnsen
asser ist das wichtigste Lebensmittel für den Menschen und
alle anderen Lebewesen. Die Sicherstellung der Trinkwasserqualität ist
daher eine essenzielle Aufgabe, um die
Gesundheit der Bevölkerung zu gewährleisten. Allerdings ist sauberes Wasser in
Abhängigkeit von der Lage einer Region
oft nicht ausreichend oder in ausreichender Qualität vorhanden, weshalb Konflikte um die knappe Resource seit der Entstehung von menschlichen Gesellschaften
aufgetreten sind.
Trinkwasserqualität ist lebensnotwendig
Zuviel Wasser auf einmal richtet bei Überschwemmungen ebenfalls große Schäden
an. Daher wurde bereits bei den ersten zentralistisch organisierten menschlichen Siedlungen und Staaten die Verteilung und der
Umgang mit Wasser durch Wasserrechte
reguliert. Die Bedeutung von Wasser wird
auch durch den Eingang in nahezu alle Religionen verdeutlicht. Sei es in der biblischen
Geschichte bei den Wassern von Mara, die
Moses durch ein eventuell harzhaltiges
Stück Holz trinkbar gemacht haben soll oder
durch die vier klassischen Elemente Feuer,
Wasser, Luft und Erde.
In Europa wurde seit dem Untergang Roms
die Wasserversorgung und die Qualitätsicherung zunehmend vernachlässigt, mit katastrophalen Folgen für die Bevölkerung. Im
späten Mittelalter war keine Trennung mehr
zwischen Trink- und Abwässern vorhanden,
was die Ausbreitung infektiöser Krankheiten
immens verstärkte und beschleunigte. Heute
wird man sich der Bedeutung sauberen Trinkwassers wieder zunehmend bewusst. Das hat,
inbesondere in den vergangenen Jahrzehnten
einen starken Zuwachs in der Trinkwasseranalytik bewirkt. Durch die zunehmende Empfindlichkeit der eingesetzten Analysenverfahren werden ständig „neue“ Substanzen im
Wasser entdeckt und müssen gegebenenfalls
toxikologisch bewertet werden. Zusätzlich
steigt auch die Anzahl an Proben stetig an.
So erzwingt der rasch ansteigende Bedarf an
flächendeckender Trinkwasseranalytik bei den
Analyselaboren ein möglichst hohes Maß an
Standardisierung und evtl. Automatisierung.
Schwerpunkt
Quo Vadis
Das Wasser ist ein freundliches
Element für den, der damit bekannt
ist und es zu behandeln weiß.
Johann Wolfgang von Goethe (1749 -1832) 1
Hessenwasser
Hessenwasser gewinnt Trinkwasser für die
Region um Frankfurt aus rund 300 Brunnen, Quellen und Stollen. Die Wasserwerke
liegen verteilt über das gesamte Versorgungsgebiet. Vom Hessischen Ried über
die Anlagen im Frankfurter Stadtgebiet
und den Quellen im Vogelsberg/Spessart
bis hin zu den Stollen im Taunus sowie
dem Grundwasserwerk in WiesbadenSchierstein. Das gesamte bereitgestellte
Trinkwasser stammt damit aus Grund- und
Quellwasserleitern. Um die Qualität des
Wassers zu gewährleisten, werden jährlich
über 200.000 physikalisch-chemische und
bakteriologische Analysen im Zentrallabor
durchgeführt. Labor-Experten kontrollieren dabei das Wasser auf dem gesamten
Weg von den Messstellen im Vorfeld der
Brunnen, über die Aufbereitung bis hin zur
Übergabestelle an den Weiterverteiler.
Kontrolliert wird aber nicht nur das Wasser, sondern auch das Labor selbst. Die analytische Qualitätssicherung ist Teil der täglichen Arbeit im Labor. Der Erfolg wird regelmäßig durch unabhängige externe Gutachter
überprüft und bestätigt. Das Zentrallabor ist
als amtlich anerkannte Untersuchungsstelle
gemäß der Trinkwasserverordnung bestellt
und bei der Deutschen Akkreditierungsstelle
(DAkks) nach europäischen Qualitätsnormen
akkreditiert.
Nachfolgend wird aufgezeigt, welche analytischen Möglichkeiten umgesetzt wurden
um die hohe Zahl von Analysen zu bewältigen. Entscheidend ist neben der Qualität
der Ergebnisse insbesondere auch ein hoher
Automationsgrad.
Es wird auf die folgenden Untersuchungsparameter eingegangen, die täglich
von Bedeutung sind:
▪▪ Leitfähigkeitsmessung, Fluorid, Chlorid
▪▪ Bestimmung des Permanganatindex
▪▪ Bestimmung des CSB-Wertes
▪▪ Bestimmung der Säurekapazität, Basekapazität, pH-Wert
▪▪ Bestimmung von Fluorid, Chlorid, Nitrit,
Nitrat, Sulfat in Trink- und Abwasser
▪▪ Bestimmung von Chlorit, Chlorat, Perchlorat und Bromat in Trink- und Badewasser
▪▪ Bestimmung von Schwermetallen wie
Cadmium, Blei, Kupfer, Nickel, Uran und
Chrom in Wasser- und Soleproben
Schwerpunkt
LEBENSLAUF
Dipl.-Ing. Peter Krebs
absolvierte ein Studium der Technischen Chemie von
1987 bis 1991 an der Fachhochschule Lübeck. Dem
schloss sich eine Position im Vertrieb bei Metrohm
Deutschland an. In dieser Zeit war Krebs u. a. zuständig für die Bereiche Titration, Ionenchromatographie
und Voltammetrie. Seit 2005 ist Krebs Marketingleiter in der Firmen-Zentrale in Filderstadt.
▪▪▪ 17
Quo Vadis
Verwendete Analysenmethoden
▪▪ Leitfähigkeitsmessung
▪▪ Direktpotentiometrie (pH-Wert, Fluorid)
▪▪ Titration mit potentiometrischer Indikation
▪▪ Ionenchromatographie mit verschiedenen
Detektoren
▪▪ Voltammetrie (DPASV, AdCSV)
Leitfähigkeitsmessung,
nach DIN EN 27888
Die Messung der Leitfähigkeit erfolgt, soweit nicht schon vor Ort durchgeführt, mit
einem Konduktometer mit einer Doppel-PtBlechelektrode. Das Konduktometer ist mit
einem Probenwechsler verbunden, sodass
Serienmessungen durchgeführt werden
können. Die Messzelle lässt sich nach jeder Messung automatisch mit deionisiertem
Wasser spülen.
Fluorid nach DIN 38405-4 und ASTM D
3868 und Chlorid
Fluoridionen werden, falls nicht über die
Ionenchromatographie gemessen, mittels
ionenselektiver Elektrode direktpotentiometrisch bestimmt. Der Probe wird eine Puffersubstanz (TISAB-Lösung) zugegeben, die
zum einen die Ionenstärke konstant hält
und den pH-Wert reguliert und zum anderen
störende Aluminium- und Eisen(III)-Ionen
komplexiert. Auch diese Bestimmung kann
vollständig automatisiert werden. Die Bestimmung des Fluorid-Gehaltes kann mittels
Standardaddition oder über eine zuvor erstellte Kalibriergerade erfolgen.
Auch die argentometrische Bestimmung
des Chlorid-Gehaltes in Thermalwässern
erfolgt automatisiert, wobei der gleiche
Autosampler jedoch ein zweiter Turm Verwendung findet. Die Endpunktserkennung
erfolgt potentiometrisch mit einer Silberelektrode.
Auf ein und demselben Probenwechsler
werden also mehrere verschiedene Analysen durchgeführt.
Permanganat-Index
nach DIN EN ISO 8467
Der Permanganat-Index bestimmt den leicht
oxidierbaren Anteil der organischen Inhaltsstoffe im Wasser und dient im weiteren Sinne
als Maß zur Beurteilung der organisch-chemischen Belastung in gering belasteten Wässern. Zur Bestimmung wird die Wasserprobe
mit Schwefelsäure und einem Überschuss
Permanganatlösung bekannter Konzentration
für zehn Minuten in einem siedenden Wasserbad erhitzt. Im Anschluss bestimmt man den
Permanganatverbrauch durch Zugabe eines
Überschusses an Natriumoxalatlösung und
Rücktitration des verbrauchten Oxalats mit
Permanganatlösung. Ausgedrückt wird der
Permanganat-Index als Menge Sauerstoff in
mg/l der für die Oxidation notwendig wäre.
Die Bestimmung des Permanganat-Index
ist aber nicht ohne Tücken. Insbesondere das
zeitkritische Erhitzen der Proben lässt sich
manuell bei hohem Probenaufkommen nur
schwer reproduzierbar durchführen. Die hier
verwendete, vollautomatische Methode löst
dieses Problem. Der Schlüssel liegt in einer
beheizbaren, externen Zelle, mit der die Proben vollständig automatisiert abgearbeitet
werden. Der Transfer der Probe in die externe
Titrierzelle sowie alle übrigen Probenvorbereitungsschritte inklusive dem Erhitzen der
Probe als auch die Titration selbst werden
vom System automatisch durchgeführt.
Vergleichsmessungen der Oxidierbarkeit,
bestimmt mit der automatischen Methode
und der Handmethode, zeigten bei einigen
Badewasserproben bei der automatischen
Bestimmung erhöhte Werte insbesondere
dann, wenn mit einem erhöhten Anteil leicht
flüchtiger Verbindungen gerechnet werden
musste. Eine genauere Untersuchung zu diesem Effekt dauert an.
LEBENSLAUF
Prof. Dr. Karl-Heinz Bauer (ohne Bild)
widmete sich bereits früh in seiner Ausbildung der
Wasseranalytik, die Schwerpunkt sowohl seiner Diplom- als auch seiner Doktorarbeit an der Uni Mainz
war. Von 1989 bis 2001 arbeitete er als Laborleiter
bei den Riedwerken im Kreis Groß-Gerau und ist
nun seit 2001 Fachbereichsleiter bei Hessenwasser.
Zudem hält er seit 2009 eine Honorar-Professur an
der Hochschule Fresenius, Idstein.
Chemischer Sauerstoffbedarf gemäß
DIN 38409-44 und ASTM D 1252
Der chemische Sauerstoffbedarf (CSB) ist
eine Kennzahl für die Summe der in einem
bestimmten Wasservolumen durch Dichromat oxidierbaren Stoffe. Dichromat ist ein
deutlich stärkeres Oxidationsmittel als Permanganat, weshalb es auch die meisten organischen Verbindungen praktisch vollständig zu CO2 oxidiert. In Kläranlagen gilt der
CSB als aussagekräftiger Leitparameter zur
Beurteilung der Klärleistung und Abschätzung des hierzu benötigten Sauerstoffs.
Zur maßanalytischen Bestimmung des
CSB-Wertes wird die Wasserprobe über
einen definierten Zeitraum mit Kaliumdichromat in halbkonzentrierter Schwefelsäure
unter Zusatz von Silber-Ionen als Katalysator erhitzt. Anschließend titriert man die
verbliebene Menge Kaliumdichromat mit
Ammoniumeisen(II)-sulfat zurück.
Die Oxidation der Wasserinhaltsstoffe
wird in einer speziellen CSB-Heizvorrichtung unter Rückflusskühlung durchgeführt.
Die Titration erfolgt direkt in den Reaktionsgefäßen, ohne dafür den Inhalt in
andere Gefäße überführen zu müssen. Dies
verhindert Probenverluste und erspart insbesondere bei hohem Probendurchsatz
wertvolle Zeit.
Abb. 2: Anionenbestimmung in Abwasser;
Säule: Metrosep A Supp 5 - 150/4.0
(6.1006.520); Eluent: 3.2 mmol/l Na2CO3,
1.0 mmol/l NaHCO3, 0.7 ml/min; Säulentemperatur: 25 °C; Probenvolumen: 20 μl
Abb. 1: Bestimmung der Säure- und Basekapazität
Schwerpunkt
Quo Vadis
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Abb. 3: Mit modularem Equipment lässt sich fast jede ionenchromatographische Aufgabenstellung lösen.
Bei Hessenwasser wird diese Aufgabe
ebenfalls mit einem vollautomatisierten System gelöst, von der Probenvorbereitung über
die Zugabe der diversen Lösungen bis hin zur
Datenerfassung und -archivierung. Die identischen Abläufe garantieren auch hier eine
hohe Reproduzierbarkeit.
Säure- und Basekapazität und pH-Wert
Die Säurekapazität ist ein Maß für die Pufferkapazität des Wassers gegenüber Säuren
und damit verantwortlich für die pH-WertStabilität.
Die Bestimmung der Säurekapazität
nach DIN 38409-7 erfolgt durch Zugabe
von Salzsäure, bis der pH-Wert der Wasserprobe auf 4,3 eingestellt wird. Aus dem
Säureverbrauch ermittelt sich die Säurekapazität nach DIN 38409 -H7-1-2.
Die Basekapazität dagegen ist ein Maß
für die Pufferfähigkeit eines Wassers
gegenüber Laugen. Zur Bestimmung wird
der Natronlauge-Verbrauch bis zu einem
pH-Wert von 8,2 ermittelt. Bei Trinkwässern (mit einem nahezu neutralen pH-Wert)
werden auf diese Weise die schwachen Säuren wie z.B. Kohlensäure und Huminsäuren bestimmt.
Auch die Bestimmung der Säure- und
Basekapazität kann voll automatisiert werden. Ein Vorteil besteht darin, dass die Fla-
Schwerpunkt
schen nach dem Abfüllen am Probenahmeort
vor der Analyse nicht mehr geöffnet werden
müssen. Das Kalk-Kohlensäure-Gleichgewicht wird somit stabil gehalten. Für die Messung werden 100 ml Probe über eine Probenschleife exakt abgemessen und in ein externes Titriergefäß transferiert. An Hand der
Probenliste entscheidet die Software ob nur
die Säurekapazität oder nur die Basekapazität
oder beides bestimmt werden soll. Im letzteren Fall wird zuerst das Volumen zur Bestimmung der Basekapazität entnommen. In CO2sensiblen Proben erfolgt die Basekapazitätsbestimmung getrennt. Hierzu werden vor Ort
spezielle Basekapazitätsflaschen gefüllt und
nach dem Öffnen direkt titriert.
Im Rahmen der Bestimmung der Säurekapazität prüft die Software nach Messung des pH-Wertes ob dieser größer oder
kleiner 8,2 ist. Liegt der Anfangs-pH-Wert
der Probe über pH 8,2 wird zunächst mit
Säure auf diesen Wert titriert und anschließend automatisch der Verbrauch bis pH 4,3
ermittelt.
Nach Beendigung der Titration werden
alle mit Probe kontaminierten Teile mehrmals mit Reinstwasser gespült, sodass Verschleppungen ausgeschlossen werden können. Während des Abarbeitens einer Probenserie können permanent neue Proben
nachgestellt werden. Aufgrund der hohen
Probenzahl (ca. 50/Tag) ist eine weitreichende Automation der Säurekapazität
analytica 2014
vom 1. bis 4. April
Neue Messe München
Halle B1
Stand 303
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Carl Roth GmbH + Co. KG
Schoemperlenstraße 3-5 - 76185 Karlsruhe
Tel: 0721/5606 0 - Fax: 0721/5606 149
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▪▪▪ 19
Quo Vadis
eine wirtschaftliche Notwendigkeit. Fehler durch unreproduzierbares Handling der
Proben werden ausgeschlossen.
Anionen F-, Cl-, NO2-, Br-, NO3- und
SO42- mittels Ionenchromatographie
nach DIN EN ISO 10304-1
Die Bestimmung der Standardanionen in
den unterschiedlichsten Wasserproben erfolgt bei Hessenwasser mit einem Ionenchromatographen. Das ursprünglich für
die elektronische Suppression konzipierte System wurde nachträglich mit einem
Suppressor Modul erweitert und kann somit die heutigen Grenzwerte sicher erfüllen. Das System ist äußerst robust. Durch
die im System integrierte Inline- Filtration der Proben werden Probleme durch ein
„nachträgliches Ausflocken“ eisenhaltiger
Grundwässer während der Standzeit im
Autosampler vermieden.
EPA Methode
Oxyhalogenide im Trink- und Badewasser
nach DIN EN ISO 10304-4
Chlorat, Chlorit, Perchlorat und Bromat
sind Nebenprodukte, die bei der Desinfektion des Trink- und Badewassers durch Oxidation der im Wasser vorhandenen Halogenide entstehen. Aufgrund ihrer vermuteten karzinogenen Eigenschaften muss ihre
Konzentration im Trink- und Badewasser
kontrolliert werden. Vor der Injektion in
den Ionenchromatographen passieren die
Proben die installierte Ultrafiltrationszelle.
Probenvorbereitung und Analyse laufen
voll automatisch ab.
Bromat im Trinkwasser (DIN EN ISO 11206
und 15061 (EPA326.0))
Bromat entsteht während der Ozonierung
von Trinkwasser. In zahlreichen internationalen Normen sind Grenzwerte und Prüf-
Injektionsvolumen µl
Nachweisgrenzen
Reinstwasser Trinkwasser µg/l
Leitfähigkeitsdetektion mit
chemischer Suppression
300.1
100
0,130
0,390
IC/MS-Kopplung;
MS-Detektion
-
100
0,006
0,007
Nachsäulenderivatisierung
mit o-Dianisidin;
VIS-Detektion
317.0
100
0,210
0,640
1000
0,032
0,066
Nachsäulenderivatisierung 326.0
mit Kl; UV-Detektion
Tab. 1: Übersicht zu Prüfmethoden und Nachweisgrenzen (gemäss DIN 32645) der Bromatbestimmung, *Trinkwasser-Matrix: je 100 mg/l Chlorid, Sulfat und Carbonat
methoden festgelegt. Je nach geforderter
Nachweisgrenze kommen verschiedene Detektionsmethoden zum Einsatz: Die Leitfähigkeitsdetektion mit chemischer Suppression erlaubt die Bestimmung von Bromat
im unteren μg/l-Bereich. Für tiefere Nachweisgrenzen lässt sich Bromat mittels IC/
MS-Kopplung oder Nachsäulenderivatisierung mit Kaliumiodid und anschließender
UV-Detektion nachweisen.
Bestimmung von Schwermetallen
mittels Voltammetrie
Die voltammetrische Spuren- und Ultraspurenanalytik von Trink-, Grund-, Oberflächen-, Abwasser, Meerwasser, Soleproben und Flockungsmittel (wie z. B. FeCl3)
dient der Bestimmung von elektrochemisch aktiven anorganischen Ionen wie
Cd2+, Pb2+, Cu2+ und Ni2+.
Sie wird häufig zur Ergänzung spektroskopischer Methoden insbesondere für stark
salzhaltige Matrices eingesetzt und überzeugt durch geringen apparativen Aufwand, vergleichsweise niedrige Investitionsund Betriebskosten, einfache Probenvorbereitung, kurze Analysenzeiten sowie hohe
Genauigkeit und Empfindlichkeit.
Ein besonderer Vorteil der Voltammetrie liegt in der Möglichkeit einer Speziationsanalytik: Der Analyt wird nicht in seiner Gesamtheit, sondern in den vorliegenden verschiedenen Oxidationsstufen
und Bindungsformen bestimmt. Die Spe
ziationsanalytik erlaubt wichtige Aussagen zur Bioverfügbarkeit und Toxizität von
Schwermetallen.
Eine Anwendung dieser Art stellt bei Hessenwasser die Bestimmung der Chromspezies, Chrom(III) und Chrom(VI) dar. Darüber
hinaus kann das Voltammetriesystem bei
Bedarf (z.B. im Falle einer Funktionsstörung
des ICP-MS Gerätes) ohne große Umrüstung
auch für die Ultraspurenbestimmung von
Uran eingesetzt werden.
Die Voltammetrie kann „stand allone“
oder voll automatisiert betrieben werden.
Wie Tabelle 2 zeigt, kann die Voltammetrie für die Spurenbestimmung und zur Speziation einer ganzen Reihe von Schwermetallen verwendet werden. Die Bestimmung
von Zink, Cadmium, Blei, Kupfer, Thallium,
Nickel und Cobalt wird in der DIN 3840616 beschrieben - für Uran kommt die DIN
38406-17 zur Anwendung.
Ausblick
Abb. 4: Aufgestockte und nicht aufgestockte Trinkwasserprobe; Säule: Metrosep A Supp 16 100/4.0 (6.1031.410); Eluent: 100 mmol/l H2SO4, 19.3 μmol/l Ammoniumheptamolybdat, 0.8 ml/
min; Nachsäulenderivatisierungsreagenz: 0.27 mol/l KI, Flussrate Nachsäulenreagenz: 0.2 ml/min;
Säulentemperatur: 45 °C; Wellenlänge:352 nm; Probenvolumen: 1000 μl
Um der permanent wachsenden Probenzahl, sowie den steigenden Qualitätsanforderungen in der Analytik gerecht zu
Schwerpunkt
Quo Vadis
Element
Nachweisgrenze
[ng/l]
Antimon
Sb(III)/Sb(V)
200
Arsen
As(III)/As(V)
100
Bismut
Bi
500
Blei
Pb
50
Cadmium
Cd
50
Chrom
Cr(III)/Cr(VI)
25
Cobalt
Co
50
Eisen
Fe(II)/Fe(III)
50
Kupfer
Cu
50
Molybdän
Mo(IV)/Mo(VI)
50
Nickel
Ni
50
Platin
Pt
0,1
Quecksilber
Hg
100
Rhodium
Rh
0,1
Selen
Se(IV)/Se(VI)
300
Thallium
TI
50
Uran
U
25
Wolfram
W
200
Zink
Zn
50
Tab. 2: Die Voltammetrie ist eine nachweisstarke Analysenmethode, die sich als
Ergänzung zu spektroskopischen Verfahren
einsetzen lässt.
Abb. 5: Probenvorbereitung für die voltammetrische Bestimmung
werden ist ein hoher Automationsgrad in den Laboratorien
unerlässlich. Die Erfassung von
trinkwasserrelevanten Parametern mittels Titration, Ionenchromatographie und Voltammetrie konnte, wie gezeigt,
weitestgehend automatisiert
werden. Auch in Zukunft wird
es weitere Herausforderungen
in der automatisierten Trinkwasseranalytik geben. So wird
zur Zeit über eine Änderung
des Leitwertes für Chrom(VI)
sowie über eine neue Norm
zur Überwachung von organischen Fluorverbindungen
(AOF) mittels Ionenchromatographie nach Anreicherung an
Aktivkohle und Verbrennung
im Sauerstoffstrom diskutiert.
Entsprechend werden neue
Aufgabenstellungen zu permanenten Weiterentwicklungen
in der Geräte- und Analysentechnik führen.
1
Quelle Zitat:
www.aphorismen.de/zitat/64909
Autoren:
Dr. Karl-Heinz Bauer, Hessenwasser,
Peter Krebs Metrohm
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Schwerpunkt
Induziert pluripotente Stammzellen iPS
Die vollautomatisierte Herstellung
M. Kulik. F. Schenk und R. Schmitt
U
m induziert pluripotente Stammzellen, sogenannte iPS-Zellpopulationen
in einer guten und vergleichbaren
Qualität zu erhalten, muss der Herstellungsprozess unter reproduzierbaren und kontrollierten Prozessbedingungen erfolgen. Diesem Ziel hat sich ein Projektkonsortium im
Rahmen eines dreijährigen Ziel2.NRW Projektes (www.stemcellfactory.de) verschrieben und unter maßgeblicher Beteiligung des
Fraunhofer Instituts für Produktionstechnologie IPT aus Aachen eine vollautomatisierte
Produktionsanlage konzipiert.
Abb. 1: Zentrale Handlingeinheit
Die Anlage wurde vor kurzem beim Projektpartner Life & Brain in Bonn aufgebaut und
wird zurzeit biologisch validiert. Motivation für diese Vollautomatisierung kompletter
biologischer Prozessabläufe war nicht nur die
Tatsache, dass große Mengen an iPS Zellen
manuell nur sehr aufwändig zu erzeugen sind,
sondern auch die Erfahrung, dass die manuelle Produktion von iPS-Zellpopulationen
starken Parameterschwankungen unterliegt
und eine hohe Anzahl an undefinierten Einflüssen mit sich bringt. Einflüsse wie Erfah-
Laborautomation
Geschicklichkeit als auch Verfassung des
Personals haben direkte Auswirkungen auf
die Qualität der erzeugten iPS-Zellen.
Das System
Eine Automatisierung in diesem
Umfeld ist allerdings sehr anspruchsvoll. Neben einer reproduzierbaren Qualität liegt die
besondere Herausforderung in
der Etablierung von Hochdurchsatzverfahren zur Isolation und
Analyse einer möglichst großen
Zahl von patientenspezifischen
iPS-Zellpopulationen inklusive einer entsprechenden online Qualitätskontrolle (AICES,
RWTH Aachen).
Nichtdestotrotz war und ist
es das Ziel des Projektes, eine
automatisierte Produktion von
Stammzellen hoher und gleichbleibender Qualität zu ermöglichen. Dafür arbeiten Biologen
und Ingenieure Hand in Hand
und realisieren biologische
Abläufe rein mit technischen
Mitteln.
Dabei wird auf industrielle Standards gesetzt. Zu diesem Zweck wurde von Anfang
an auf eine Industrie bewährte
speicherprogrammierbare Steuerung (SPS) zurückgegriffen, welche die meisten Anlagenkomponenten verbindet und steuert.
Durch die Nutzung einer SPS
ist eine hohe Anlagenstabilität
erreicht worden, welche Windows basierten Systemen weit
voraus ist.
Ein 6-Achsen Knickarmroboter (KUKA) stellt die zentrale
Laborautomation
Handling-Einheit der Anlage
dar und bietet Flexibiltät und
Robustheit bei der Verbindung
aller Prozessabläufe. Der Roboter ist hierfür mit einem flexiblen Universalgreifer ausgestattet, der sowohl Mikrotiterplatten
(MTPs) als auch Pipettenboxen
und Falcon Tubes greift und
positioniert. Ein Greiferwechsel
ist daher nicht nötig. Um den
Arbeitsbereich des Roboters zu
vergrößern, wurde er auf einer
Line
arachse (Bosch Rexroth)
platziert.
Alle benötigten Materialien
werden über zwei Magazine in die
Anlage eingeschleust. Die Magazine sind modular aufgebaut und
mit verschiedenen Stellplätzen
für MTPs, Pipettenboxen als auch
beheizbaren und gekühlten Plätzen für Falcon Tubes versehen.
Die Positionierung der Magazine
erfolgt über zwei elektrisch angetriebene Drehtische, welche wie
derum von der SPS gesteuert werden. Durch die steife Lagerung als
auch den exakten Schrittmotor
mit integriertem Encoder ist eine
hochpräzise Positionierung von
einzelnen „Disposables“ möglich. Dies führt zu einem robusten
Greifprozess seitens des Roboters.
Um einen möglichst hohen Sterilisationsgrad einzuhalten, liegen
die Magazine in einem separierten Bereich der Anlage und sind
durch den Einsatz von Trennwänden von der Liquid Handling Einheit (LHU) abgeschottet.
Die LHU ist eine Entwicklung des Projektpartners Hitech
Zang, welche an die speziellen
Anforderungen der iPS-Zellgenerierung angepasst wurde. Sie
verfügt über mehrere Stellplätze
für Mikrotiterplatten als auch für
Falcon Tubes und Pipettenboxen.
Weiterhin verfügt sie über Sensorik zur Detektion von Füllständen sowie zur Kompensation von Pipettentoleranzen. Die
zahlreichen Zwischenspeicher
Genomics
rung, Geschicklichkeit als auch
Verfassung des Personals haben
direkte Auswirkungen auf die
Qualität der erzeugten iPS-Zellen.
Darüber hinaus kann davon ausgegangen werden, dass die Konzentration an eingeschleusten
Keimen durch manuelle Prozesse
selbst unter Sicherheitswerkbänken immer höher ist als bei einer
geschlossenen sterilen Produktionsumgebung.
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▪▪▪ 23
Schwerpunkt
Abb. 3: Mikroskop für die automatisierte Zellernte
Abb. 2: Hochdurchsatzmikroskop zur Kontrolle
Abb. 4: Seitenansicht der Anlage
für Medien sind beheizbar und verfügen
über Deckel, die einen zusätzlichen Schutz
vor Kontamination bieten.
Ein automatisierter Inkubator wird vom
Roboter beladen und bietet Platz für 400
Mikrotiterplatten. Auch hier werden Para
meter wie Einschleusen, Ausschleusen als
auch die Werte für Temperatur und CO2 von
der SPS geregelt.
relevanten Sensoren der Zentrifuge direkt
mit den Ein- und Ausgängen der SPS verbunden. Dies erlaubt eine sichere Benutzung
der Zentrifuge und schließt Bedienerfehler
durch Analyse von sicherheitsrelevanten
Signalen aus.
Eine übergeordnete Leitebene dient als
Kommandozentrale für die gesamte Anlage,
die manuell über Benutzereingaben an
einem Touchscreen gesteuert werden kann
und in Zukunft auch in einem vollautomatisierten Betrieb ohne Benutzerinteraktion laufen wird (WZL, RWTH Aachen).
Zentrale Herausforderung ist hierbei ein
effizientes Zeitmanagement der einzelnen
Prozessschritte, um lange Wartezeiten zu
vermeiden sowie eine hohe Parallelität in
der Prozessbearbeitung zu erreichen. Das
dynamische Zeitmanagement kontrolliert
dabei den Ablauf jeder einzelnen Mikrotiterplatte. Hierdurch wird einerseits die
nötige Prozessflexibilität, als auch eine
Einhaltung von vergleichbaren Prozesszeiten erreicht. Die regelmäßig generierten Mess- und Bilddaten innerhalb der
Anlage dienen nicht nur der Dokumenta-
Prozesskontrolle
Ein ganz besonderes Merkmal ist die integrierte Messtechnik. Dazu zählen ein Zellzählgerät, ein Mikrotiterplatten-Reader zur
Kontaminationskontrolle, ein Gerät zur
automatisierten Zellernte mit integriertem
Mikroskop, ein separates eigens entwickeltes Hochdurchsatz-Mikroskop für die regelmäßige mikroskopische Kontrolle und eine
Kamerastation für einen makroskopischen
Überblick sowie eine nicht-invasive pHWert Messung.
Weiterhin verfügt die Anlage über eine
automatisierte Zentrifuge, welche neben
Falcon Tubes auch in der Lage ist, Mikrotiterplatten zu zentrifugieren. Diese wird
ebenfalls vom Roboter beladen und über die
SPS mit Parametern bezüglich Drehzahl und
Zentrifugierzeiten vorkonfiguriert. Für einen
sicheren Zentrifugierprozess wurden alle
http://bit.ly/GIT-Stammzellen
tion aller Kultivierungsprozesse, sondern
spielen eine zentrale Rolle für die Prozesssteuerung. So werden unter Anderem ideale Zeitpunkte für Aktionen wie z.B. einen
Medienwechsel messtechnisch vorgegeben und dann termingerecht durchgeführt.
Somit ist eine individuelle Prozessführung
für jede einzelne Zellkolonie gewährleistet.
Man darf gespannt sein, wie sich dies auf
die Qualität der in Kürze weltweit erstmals
vollautomatisiert produzierten iPS Zellen
auswirken wird. Das Projekt wird von der
Europäischen Union (Europäischer Fonds
für regionale Entwicklung – Investition in
unsere Zukunft) und dem Land NRW im
Rahmen des NRW / EU-Ziel2-Programms
2007-2013 gefördert.
KONTAKT |
Friedrich Schenk
Michael Kulik
Fraunhofer Institut für Produktionstechnologie IPT
[email protected]
www.ipt.fraunhofer.de
Webcast zum Beitrag unter:
http://bit.ly/Stammzellvideo
Laborautomation
Schwerpunkt
Verfolgen, Überwachen, Analysieren
In-situ Partikelmessung im Prozess
T. Le-Minh und A. Haase
S
ensoren, die die Prozessparameter inline erfassen und unter realen Bedingungen messen und in Echtzeit analysieren, sind für eine gute Prozesssteuerung
notwendig. In dieser Arbeit wird die insitu Messung von Partikeln, Kristallen und
Tröpfchen vorgestellt.
Die Messtechnologie
Die Messtechnologie basiert auf der Methode
der optischen Rückreflexionsmessung. Das
System besteht aus einem Laserstrahl, dessen
Leistung der Konzentration des zu messenden
Mediums angepasst ist. Der Laserstrahl wird
durch eine Hochleistungsoptik dynamisch selektiv in das zu messende Medium fokussiert.
Die Trennung der ankommenden und abgehenden Signale wird mit einem faseroptischen
Abb. 1: Versuchsaufbau im Labor (1) 3DORM Sensor, (2) Rührer, (3) Thermometer, (4)
Computer, (5) 500 mL double-layer Kristaller,
(6) Thermostat Leitung; Der Sensor hat einen
Durchmesser von 18 mm und ist für Kristallreaktoren von 50ml bis zu 500l geeignet.
Laborautomation
▪▪▪ 25
Schwerpunkt
Abb. 2: Darstellung des Kristallisations- und Auflösungsprozesses von LArginin in Wasser: Zuerst wird eine klare gesättigte Lösung L-Arginin bei
35°C abgekühlt und 100 Minuten lang konstant bei 10°C gehalten. Dann
wird die Temperatur wieder auf 35°C erhöht
Abb. 3: Zusammenhang der Laserrückrefexionsspektren mit den verschiedenen Phasen des Kristallisationsprozesses der L-Enantiomere der
Aminosäure Arginin
Abb. 4 : Bestimmung der Löslichkeit und Induktionszeit des Enantiomer von Arginin
Koppler realisiert. Ein optisch- mechanisches
System führt den Laserstrahl spiralförmig ein.
Der kleine Querschnitt der Fasern sorgt dafür,
dass nur Partikel direkt im Fokus gemessen
werden und Störeinflüsse gefiltert werden.
Der Fokus der Sonde ermöglicht ein exaktes
Abtasten der Partikel der verschiedenen die
Sonde umgebenden Fokalebenen.
Die reflektierten Signale werden als Impulse
pro Zeit vom Photomultiplier des Messsystems
erkannt und an die Analyse Software weitegeben und in Echtzeit ausgewertet. Die Konfiguration der Sensoren richtet sich nach den
unterschiedlichen PAT-Anforderungen. Für
die verschiedenen Messaufgaben werden 1D;
2D und 3D-ORM Sensoren mit unterschiedlichen Laserleistungen angeboten.
Anwendungsbeispiele
Kristallisation
Alle 3D ORM Sensoren erkennen die Keimbildung und die Auflösung während der
Kristallisation. Die Dauer der verbleibenden
klaren Lösung einer übersättigten Lösung
wird als Induktionszeit erfasst. Die Induktionszeit wird mit dem Beginn der Keimbildung auf der Grundlage der steigenden
Anzahl der Partikel bestimmt, die von der
Sonde in einem Bereich von 0-10 µm erfasst
werden. Zudem werden weitere Bereiche
aufgezeichnet, um Kristallwachstum und
Agglomerationen zu verfolgen.
Die hauptsächliche homogene Keimbildung tritt bei Temperaturen unter 10 °C ein.
Eine übersättigte Lösung bei 35 °C. Unter den
Bedingungen der Sättigung fangen die Kristalle an zu wachsen. Danach wird das ganze
System wieder erhitzt und die Kristalle lösen
sich wieder voneinander. Abbildung 2 zeigt
die signifikante Erhöhung der Anzahl der
Counts, die durch das Aufbrechen der Kristalle unter Temperatureinfluss entsteht. Diese
Ereignisse werden vom Sensor während der
Kristallisation in Echtzeit erfasst und können
vom Laser-Rückreflexions-Spektrum abgeleitet werden.
Abbildung 3 zeigt die Veränderungen
in Form und Intensität der Rückreflexionen während der verschiedenen Phasen der
Kristallisation. Es werden unterschiedliche
Abb. 5: Versuchsaufbau zur Messung eines
Wasser –Öl -Polymersystems.
Signale während der Keimbildung, des Kristallwachstums, der Agglomerisation und des
Kristallbruchs der Enantiomere der Aminosäure Arginin beobachtet. Abbildung 2
macht deutlich, wie durch die Signale des
Sensors, die verschiedenen Phasen während
der Kristallisation analysiert werden können. Der Sensor verfolgt den Kristallisationsprozess in-situ und erfasst dabei nicht
nur die Kristallgrößenverteilung, sondern
auch die Veränderung der Morphologieparameter.
In der klaren Lösung wird der Laserstrahl
ohne Unterbrechung in das flüssige Medium
geleitet und es entsteht eine gerade lineare
Linie (Abb. 3a). Bei einem bestimmten Grad
der Übersättigung und einer bestimmten
Zeitdauer beginnt die Keimbildung. Es entstehen kleine Kristalle sogenannte Keime mit
einem Durchmesser von weniger als 5 µm.
Der Sensor detektiert den Feinanteil in diesem Bereich (Abb. 3b).
Laborautomation
Schwerpunkt
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Abb. 6: Darstellung der multi-modalen Verteilung des Disperphasensystems Wasser-Öl-Polymer.
Die feinen Partikel wachsen unter den
übersättigten Bedingungen. Abbildung 3c
zeigt größere Teilchen, da stärkere Reflexionen beobachtet werden. Das Reflexionsspektrum in Abbildung 3d zeigt ein starkes Agglomerationsverhalten von L-Arginin in Wasser. Es bilden sich verschiedene
Flocken, die die Oberflächenbeschaffenheit
und den Durchmesser des L-Arginin verändern.
Die Kurven aus Abbildung 4 zeigen die
Messung der Löslichkeit und Induktionszeit
des Enantiomers Arginin.
Polymerisation
Diese Messung wird in einem MultiDisperphasensystem durchgeführt. Ein
Wasser-Öl-Polymer-System wird in einem
Mischer mit unterschiedlichen Frequenzen
vorgemischt. Danach wird die Emulsion in
eine spezielle Messzelle gepumpt, wie in
Abbildung 5 gezeigt. Der Sensor wird in einem Winkel eingeführt, um eine optimale
Messung zu gewährleisten. Das Messergebnis zeigt ein multimodales Verhalten des
Wasser-Öl-Polymerdispersphasensystems.
Große Tröpfchen werden sichtbar in Abbildung 6.
Emulsionsmessung und der Analyse von
trockenen Pulvern. Die Inline Technologie
ermöglicht die Steuerung und Kontrolle
von komplexen dynamischen Prozessen
durch Ergebnisse in Echtzeit, ohne Verdünnung oder Zwischenschritte. Der Nutzer erhält einen realen Blick in den Prozess und kann zeitnah in die Entwicklung
eingreifen. Unterschiedliche Baureihen
der Sonden gewährleisten, den optimalen
Einsatz für verschiedene Anforderungen.
Sensoren für Tracking, – Monitoring – oder
Analysing-Aufgaben werden durch modulare Konfiguration mit der entsprechenden
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Referenzen
[1] Le Minh T. und Schwartz M. BIWIC 2013,
Odense, Denmark, 373-379
[2]Sequip-particle-technology.de
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Die Laserrückreflexionsmessung ist eine
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Fachartikel
Aus Drei mach Eins
Multi-Parametererfassung mit siliziumbasiertem Sensorchip
M. Bäcker, S. Schusser, M. Leinhos, A. Poghossian und M. J. Schöning
© victoria p. - Fotolia.com
D
ie Entwicklung miniaturisierter Systeme für
die (bio-)chemische Analyse tritt zunehmend
auf den Gebieten der Chemie, Biotechnologie,
medizinischen Diagnostik, Lebenswissenschaften, Umweltanalytik und Mikrosystemtechnik in den Fokus
wissenschaftlicher und wirtschaftlicher Interessen.
Solche Systeme integrieren Sensoren zur Erfassung
und Kontrolle von (bio-)chemischen und physikalischen
Messgrößen, wie beispielsweise pH-Wert, Analytkonzentration, Elektrolytleitfähigkeit, Temperatur, Druck
und Flussrate, zu Sensorarrays [1]. Oftmals basieren
die eingesetzten Sensoren auf elektrochemischen oder
optischen Transducerprinzipien. Ein genereller Vorteil
miniaturisierter Systeme im Vergleich zu herkömmlichen Labormethoden ist der geringere Verbrauch an
Reagenzien bzw. Bedarf an Probevolumen, die Möglichkeit der Echtzeitmessung sowie der reduzierte Aufwand
für Wartung und Kalibrierung. Chipbasierte Sensoren
können in diesem Zusammenhang eine entscheidende
Rolle spielen und stellen aufgrund ihrer Miniaturisierbarkeit und der Möglichkeit einer kostengünstigen Herstellung eine attraktive Alternative zu herkömmlichen
Laborelektroden dar. In diesem Beitrag wird ein siliziumbasierter Multi-Sensorchip zur Erfassung von drei
relevanten chemisch-physikalischen Messgrößen (pHWert, Temperatur, Elektrolytleitfähigkeit) vorgestellt.
Die Fabrikation des Chips und dessen Funktionalität
wird anhand eines Beispielexperiments erläutert.
Assay & Chiptechnologie
Abb. 1: Darstellung des Querschnitts des Sensorchips. Die
abgebildeten Schichtdicken sind
nicht maßstabsgetreu.
Abb. 2: Ausschnitt des prozessierten Wafers und Kennzeichnung der einzelnen Sensorkomponenten (links) und einsatzfähiger Multi-Sensorchip (rechts).
Design und Herstellung
des Sensorchips
Der entwickelte Sensorchip kombiniert drei
einzelne Sensoren mit unterschiedlichen
Transducer-prinzipien zur Erfassung des pHWerts, der Temperatur und der Elektrolytleitfähigkeit. Die potentiometrische pH-Wertmessung erfolgt mit einem kapazitiven Feldeffektsensor, zur Messung von Temperatur und
Leitfähigkeit wurden Dünnschichtelektroden
aus Platin verwendet. Diese werden als Widerstandsthermometers bzw. konduktometrisch betrieben. Die Herstellung des Sensorchips erfolgt unter Reinraumbedingungen
und basiert auf der Verwendung von Siliziumtechnik und photolithographischer Prozesse. Um eine gegenseitige Beeinflussung der
einzelnen Sensoren zu verhindern, wurde auf
einem Siliziumwafer gearbeitet, der über eine
isolierende Schicht von 5 µm Siliziumdioxid
(SiO2) verfügt. Abbildung 1 zeigt schematisch
den Querschnitt eines solchen Sensorchips.
Zur Erfassung des pH-Werts wurde eine
kapazitive Feldeffektstruktur auf Basis von
p-dotiertem Silizium eingesetzt. Hierfür
wurde in einem definierten Bereich des Sensorchips zunächst durch nasschemisches
Ätzen die 5 µm dicke SiO2-Schicht entfernt
(siehe auch Abb. 1, linker Bereich), um nachfolgend 30 nm eines qualitativ hochwertigen SiO2 durch thermische Trockenoxidation
neu aufzubauen. Anschließend wurde auf
den gesamten Wafer 30 nm Tantal mittels
Elektronenstrahlverdampfung abgeschieden
und zu Tantalpentoxid (Ta2O5) oxidiert, welches überaus gute pH-sensitive Eigenschaften aufweist [2]. Nach Aufdampfen von Aluminium als Kontaktmaterial auf der Rückseite des Wafers besteht das Schichtsystem
des pH-Sensors aus Al-p-Si-SiO2-Ta2O5. In
einem weiteren photolithographischen Prozessschritt erfolgte die Strukturierung und
Abscheidung der Dünnschichtelektroden
(20 nm Titan als haftvermittelnde Schicht
sowie 200 nm Platin (Pt) als Elektrodenmaterial). Abbildung 2 zeigt einen Ausschnitt
des Wafers nach der Prozessierung (links)
sowie einen vereinzelten Sensorchip, der zur
besseren Handhabung in einen Träger (PCB:
Fachartikel
printed circuit board) eingeklebt und kontaktiert worden ist (rechts). Die einzelnen Sensoren wurden elektrisch bzw. elektrochemisch
anhand von Standardlösungen im temperierten Wasserbad charakterisiert und kalibriert. Für den pH-Sensor wurde eine nahezu
Nernst’sche Sensitivität von 57,3 mV/pH bei
25 °C über einen Messbereich von pH 3 bis
pH 12 ermittelt. Der Temperatursensor wies
einen für Pt-Widerstandsthermometer typischen linearen Kennlinienverlauf im – für
biologische Anwendungen relevanten –
Messbereich von 20 – 45 °C auf. Durch Betrieb
des Leitfähigkeitssensors in Vierelektrodenanordnung konnte dieser erfolgreich für den
Einsatz in Lösungen mit Elektrolytleitfähigkeiten von 1 – 50 mS/cm getestet werden.
Eine detaillierte Beschreibung von Layout,
Herstellungsprozess und Sensorcharakterisierung findet sich in Referenz [3].
Abb. 3: Beispiel einer simultanen Messung von pH-Wert,
Leitfähigkeit und Temperatur
mit dem Multi-Sensorchip. Das
Impedanzsignal entstammt dem
parallel betriebenen Sensorchip
zur Erfassung der Polymerdegradation (siehe Text).
Anwendungsbeispiel: Monitoring der
Degradation von Polymerschichten
An einem ausgewählten Beispielexperiments
soll die Funktionstauglichkeit des Sensorchips zur Multi-Parametererfassung aufgezeigt werden. Nach Kalibrierung der Sensoren
wurde über einen Zeitraum von insgesamt
sechs Tagen periodisch der pH-Wert, die Temperatur und die Leitfähigkeit von drei Analytlösungen erfasst. Diese unterschieden sich
in pH-Wert und Ionenstärke. Die Beispielmessung erfolgte bei 37 °C und zunächst in einer
neutralen Pufferlösung mit pH 6,98 und einer
Leitfähigkeit von 13,1 mS/cm, um physiologische Bedingungen abzubilden. Abbildung 3
zeigt den zeitlichen Verlauf der Signale des
Multi-Sensorchips in den drei Analytlösungen (Lösung A, Lösung B, Lösung C). Die Signale aller drei Sensoren waren zeitlich stabil
und es konnte keine gegenseitige Beeinflussung der Sensoren beobachtet werden. Der
Signalabfall des Temperatursensors sind eine
Folge des Wechsels der Analytlösungen. Die
unterste dargestellte Messkurve entstammt
einem zusätzlichen, hybridintegrierten Sensorchip, der zum Monitoring der Degradation
eines (Bio-)Polymerfilms entwickelt worden
ist [4]. Die Degradation dieser Polymere ist
stark von äußeren Einflussfaktoren wie dem
pH-Wert, der Temperatur, der Ionenstärke des
umgebenden Mediums, etc. abhängig. Um
eine aussagekräftige Degradationsmessung
durchführen zu können, ist daher die Kontrolle derartiger Parameter unerlässlich. Auf
den Degradationssensor wurde eine dünne
Schicht (≈500 nm) eines biodegradierbaren
Polymers Poly(D,L-lactid) (PDLLA) aufgebracht. PDLLA ist als Biomaterial zugelassen
und findet bereits vielfache Anwendung als
Medizinprodukt. Es ist bekannt, dass PDLLA in neutraler Lösung langsamer degradiert als in alkalischer Lösung. Während der
ersten vier Tage in pH-neutraler Umgebung
(Lösung A und Lösung B) ist eine langsame
Abnahme des Impedanzsignals zu erkennen.
Diese Abnahme wurde durch den Wechsel zu
Lösung C (pH 8,84) rapide beschleunigt bis
nach etwa 110 h keine Änderung des Signals mehr erkennbar war. Dies lässt vermuten, dass der Degradationsprozess zu diesem
Zeitpunkt vollständig abgeschlossen war, was
letztendlich auch anhand mikroskopischer
Untersuchungen belegt werden konnte. Anhand dieses Beispielexperiments konnte sowohl die Wichtigkeit einer Multi-Parametererfassung als auch die Funktionstauglichkeit
http://bit.ly/Biomaterial
des Multi-Sensorchips über einen Zeitraum
von mehreren Tagen demonstriert werden.
Eine Erweiterung der Funktionalitäten des
Multi-Sensorchips um zusätzliche Messparameter (z. B. Gelöstsauerstoff) ist denkbar, um
weitere Anwendungsfelder zu erschließen.
Danksagung
Teile dieses Projekts wurden im Rahmen des
Interreg EMR IV-A Projekts „BioMIMedics“
durchgeführt und wurden von der Europäischen Union, regionalen Behörden, Forschungsinstituten und KMUs kofinanziert.
Literatur
[1] Poghossian A. et al.: Sensors and Actuators
B 91, 83 (2003)
[2] Schöning M.J. et al.: Sensors and Actuators
B 111-112, 423 (2005)
[3] Leinhos M. et al.: Physica Status Solidi A
(2013) eingereicht
[4] S. Schusser et al.: Physica Status Solidi A
210 905 (2013)
KONTAKT |
Prof. Dr. Michael J. Schöning
Institut für Nano- und Biotechnologien (INB)
FH Aachen, Campus Jülich
Tel.: 0241/6009-53215
Fax: 0241/6009-53235
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Mehr Informationen:
http://bit.ly/Sensorik
Fachartikel
Saccharomyces cerevisiae Zellen mit
Fluoreszenzfärbung verschiedener
Proteine der Zellmembranproteine
© Masur
Prozessanalysatoren in der Lebensmittelproduktion
S. Faassen, A. Hitzemann, B. Grote und B. Hitzmann
Einleitung
Fluoreszenzspektroskopie als
Grundlage für Prozessanalysatoren
Die ersten verfahrenstechnischen Prozesse
dienten zur Herstellung von Lebensmitteln.
Zur Prozessüberwachung nutzten die Betreiber ihre Sinnesorgane, d. h. die Prozess
analytik basierte auf Riechen, Schmecken,
Tasten, Sehen und Hören. Auch heutzutage
kann manch erfahrener Prozessführer den
Zustand von Prozesskomponenten über
seine Sinnesorgane erfassen. Die verfahrenstechnischen Prozesse sind jedoch inzwischen breiter aufgestellt und ihre Komplexität hat deutlich zugenommen.
Die Anforderungen an die Prozessanalytik sind deutlich gestiegen. Dies gilt insbesondere für biotechnische Prozesse, die
Mikroorganismen nutzen, um ein Produkt
herzustellen. So wird die Hefe Saccharomyces cerevisiae unter anderem zur Bier- und
Brotherstellung, aber auch zur Produktion
heterologer Proteine verwendet. Zur Überwachung dieser Prozesse eignen sich Fluoreszenzanalysatoren, die bereits erfolgreich
zum Monitoring von unterschiedlichen biotechnischen Prozessen eingesetzt wurden.
Basierend auf dieser Technik können sowohl
Substrate, die Biomasse als auch Produkte
simultan bestimmt werden.
Bioprozesstechnik
Die Fluoreszenzspektroskopie ist verglichen
mit der UV/Vis-Spektroskopie deutlich empfindlicher. Ein 2D-Fluoreszenzspektrometer
strahlt Licht einer Wellenlänge in eine Probe ein. Bei Absorption des Lichts durch eine
fluoreszierende Substanz (Fluorophor) geht
diese in einen elektronisch angeregten Zustand über. Aufgrund interner Konversionsprozesse sendet das angeregte Molekül Licht
einer geringeren Energie wieder aus, um
in den Grundzustand zurückzukehren. Das
Emissionsspektrum des ausgesendeten Lichts
ist charakteristisch für den Fluorophor. Wird
das Anregungslicht variiert und jeweils das
Emissionsspektrum registriert, erhält man
das charakteristische 2D-Spektrum einer
Probe. Jedoch liegt die eigentliche Messinformation verstreut im gesamten Spektrum
vor. Die Intensitätswerte unterschiedlicher
Wellenlängenkombinationen (Exzitation,
Emission) sind zumeist linear abhängig voneinander, so dass multilineare Regressionsmodelle nicht verwendet werden können. Die
Messinformation muss mit entsprechenden
Auswertungsverfahren extrahiert werden.
Hierfür hat sich die Hauptkomponentenana-
lyse bewährt. Sie führt eine Transformation
der Spektren durch, so dass neue linear unabhängige Daten erhalten werden, mit denen
eine multilineare Regression möglich ist. Vor
der eigentlichen Hauptkomponentenanalyse
sind zumeist noch Verfahren der Datenvorverarbeitung von Bedeutung. Hier kann eine
Glättung, Normierung oder Skalierung die
Güte der Messdatenauswertung wesentlich
verbessern. Die Fluoreszenzspektroskopie
eignet sich insbesondere zum Monitoring
von biotechnischen Prozessen, da es eine
Reihe biogener Fluorophore gibt. Dies sind
die Aminosäuren Tryptophan, Tyrosin und
Phenylalanin, die Kofaktoren NADH, FMD
und FAD sowie die Vitamine Pyridoxin und
Riboflavin. Auch die jeweilige Umgebung
der Fluorophore beeinflusst das Spektrum.
So hängt die Intensitätsverteilung in den
Spektren auch vom pH-Wert und der Viskosität sowie von der Temperatur ab.
Als Fluoreszenzspektrometer wurde hier
der BioView-Sensor (Delta Light & Optics,
Dänemark) verwendet. Er nutzt als Lichtquelle eine Xenon-Blitzlampe und zur Wellenlängenselektion Filter. Alle 1,5 min wird
ein Spektrum aufgenommen und an einen
Computer übertragen. Liegen Kalibrierungsfunktionen für Prozessgrößen vor, können
▪▪▪ 31
Fachartikel
Abb. 1: Differenzspektren einer
Hefekultivierung und einer
Weizensauerteigfermentation
Abb. 2: Die aus den Fluoreszenzspektren vorhergesagten Prozessgrößen
Glucose-, Biotrockenmasse- und Ethanolkonzentration der Hefekultivierung gegen ihre Offlinemesswerte
deren Werte online berechnet und zur Führung des Prozesses verwendet werden.
Monitoring einer Kultivierung von
Saccharomyces cerevisiae
Es wurden insgesamt vier Batch-Kultivierungen von Saccharomyces cerevisiae in
einem Bioreaktor mit einem Volumen von
3,7 l durchgeführt. Für jeden Batch-Ansatz
wurden 2,5 l Schatzmann-Mineral-Medium
mit 15 g/l Glucose verwendet. Die Kultivierung der Hefen erfolgte unter sterilen Bedingungen bei 30°C, einem pH-Wert von
5, einer Rührerdrehzahl von 250 rpm und
einer Begasungsrate von 195 l/h. Während
des gesamten Prozesses wurden online 2DFluoreszenzspektren aufgenommen. Über
den gesamten Verlauf der Kultivierung von
12 Stunden wurde stündlich eine Probe
der Kulturbrühe entnommen, um die Biotrockenmasse- und die Glucose- sowie die
Ethanolkonzentration zu bestimmen.
In Abbildung 1 a ist das 2D-Fluoreszenzspektrum als Differenzspektrum der Kultivierung dargestellt, d. h. von den Intensitätswerten des letzten Spektrums der Kultivierung
sind jeweils die Werte des ersten Spektrums
Abb. 3: Die aus den Fluoreszenzspektren vorhergesagte Prozessgröße
Säuregrad gegen ihre Offlinemesswerte
subtrahiert worden. Hierdurch sind die Änderungen zu beobachten, die während der Kultivierung auftreten und die zur Prozessbeobachtung genutzt werden können. Deutlich sind
zwei intensive Peaks zu erkennen, im Proteinbereich (lex = 290 nm, lem = 350 nm) und in
einem Bereich (lex = 330 nm, lem = 440 nm),
in dem NADH fluoresziert. Der schwache Peak
(lex = 450 nm, lem = 530 nm) liegt in einem
Bereich, in dem Flavinmono- und -dinukleotid Fluoreszenz zeigen.
Zur Erstellung von Vorhersagemodellen
mittels des Hauptkomponentenverfahrens
Partial-Least-Squares (PLS) wurden zunächst
für alle Spektren die Differenzspektren zum
Anfangsspektrum der Kultivierung gebildet.
Ferner erfolgte eine Glättung der Fluoreszenzspektren durch den Einsatz eines Medianfilters. Für die Bildung eines PLS-Regressionsmodells zur Vorhersage der Prozessgrößen wurden die online gemessenen Spektren
und die offline gemessenen Konzentrationen
von Glucose, Biotrockenmasse und Ethanol
verwendet. Dabei wurden für die Phasen des
Wachstums auf Glucose und Ethanol jeweils
unterschiedliche Modelle berechnet.
Mit den Daten von drei Hefe-Kultivierungen wurden Kalibrationsmodelle für die Prozessgrößen erstellt. Eine Vorhersage dieser
Prozessgrößen aus den Spektren einer neuen
Kultivierung durch die erstellten Modelle
erfolgte im Anschluss. Ein Vergleich der
berechneten Prozessgrößen mit den realen
Messwerten (siehe Abb. 2) zeigt die Qualität
des Modells an. Der prozentuale Fehler dieser Vorhersage bezogen auf den maximalen
Messwert lag bei 4,6 % für die Biotrockenmasse-, 3,3 % für die Glucose- und 5,4 % für
die Ethanolkonzentration.
Monitoring einer
Für die Herstellung von Roggenbrot ist Sauerteig eine wesentliche Komponente. Sie
dient der Säuerung, ist aber auch für das
Aroma des Roggenbrots mit verantwortlich.
Um auch aromatisches Weizenbrot herzustellen, kann auch hier Sauerteig verwendet werden. Die Produktion von Sauerteig
erfolgt durch Fermentationen, bei denen
neben Hefen vor allem Milchsäurebakterien zum Einsatz kommen. Während des
Fermentationsprozesses bilden die Mikroorganismen hauptsächlich Milch- und Essigsäure. Dies führt zu einer Erniedrigung
des pH-Werts sowie zu einer Erhöhung des
Bioprozesstechnik
Säuregrads, der ein Maß für die
Pufferwirkung des Teigs ist.
Für die Führung dieser Prozesse sind der pH-Wert und der
Säuregrad von entscheidender
Bedeutung. Onlinemesssysteme
sind derzeit nicht verfügbar.
Deshalb wurde untersucht, ob
diese Größen basierend auf 2DFluoreszenzspektren bestimmt
werden können.
Der Ansatz von drei Weizensauerteigführungen erfolgte mit
jeweils einer Vorkultur, die aus
20 g einer speziellen Starterkultur (Weizen StartGut, IsernHäger GmbH & Co. KG, Isernhagen), 200 g Weizenmehl und
240 g Wasser hergestellt wurde.
Die Vorkultur wurde anschließend mit 1.136 g Weizenmehl,
1.364 g Wasser und 3 g Salz
vermischt und für 24 Stunden
unter konstantem Rühren (60
rpm) in einem Fermenter mit
einem Fassungsvermögen von
2,5 l fermentiert. Die Temperatur wurde während der Fermentation konstant gehalten. Über
den gesamten Prozess wurden
mit dem Sensor kontinuierlich
2D-Fluoreszenzspektren aufgenommen. In Abbildung 1 b
ist das Differenzspektrum einer
dargestellt. Im Vergleich zur
Hefekultivierung ist die Fluoreszenzintensität deutlich geringer, was an dem hohen Feststoffanteil liegt. Nur ein intensiver Peak im Proteinbereich ist
zu erkennen. Insgesamt ist auch
bei diesem Prozess eine deutliche Änderung der Fluoreszenzintensität zu erkennen, die zur
Berechnung des pH-Werts und
des Säuregrads verwendet werden kann. Während der Fermentation wurden Teigproben
entnommen und auf ihren pHWert und Säuregrad hin untersucht. Aus den originalen Spektren und den interpolierten Messwerten für die Prozessgrößen
pH-Wert und Säuregrad zweier
Fermentationen wurden PLSRegressionsmodelle berechnet.
Diese wurden verwendet, um
Weitere Beiträge
zum Thema: http://bit.ly/
Lebensmittelforschung
Bioprozesstechnik
aus den 2D-Fluoreszenzspektren der dritten Fermentation die
beiden Prozessgrößen zu berechnen. Gegenüber den Messwerten
wurde für die Vorhersage des
pH-Werts ein prozentualer Fehler bezogen auf den maximalen
Messwert von 4,1 % berechnet.
Der entsprechende Fehler der
Vorhersage des Säuregrads lag
bei 4,8 % (siehe Abb. 3).
Schlussfolgerung
Die Vorhersagen der Prozessgrößen Glucose-, Biotrockenmasse-, Ethanolkonzentration,
pH-Wert und Säuregrad zeigen, dass die 2D-Fluoreszenzspektroskopie eine Methode
darstellt, die zur Entwicklung
von Sensoren für unterschiedliche Analyte geeignet ist. In
den 2D-Fluoreszenzspektren
ist eine große Datenredundanz
erkennbar und nur ein geringer
Teil der Wellenlängenkombinationen enthält die relevante
Messinformation. Um einen
Sensor für einen speziellen
Prozess zu etablieren, müssen
die entsprechenden informationstragenden Wellenlängenkombinationen für diesen
ermittelt werden. Basierend
auf entsprechenden Photo
dioden, LEDs und gegebenenfalls Filtern können Sensoren
entwickelt werden, deren Kosten deutlich unter einem multifunktionalem Spektrometer
liegen. In naher Zukunft ist zu
erwarten, dass eine Vielzahl an
speziellen Fluoreszenzsensoren
für individuelle Anwendungen
und Prozessanalysatoren entwickelt werden.
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Fachartikel
Partikel auf‘s Korn genommen
Strategien zur Optimierung von Prozessen unter Partikelbeteiligung
M. Adamczyk
M
oderne in-situ Technologien zur
Partikelcharakterisierung sind in
der Pharmabranche etablierte Methoden, um Partikelprozesse effizient im
Detail zu verstehen und zu optimieren (z. B.
PVM, Particletrack). Durch die Weiterentwicklung der Technologie ist diese nun auch
kostengünstig für weitere Branchen wie
Chemie, Spezialitäten und Food einsetzbar,
zum Beispiel bei industriellen Kristallisationen, Fällungen und Emulsionsherstellung.
Neben der Hardware ist die systematische
Herangehensweise an die Integration der
Schlüssel zum Erfolg.
In vielen verschiedenen Bereichen industrieller Forschung beschäftigt man sich mit
der Ausarbeitung und Verbesserung von
Prozessen. Zielgrößen sind dabei typischerweise Ausbeute, Produktqualität und -konsistenz. Ein derartiges Vorgehen gliedert sich
unabhängig vom Prozess häufig in drei Abschnitte. Zu Beginn steht die Erlangung von
Prozessverständnis im Mittelpunkt. Nachdem die den Prozess bestimmenden Parameter identifiziert sind, folgt die Optimierung,
um schließlich den Prozess zu überwachen
und sicherzustellen, den gewünschten Zielkorridor nicht zu verlassen und gleichzeitig
weitere Kenntnisse zu erlangen.
Der entscheidende und zu einem großen Teil die Geschwindigkeit bestimmende
Schritt ist der Aufbau von Prozessverständnis. Häufig wird hier ein auf Empirie basierender Ansatz gewählt, welcher voraussetzt, dass man schon im Groben die den
Prozess bestimmenden Parameter gut kennt.
Will man sich unvorbelastet seinem Prozess
nähern, werden auch häufig statistische
Methoden wie DoE (= Design of Experiments,
Statistische Versuchsplanung) gewählt.
Prozesskontrolle in partikulären Systemen
Prozesse unter Beteiligung von Partikeln
stellen sich sehr häufig als besonders komplexe Systeme dar. Eine Möglichkeit, hier
den ersten Schritt des Erkenntnisgewinns so
effizient wie möglich zu gestalten, bieten die
Durchführung sogenannter datenreicher Experimente mit in-situ Charakterisierung der
beteiligten Partikel. Dabei kommt es weniger
auf absolute Zahlenwerte, zum Beispiel der
Abb. 1: Typische Phasen eines Optimierungsprozesses: Mit zunehmender Komplexität des Systems wie bei Partikelprozessen gewinnt die Phase des Aufbaus von Prozessverständnis überproportional an Bedeutung.
Abb. 2: Prozesse unter Beteiligung von Partikeln bieten zahlreiche Varianten für Ursachen und
Auswirkungen von Abweichungen und Inkonsistenzen. Ohne tiefgreifendes Verständnis aller
Teilprozesse ist eine Optimierung wenig effizient und daher zeitraubend und kostenintensiv.
Partikelgröße, an sondern vielmehr auf Fragestellungen wie:
▪▪ Wann passiert ein Ereignis in meinem
Prozess genau?
▪▪ Wie groß ist der beobachtete Effekt?
▪▪ Mit welcher Geschwindigkeit tritt eine beobachtete Änderung in meinem Prozess
auf?
Traditionelle Technologien der Partikelcharakterisierung erfordern in der Regel
eine Probenahme sowie eine Aufarbeitung
der Probe (Verdünnung oder Ultraschallbehandlung). Sie sind in der Regel nicht
in der Lage, die Partikel so wiederzugeben
wie sie tatsächlich im Prozess existieren.
Agglomerate lösen sich beispielsweise auf,
Tropfen koaleszieren etc. Das Ableiten eines
Prozessverständnisses auf Basis veränderter
Proben führt leicht zu falschen Schlüssen
und ist sogar bedenklich. Neben dem hohen
personellen Aufwand einer Probenahme/
-aufarbeitung birgt die relativ geringe Da-
tendichte der Offline-Techniken die Gefahr,
den genauen Zeitpunkt oder ein Detail eines
entscheidenden Ereignisses zu verpassen.
Reflektion fokussierter Laserstrahlung
Mit den etablierten in-situ-Partikelmesstechniken Particletrack (basierend auf der
Messung der Reflektion fokussierter Laserstrahlen, engl.: Focused Beam Reflectance
Measurement, FBRM) sowie PVM (Particle
Vision and Measurement) sind Wissenschaftler und Ingenieure heute in der Lage,
Partikel und Tropfen bei realer Prozesskonzentration und -bedingungen zu beobachten, so wie sie real im Prozess existieren.
Bei der FBRM Methode wird ein Laserstrahl durch eine Messsonde in dem zu vermessenden Medium fokussiert. Eine schnell
rotierende Optik lässt den Laserstrahl sehr
schnell mit 75 Hz kreisen. Strömt ein Partikel direkt an der Messsonde vorbei, wird es
Prozessanalytik & Sensoren
Fachartikel
vom Laserstrahl erfasst. Der Rückreflex wird
durch einen Detektor aufgenommen. Aus
der Dauer des Rückreflexes lässt sich auf die
Größe (genauer: Sehnenlänge) jedes einzelnen
Partikels schließen (s. Abb. 4). Die hohe Rotationsgeschwindigkeit des Lasers ermöglicht
die Messung von vielen Tausend Partikeln in
kürzester Zeit. So ist die statistische Sicherheit bei der Datenaufnahme gegeben. Auch
Systeme mit sehr hoher Konzentration können mit dieser Technologie zuverlässig vermessen werden. Die kontinuierliche Messung
der Größenverteilung detektiert sehr sensitiv
jede Veränderung der Dimension und Anzahl
der Partikelpopulation. Ein Beispiel für eine
Anwendung ist in Abbildung 4 gezeigt.
Das bildgebende PVM Verfahren liefert
dabei hochaufgelöste und brillante Bilder
der Partikel. Die qualitative Information –
welche Modifikation liegt vor, gibt es Agglomerate etc. – steht dabei im Vordergrund.
Die FBRM Methode liefert zu den Bildern die
quantitative Information in Form von Verteilungsfunktionen und daraus abgeleiteten
zeitlichen Trends z. B. einer mittleren Partikelgröße oder Populationen in bestimmten,
den Prozess charakterisierenden Größenklassen. Die hohe zeitliche Informationsdichte mit der beide Technologien arbeiten
erlaubt einen Blick auf jedes Detail und ein
umfassendes Prozessverständnis ist schon
mit einer minimalen Anzahl von Versuchen
aufgebaut. Die Versuche können zudem häufig über Nacht und automatisiert durchgeführt werden.
Abb. 3: Prinzip der FBRM-Methode
Fazit
Das auf beschriebenem Wege erlangte Prozessverständnis erlaubt es, die richtigen
Entscheidungen in minimaler Zeit zu treffen
und sich in der Optimierungsphase auf die
entscheidenden Parameter zu fokussieren.
Bei industriellen Kristallisationen, Fällungen und Emulsionsherstellung oder der Charakterisierung und Entwicklung von Flokkulations-Hilfsmitteln hilft die in-situ-Technologie von Mettler-Toledo, den Prozess mit
geringem Zeitaufwand zu optimieren. Dies ist
in der Pharmaindustrie bereits nachweislich
belegt. Neue Gerätevarianten wie das Particle
track E25 ermöglichen zusätzlich einen Einsatz in den Sektoren Basischemikalien, Spezialitäten und Lebensmittelkontrolle.
KONTAKT |
Dr. Markus Adamczyk
Produktmanager
Mettler Toledo GmbH
Gießen
[email protected]
Abb. 4: Beispiel einer Lactosekristallisation. Die schnelle Abkühlphase im Originalprozess (Batch
1) generiert bei Zugabe der Impfkristalle eine hohe Anzahl von Keimen und ein sehr feines finales
Produkt. Die Folge sind extrem lange Filtrationen und Ausbeuteverluste. Der optimierte Prozess
(Batch 3) mit einer längeren und nicht linearen Abkühlkurve führt zu hohen Ausbeuten eines sehr
gut filtrierbaren Kristallguts. Die kürzeren Filtrationszeiten wiegen die längere Kühlphase auf mit
dem Ergebnis erheblich verkürzter Gesamtzykluszeiten und verbesserter Ausbeute.
Weitere Beiträge zum Thema
Partikelmesstechnik:
http://bit.ly/Partikelanalytik
Plus: Mehr Informationen
zum Thema Bildgebung:
http://bit.ly/Bildgebung
▪▪▪ 35
Fachartikel
Elektrochemische Prozessanalytik
Redoxpotentialmessungen als Kontrollparameter in Sauerteigfermentationen
A. Capuani, J. Behr und R. F. Vogel
D
as Monitoring von Lebensmittelfermentationen, insbesondere für Sauerteigfermentationen, ist eine große
Herausforderung für die Lebensmittelindustrie. Zwar kann durch pH-Wert-Messungen
die Säuerungsaktivität bestimmt werden,
doch es fehlen einfache Kontrollmethoden
für weitere Parameter. In diesem Artikel
wird die Anwendung von Redoxpotentialmessungen als Alternative diskutiert.
Die Mehle, die für die Sauerteigherstellung
verwendet werden, sind normalerweise nicht
steril und deswegen ist der Einsatz einer geeigneten Starterkultur für eine erfolgreiche
und sichere Fermentation sehr wichtig. In
der Backindustrie oder in den Bäckereien ist
jedoch eine stetige Überprüfung der Durchsetzung der angewendeten Starterkulturen
sehr anspruchsvoll. Die dafür nötigen mikrobiologischen Analysen sind wegen der
Kosten und Wartezeit nicht möglich. Deswegen ist pH-Messung die am meisten verwendeten Methode für eine objektive Feststellung des Wachstums der Starterkultur [1].
Allerdings kann mittels der pH-Messung nur
die Säuerungsaktivität der Mikroorganismen überprüft werden. Es kann jedoch nicht
bestimmt werden, ob sich die verwendete
Starterkultur durchgesetzt hat oder ob eine
Kontamination aufgetreten ist. Daher ist die
Entwicklung von günstigen und einfachen
Kontrollmethoden von großer Bedeutung.
Redoxpotentialmessungen
in Bioprozessen
In den letzten 20 Jahren haben Redoxpotentialmessungen sich in Bioprozessen immer
mehr etabliert. Dieser Kontrollparameter
wird häufig für Prozessteuerungen verwendet, um die Bildung der mikrobiellen Metaboliten zu erhöhen, z. B. Ethanol, Butanol,
Methan und Wasserstoff [2]. Das Redoxpotential beschreibt den Oxidationsstatus eines
Systems und dessen Fähigkeit andere Stoffe
zu oxidieren bzw. zu reduzieren. Außer von
der Konzentration an reduzierten/oxidierten
Stoffen wird es sowohl von der Temperatur
als auch vom pH-Wert beeinflusst. Während
den Fermentationen senken die Mikroorganismen durch enzymatische Aktivitäten das
extrazelluläre Redoxpotential des Fermentationsmediums. Dieser Redoxverlauf einer
Fermentation besteht aus drei Phasen: die
mit der exponentiellen Phase korrelierte Reduktionsphase; die Transitionsphase, in der
das Redoxpotential am niedrigsten ist; und
die stationäre Phase, die mit der Zunahme
des Redoxpotentials verbunden ist [3]. Dabei spiegelt der Redoxverlauf das Wachstum
einer Starterkultur wieder und kann zum
Monitoring des mikrobiellen Wachstums
während des Fermentationsprozesses ohne
weitere Berechnungen eingesetzt werden.
Darüber hinaus ist dieser Redoxverlauf speziesspezifisch und teilweise sogar stammspezifisch [4]. Daher ist die Detektion mikrobieller Kontaminationen in Lebensmittelfermentationen möglich, wie bereits in
Gurkenfermentationen gezeigt wurde [5].
Redoxpotentialmessungen wurden bereits
in Lebensmittelfermentationen (in Forschungsstudien) für Prozessüberwachung
oder Prozesssteuerung eingesetzt [3,5 – 10].
Im Jahr 2012 wurden Redoxpotentialmessungen in Sauerteig (Buchweizensauerteig) zum
ersten Mal am Lehrstuhl für Technische Mikrobiologie (Technische Universität München)
durchgeführt [11]. Es konnte gezeigt werden,
dass Redoxpotentialmessungen in Sauerteig
möglich und reproduzierbar sind. Bei diesen
Messungen geht die Reduktionsphase normalerweise mit dem Sauerstoffverbrauch einher
und die maximale Bildungsrate von Metaboliten folgt im Anschluss. Es zeigte sich, dass
unterschiedliche Milchsäurebakterienstämme
in Sauerteigfermentationen unterschiedliche
Redoxverläufe aufweisen können [11], was
Fachartikel
in diesem Fall selbst ein stammspezifisches
Monitoring der Fermentation erlaubt.
Ergebnisse
Im Zuge der Forschungsarbeiten wurde die
Reproduzierbarkeit weiter untersucht. Dazu
wurden die Messungen innerhalb eines längeren Zeitraums wiederholt, um den Einfluss
von Oxidationsprozessen im Mehl auf das
Redoxpotential des Teiges zu bestimmen. In
Abbildung 1a ist die hohe Reproduzierbarkeit der Messungen bei unterschiedlichen
zeitlich voneinander getrennten Fermentationen dargestellt. Die vorhandenen Unterschiede in den Verläufen des Redoxpotentials der gleichen Sauerteigansätze sind
minimal. Die initialen Differenzen des Redoxpotentials in den Teigen mit Lactobacillus plantarum (blau) könnten von der Sauerstoffmenge, die beim Kneten eingetragen
wird, abhängig sein. Darüber hinaus zeigten
die Fermentationen mit Weissella cibaria,
die 6 Monate später durchgeführt wurden,
keine relevanten Unterschiede (Abb. 1a).
Da in der Praxis oft gemischte Starterkulturen eingesetzt werden, was zu komplexeren
Redoxpotentialverläufen führen kann, wurde
dieses ebenfalls untersucht. In Abbildung 1b
sind die Redoxverläufe von Sauerteigfermentationen mit Mischkulturen dargestellt. Wie für
Fermentationen mit einzelnen Milchsäurebakterienstämmen zeigen die gemischten Starterkulturen unterschiedliche Verläufe und weisen
niedrige Standardabweichungswerte auf. Normalerweise ist die Abweichung von Redoxpotentialmessungen deutlich höher als die
von pH-Messungen, da die Bestimmung des
Redoxpotentials sehr sensitiv ist. Im Vergleich
zur aktuellen Literatur bezogen auf Lebensmittelfermentationen, sind die dargestellten
Abweichungswerte sehr gering. Die Anwendung reduzierender Starterkulturen ist meist
korreliert mit einem hohen Inhalt an freien
Thiolgruppen der Natriumdodecylsulfat-löslichen Fraktion [12].
In Abbildung 2 wird dargestellt, wie sich
der Redoxverlauf ändert, wenn sich die
eingesetzte Starterkultur nicht durchsetzt,
abstirbt und eine Kontamination auftritt
(rote Linie). Es wird deutlich, dass sich der
Redoxverlauf der kontaminierten Fermentation im Vergleich mit der Fermentation der
gewünschten Starterkultur (schwarze Linie)
komplett verändert. Demnach kann man
Redoxpotentialmessungen als Werkzeug für
Detektion von Kontaminationen einsetzen.
Weitere Einsatzgebiete
Des Weiteren können solche Messungen nicht
nur für Kontaminationsdetektion eingesetzt
werden, sondern auch für mikrobielles Scree-
ning oder als Qualitätsparameter für BatchFeeding und Reifungskontrolle. Für die Herstellung von Sauerteigen mit einem hohen
Gehalt an freien Thiolgruppen, können Starterkulturen über Redoxpotentialmessungen
einfach gescreent und ausgewählt werden.
Dies hängt damit zusammen, dass das Redoxpotential mit der Menge an freien Thiolgruppen korreliert [12], d. h. niedrigere Potentialwerte entsprechen einer hohen Konzentration
an reduzierten Stoffen. Da der Redoxverlauf
die mikrobielle Aktivität widerspiegelt, kann
hiermit beispielsweise der Zeitpunkt für das
Batch-Feeding bestimmt werden. Der optimale Zeitpunkt hierfür würde mit dem Redoxpotentialanstieg nach der Reduktionsphase
zusammenfallen, in der die Mikroorganismen
in die stationäre Phase übergehen. Außerdem,
kann auch die Beobachtung des Redoxpotentials dabei helfen, Teige mit höheren oder
niedrigeren Werten an freien Thiolgruppen
herzustellen. Insbesondere in Weizenteigen
können freie Thiolgruppen die Teigeigenschaften beeinflussen und dementsprechend
auf die Brotstruktur wirken. Deshalb ist es
wichtig den Thiolgehalt zu beobachten.
Die hier gezeigten Fermentationen wurden aus technischen Gründen mit einer
höheren Teigausbeute (350) durchführt,
können aber auch mit niedrigeren Wassergehalten und somit festeren Teigen durchgeführt werden. Der Einsatzbereich industrieller Redoxelektroden erstreckt sich von
Flüssigkeiten bis hin zu Feststoffen. Darüber hinaus können die Messungen problemlos in anderen Teigsystemen, wie z. B. Weizen
und Roggen eingesetzt werden. Bei festeren
Sauerteigen ist es wichtig, dass die Elektrode
direkt in Kontakt mit dem Teig ist.
Kontinuierliche Messung
Da Redoxpotentialmessungen sehr sauerstoffempfindlich sind und eine gewisse Stabilisierungszeit benötigen sind Einzelmessungen nicht möglich. Vielmehr müssen
kontinuierliche Aufzeichnungen während der
gesamten Fermentation durchgeführt werden.
Um die Redoxverläufe interpretieren zu können, müssen zunächst Kontrollverläufe mit
der gewünschten Starterkultur aufgenommen werden, um eine Referenz zu schaffen.
In der Folge können diese Kontrollenverläufe
mit den aktuellen Redoxwerte der Fermentation verglichen werden. Dadurch können
mögliche Kontaminationen, die während der
Fermentation auftreten erkannt oder auch
der optimale Erntezeitpunkt zum Beispiel bei
Erreichen der stationären Wachstumsphase
der Starterkultur bestimmt werden. Mögliche
Verzögerungen der Fermentation können somit ausgeglichen werden, was zu einer höheren Standardisierung des Fermentationsendprodukts führt.
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Fachartikel
Abb. 1: Redoxpotentialverläufe (n = 3) in Buchweizensauerteigen (Teigausbeute 350) mit verschiedenen Laktobazillen und unterschiedlichen zeitlich voneinander getrennten Fermentationen (a): Lactobacillus sanfranciscensis TMW 1.1304, Lactobacillus plantarum TMW 1.460 und Weissella
cibaria TMW 2.1333. Redoxpotentialverläufe (n = 3) in Buchweizensauerteigen (Teigausbeute 350) mit gemischten Starterkulturen (b): LAB1 (Lactobacillus mindensis TMW 1.1206 + Lactobacillus brevis TMW 1.305), LAB2 (Lactobacillus plantarum TMW 1.1723 + Lactobacillus paracasei
1.1724) und LAB5 (Pediococcus pentosaceus TMW 2.6 + Lactobacillus mindensis TMW 1.1206)
Für Redoxpotentialmessungen
werden benötigt:
Abb. 2: Redoxpotentialverläufe
in Buchweizensauerteigen
(Teigausbeute 350) von einer
Fermentation mit Lactobacillus
sanfranciscensis (TMW 1.53)
und mit der gleichen Starterkultur bei der eine Kontamination während der Fermentation
auftrat.
▪▪ Redoxelektroden für industrielle
Anwendungen;
▪▪ Qualitative hochwertige gut
geschirmte Elektrodenkabel;
▪▪ pH-Meter mit Aufnahmefunktion
oder Datalogger;
▪▪ Erfahrung / Vergleichsaufzeichnungen
um die Verläufe zu interpretieren.
Eine einfache Ausstattung für Redoxmessugen mit zwei Kanälen liegt im vierstelligen
Eurobereich. Dagegen ist ein komplexeres
System mit ca. 20 Kanälen im unteren fünfstelligen Eurobereich anzusiedeln.
Literatur
Arbeitsprotokoll
Die Redoxelektroden sollten im Fermenter
so positioniert werden, dass sie sich frei von
möglichen Störungen (größere Luftblasen,
Phasentrennung und stromführende Kabel)
in einem möglichst homogen durchmischten Bereich befinden. Anschließend muss
eine „Good Manufacturing Practice“ (GMP)
während der Sauerteigfermentation eingehalten werden, damit die Messungen reproduzierbar und nachvollziehbar werden.
Durch weiterführende Forschungen können
produktspezifische Anwendungen in der Industrie eingeführt werden.
Das Forschungsvorhaben (AiF 16907
N) wurde im Programm zur Förderung
der „Industriellen Gemeinschaftsforschung“
(IGF) vom Bundesministerium für Wirtschaft und Technologie (via AiF) über den
Forschungskreis der Ernährungsindustrie
e.V. (FEI) gefördert.
[1] Brandt M.J.: Handbuch Sauerteig. Behr’s Verlag, Hamburg, 2006
[2] Liu C-G. et al.: Biotechnol. Adv. 31, 257-265
(2013)
[3] Jeanson S. et al.: Int. J. Food. Microbiol. 131,
75–81 (2009)
[4]Brasca M. et al.: J. Appl. Microbiol. 103,
1516–1524 (2007)
[5] Olsen M.J. und Pérez-Díaz I.M.: J. Food Sci.
74, M149–153 (2009)
[6] Martin F. et al.: Lact. Acid Bact. - R D Food,
Heal. Livest. Purp. pp 73–94 (2013)
[7] Martin F. et al.: J. Dairy. Sci. 94, 614–622
(2011)
[8] van Dijk C. et al.: J. Agric. Food Chem. 48,
132–139 (2000)
[9] Topcu A. et al.: J. Food. Sci. 73, C198–203
(2008)
Weitere Beiträge
zum Thema Fermentation:
http://bit.ly/GIT-Fermentation
[10]Caldeo V. und McSweeney P.L.H.: Int. Dairy
J. 25, 16-20 (2012)
[11]Capuani A. et al.: Eur. Food Res. Technol.
235, 1063–1069 (2012)
[12]Capuani A. et al.: Int. J. Food Microbiol. 165,
148–155 (2013)
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Jürgen Behr
Technische Mikrobiologie
Technische Universität München
Freising
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Fachartikel
Kalibrierung, Linearität und Korrelation
Teil 2
W. Gottwald
I
m ersten Teil des Artikels in der Ausgabe 10/13 der GIT Labor-Fachzeitschrift
wurde gezeigt, dass der Korrelationskoeffizient R ein unverzichtbarer und wichtiger Parameter zur Beurteilung der Kalibrierqualität anlässlich einer Validierung ist,
aber er sollte nur mit Vorsicht benutzt und
interpretiert werden. Vor allem zu der Unterscheidung, ob systematische oder zufällige Einflüsse die Kalibrierung beeinflussen,
müssen andere Kriterien beachtet werden.
Im Vordergrund einer Kalibrierung stehen
immer die Fragen:
▪▪ Ist das angenommene mathematische Modell (meistens lineare Regression) akzeptabel?
▪▪ Enthält das Datenkollektiv Ausreißer und
▪▪ ist die Qualität der Kalibrierung über den
gesamten Arbeitsbereich gewährleistet?
Die folgenden Kriterien können, neben dem
Korrelationskoeffizient R, zur Beurteilung
der Kalibrierqualität sinnvoll angewandt
werden.
▪▪ Die optische Residualanalyse mit dem Residuenplot (Streuung, Strategie, Varianzhomogenität)
▪▪ Die relative Verfahrensstandardabweichung Vxo (Streuung)
▪▪ Die Signifikanz des Terms c (Strategie)
Vor- und Nachteile
Abb. 1: x/y-Diagramm einer Kalibrierung und
der dazugehörige Residuenplot.
Abb. 2: Akzeptable lineare Regression,
x/y-Diagramm und Residuenplot.
Letztendlich beruhen die ersten beiden Methoden auf einer Untersuchung bzw. Interpretation der Residuengröße und der Lage.
Dabei versteht man unter einer Residue den
Abstand eines gemessenen Signals und dem
eines aus dem gesamten Datenkollektiv berechneten Signals, z. B. nach einer linearen
Regression. Für jedes Konzentrationsniveau
gibt es daher eine separate Residue. In Abb.
1 sind ein x/y-Diagramm und der zugehörige Residuenplot zu erkennen.
Für den Analytiker sind die Größen der
Residuen und die Lage der Residuen zur
Beurteilung der Kalibrierqualität von Wichtigkeit. Im Idealfall beim richtigen Rechenansatz streuen kleine Residuen „normalverteilt“ um den Wert „Null“, so auch in Abb.
1. Bei einem Ausreißer ragt dessen Residue aus den anderen deutlich heraus (siehe
Qualitätskontrolle
Fachartikel
Der Nachteil des Verfahrens der optischen Residualanalyse besteht
darin, dass es subjektiv ist. Ob ein Ausreißer als „zufällig“ oder
„signifikant“ bewertet wird, bleibt dem Analytiker überlassen.
dazu Abb. 3), bei einem falschen
rechnerischen Ansatz gibt es
einen Trend in den Residuen
(siehe dazu Abb. 4). Eine Varianzeninhomogenität, z. B. durch
einen zu großen Arbeitsbereich,
kann man daran erkennen, dass
die Streuung der Residuen an
einem Rand oder sogar an beiden Rändern zunimmt (siehe
dazu Abb. 5).
Der Nachteil des Verfahrens
der optischen Residualanalyse
besteht darin, dass es subjektiv
ist. Man kann z. B. gut erkennen, dass eine Residue aus den
anderen herausragt, aber ab welcher Abweichung die Residue
(Ausreißer) als eher „zufällig“
oder als „signifikant“ bezeichnet wird, bleibt dem Analytiker überlassen. Trotzdem können erfahrene Analytiker recht
zuverlässig mit dieser Methode
die Qualität der Kalibrierung
beurteilen, sie sollte Bestandteil jeder Kalibrierungsauswertung sein.
Wie bewerte ich meine
Kalibrierung?
Die meisten Analytiker wollen
jedoch noch zusätzlich einen
statistischen Beurteilungswert
verwenden, der mit einem
Grenzwert verglichen werden
kann. Genau aus diesem Grund
wird bei Kalibrierungen häufig der Korrelationskoeffizient
berechnet und verwendet (siehe dazu Teil 1 dieses Artikels).
Die Nachteile des Korrelationskoeffizienten R können zum
Teil durch die Verwendung der
„relativen Verfahrensstandardabweichung V xo“ vermieden
werden. Zunächst wird für die
Ermittlung dieser Größe die
„Reststandardabweichung s y“
berechnet. Dazu werden die Residuen quadriert, die Quadrate
aufsummiert und die Quadrat-
Qualitätskontrolle
summe durch den Freiheitsgrad
f (bei Annahme einer linearen
Strategie f = N – 2, N = Anzahl
der Residuen) dividiert. Aus
dem Quotienten wird die Quadratwurzel gezogen. In Excel
kann der Wert durch die Funktion =STFEHLERXY (y-Bereich;
x-Bereich) berechnet werden.
Diese Reststandardabweichung sy be-schreibt die Streuung der Residuen, daraus kann
aber z. B. nicht entnommen
werden, ob ein Trend in den
Residuen enthalten ist. Die
Frage, ob die „richtige“ Strategie verwendet worden ist, ist
damit nicht zu beurteilen. Ausreißer jedoch, die den Streuungswert sy ungünstig beeinflussen, erhöhen sofort und
deutlich die Größe des Wertes.
Noch sinnvoller ist zusätzlich
zur Reststandardabweichung sy
die Einbeziehung der Steigung
b (= Empfindlichkeit E) und
der mittleren Konzentration
des
Kalibrierungsumfanges.
Dann erhält man nach Gl. (1)
die recht aussagefähige Größe
„relative Verfahrensstandabweichung Vxo“.
Vxo >
sy
b x
100 %
(1)
Mit dieser Größe kann man
vorzüglich die Streuung der
Kalibrierung in Abhängigkeit
von der Empfindlichkeit b =
E beurteilen. Werte unterhalb
von Vxo = 2 % gelten bei mittleren Konzentrationsverhältnissen als akzeptabel. Bei Kalibrierungen mit niedrigeren
Konzentrationsbereichen bis
zur Bestimmungsgrenze gelten
andere Erfahrungswerte.
Den Nachteil der Verfahrenstandardabweichung Vxo,
dass damit die Richtigkeit des
mathematischen Ansatzes nicht
geprüft wird, kann man durch
die Berechnung des „Vertrau-
ensbereiches des Terms c“ kompensieren. Dazu wird von dem
gesamten x/y-Datenkollektiv
probeweise eine Regression 2.
Grades durchgeführt, man erhält
die Gl (2).
Y= c ∙ x2 + b ∙ x+a (2)
Danach wird mit Gl. (3) der
„Vertrauensbereich VB c des
Terms c“ in Gl. (2) auf dem Signifikanzniveau P = 95 % berechnet.
VBc = t(95%, N-3) ∙ sc
(3)
Zur Berechnung der Polynomregression 2. Grades und des
„Vertrauensbereichs VBc des
Terms c“ werden am besten
Statistik-Pakete wie z. B. Validat (iCD, Frechen) oder MVA
(Novia, Frankfurt) verwendet.
Schließt der „Vertrauensbereich VB c des Terms c“ den
Wert „Null“ mit ein, dann ist
der Wert von „c“ statistisch
nicht von „Null“ verschieden.
Unter dieser Bedingung kann
c statistisch mit „Null“ gleich
gesetzt werden, d. h., die Gl.
(2) reduziert sich dann auf die
einer Gerade: y = b ∙ x + a. Einer linearen Regression kann
der Vorzug gegeben werden.
Bei dem Einsatz solcher Signifikanztests sollte aber immer
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▪▪▪ 41
Fachartikel
Abb. 3: Akzeptable Strategie mit Ausreißer
im Kollektiv.
Abb. 4: Verwendung der falschen Strategie,
Trend der Residuen.
Abb. 5: Akzeptable Strategie mit Varianzeninhomogenität.
bedacht werden, dass durch eine (evtl.
künstlich) vergrößerte Streuung (Standardabweichung) der Vertrauensbereich
VBc größer wird und damit der Wert „Null“
eher eingeschlossen wird. Es ist also immer die realistische, dem Verfahren eigene
Streuung zu ermitteln.
Der in der Wasseranalytik (DIN 38402,
Teil 51) häufig noch zur Strategiebeurteilung
verwendete „Anpassungstest nach Mandel“
soll hier nicht genauer beschrieben werden.
Nach Ansicht des Autors eignet sich dieser
Test nicht so gut zur Beurteilung der Strategie, weil in den meisten Branchen eine zu
geringe Anzahl von Datenpaaren verwendet wird.
Berechnet werden für jede Kalibrierung
unter a. bis d. der Korrelationskoeffizient
R, die Verfahrensstandardabweichung Vxo,
der „Vertrauensbereich VBc des Terms c (P
= 95 %)“, dazu das jeweilige x/y-Diagramm
und der Residuenplot.
▪▪ Korrelationskoeffizient R = 0,998; Verfahrensstandardabweichung Vxo = 1,75 %
▪▪ Vertrauensbereich des Terms c: -0,007381
bis +0,01361, schließt „Null“ mit ein.
Beispiele
Abschließend folgt die exemplarische Auswertung dreier Kalibrierungen. Es liegen vor:
▪▪ eine Kalibrierung mit akzeptabler linearen
Regression,
▪▪ eine Kalibrierung, bei der das Datenkollektiv einen Ausreißer enthält,
▪▪ eine Kalibrierung, bei der eine falschen
Strategie verwendet wurde und
▪▪ eine Kalibrierung, bei der Varianzeninhomogenität vorliegt.
Teil 1 des Beitrags online:
http://bit.ly/Novia-Kalibrierung
Beispiel a: akzeptable lineare Regression
Beispiel b: Datenkollektiv enthält einen
Ausreißer
Beispiel c: Verwendung einer falschen
Strategie
▪▪ Vertrauensbereich des Terms c: +0,04082
bis +0,07841, schließt „Null“ nicht mit
ein.
Beispiel d: Vorhandensein einer Varianzeninhomogenität
Mehr Informationen zur Qualitätskontrolle:
http://bit.ly/Qualitätskontrolle
(Die Vertrauensbereiche VBc des Terms c
wurde mit MVA 2.1, Novia, berechnet)
Fazit
Erst durch Berechnung und Beurteilung aller
4 Kriterien erhält man eine Chance, Ausreißer, falsche Strategien und Varianzeninhomogenitäten anlässlich einer Validierungsprozedur zu erkennen. Doch auch dazu
benötigt man – wie immer in der Analytik
– eine große Portion Erfahrung.
KONTAKT |
Michael Klosky
Novia Chromatographie- und Messverfahren GmbH
Frankfurt am Main
Tel.: 069/305-43843
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Novia Workshop im November:
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Qualitätskontrolle
Fachartikel
LIMS in 7 Schritten
Schritt 1: IST-Analyse
B. Rudolph
LIMS - Jeder im Labor hat von den Laborinformationssystmen gehört. Was sie aber im einzelnen leisten können, wo die Unterschiede zwischen den Angeboten liegen, was man tun muss, um ein solches System zu implementieren, was es am Ende kostet,
was es bringt… Das alles ist sehr anspruchsvoll. Umso glücklicher sind wir, Ihnen in sieben Teilen, eine verständliche und konkrete
Schritt-für-Schritt-Anleitung für die Einführung eines LIMS in Ihr Labor anbieten zu können. Die weiteren Teile werden wir in den
folgenden Ausgaben publizieren und auch online zur Verfügung stellen.
J
edes Labor erreicht irgendwann den
Punkt, an dem die klassischen Methoden Excel oder gar Stift und Papier nicht mehr ausreichen, um die Flut an
Informationen in einem Labor zu bewältigen. Kostbare Zeit geht dabei verloren,
dem Informationschaos Herr zu werden.
Die Einführung eines Labor-Informationsund Management-Systems (LIMS) kann
Ihnen dabei helfen, das Chaos zu bewältigen. Doch wie jedes Projekt kann auch
dieses aus den verschiedensten Gründen in
die Länge gezogen werden oder gar scheitern. Diese Artikelreihe soll dabei helfen,
die richtigen Fragen zu stellen, um das
Projekt LIMS-Einführung zu meistern.
Schritt für Schritt, von den ersten Überlegungen, bis zum Abschluss eines erfolgreichen Projektes und darüber hinaus.
© coramax - Fotolia.com
Abläufe verinnerlichen
Jedes Labor arbeitet anders
und keine LIMS-Einführung gleicht
der Anderen. Die
Anbieter werden
Ihnen oft die
selben Fragen
stellen und dafür
hilft es, sich seine
Abläufe bei der täglichen Arbeit zu verdeutlichen. Oft ist
es hilfreich den Durchlauf im
Labor einmal visuell darzustellen. So banal wie es klingen mag, aber Abläufe im
Labor zu visualisieren kann
schon Lücken und Schwachstellen aufzeigen,
die man bisher einfach nicht beachtet hat.
Schwachstellen erkennen
Einen fehlerfreien Ablauf zu erreichen, mag
utopisch klingen, dennoch sollte es das Ziel
sein, diesen erreichen zu wollen. Nur wer
sich seiner Schwachstellen bewusst ist, kann
diese auch reflektieren und ausmerzen.
Stammdaten analysieren
Stammdaten sind die Grundlage Ihres LIMS:
Untersuchungen, Prüfumfänge, Kundeninformationen, Informationen zu den Untersuchungsgegenständen und auch zum
Beispiel Preise. All diese Daten müssen zu
Beginn in das System eingepflegt werden.
Wer sich früh genug die Frage stellt, wie er
seine Stammdaten strukturiert darstellen
kann, der hat es mit den ersten Schritten in
einem LIM System einfach. Denn auf den
Stammdaten baut das gesamte System auf
und am Anfang gemachte Fehler sorgen für
Ärger im späteren Arbeitsalltag.
Vorhandene Altdaten wie zum Beispiel
der Kundenstamm können auch auf Anfrage
von den Anbietern in das neue System
importiert werden. Voraussetzung hierfür
ist eine geordnete Struktur der Daten und
ein ähnliches Modell, wie es der Anbieter
implementiert hat. Doch Erfahrungen zeigen, dass es manchmal sinnvoll ist, die
Chance zu nutzen, die bestehenden Daten
zu überarbeiten oder sogar komplett neu
aufzubauen.
Berichte überprüfen
Oft ist das Hauptgeschäft eines Labors das
erzeugte Dokument, zum Beispiel ein Prüfbericht, aber auch in allen anderen Laboren
möchte man Informationen strukturiert oder
in Form von Auswertungen und Statistiken
wieder aus dem System bekommen.
Überdenken Sie gründlich Ihre bisherigen Dokumente, ob die Menge an verschiedenen Varianten für den Arbeitsalltag wirklich notwendig ist. Oft sind Berichte und
Auswertungen eine Stellschraube für Kosten eines LIMS Projektes. Wer hier gründlich aufräumt, erspart sich später viel Mühe
bei der Definition von Vorlagen für Berichte
aus dem LIMS.
SOPs, Analysenvorschriften und
weitere Dokumente
Viele Systeme bieten die Möglichkeit, Dokumente wie PDF- oder Word-Dateien in den
Datenstamm einzubinden. Haben Sie wichtige Dokumente bereits digital? Wenn nicht,
wäre jetzt der ideale Zeitpunkt, diese zu digitalisieren um diese in das System übernehmen zu lassen. Wenn das neue System ein
Dokumentenmanagementsystem beinhaltet,
wäre das hierfür ein klarer Vorteil.
Stellen Sie sich vor, auf der Suche nach
einer Analysenvorschrift nie mehr den Weg
zum immer fehlenden Aktenordner antreten
zu müssen, sondern einfach per Mausklick
alle Informationen sofort am Platz online
verfügbar zu haben.
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LIMS / Labor-IT
▪▪▪ 43
Fachartikel
Hydrierreaktionen in der chemischen Technik
Effiziente Testung hydrieraktiver Edelmetall-Trägerkatalysatoren
M. Goepel, M. Al-Naji, C.F. Carroza, P.C. With und R. Gläser
H
© Bjoern Wylezich - Fotolia.com
ydrierreaktionen spielen eine bedeutende Rolle in der chemischen Industrie.
Oftmals werden für die Bestimmung der
katalytischen Aktivität von Hydrierkatalysatoren energieintensive Testreaktionen mit hohen
Reaktionstemperaturen und -drücken, kostenintensiven Hochdruckapparaturen und langen
Reaktionszeiten verwendet [1]. Im Rahmen
dieser Arbeit wird eine schnelle, kostengünstige und experimentell wenig aufwendige Alternative vorgestellt.
Nachhaltigkeit
Fachartikel
Katalysator
Edelmetallprecursor
n (Edelmetall-precursor):
m(SiO2) / (mmol g-1)
Pt / SiO2 a)
Tetraaminplatin(II)chlorid
Pt(NH3)4Cl2·2H2O
0,476
Au / SiO2 b)
Tetrachloridogold(III)säure (Trihydrat)
HAuCl4 3H2O
0,102
Pt-Au / SiO2 c)
1,5-(Cyclooctadien)-dimethylplatin(II)
Methyl(triphenylphosphin)gold(I)
0,102
0,042
Pt_ Au / SiO2 d)
1,5-(Cyclooctadien)-dimethylplatin(II)
0,102
Au_Pt / SiO2 d)
Methyl(triphenylphosphin)gold(I)
0,042
a) Hergestellt mittels elektrostatischer Adsorption
b) Hergestellt mittels trockener Imprägnierung
c) Hergestellt mittels Reaktivabscheidung aus überkritischem CO2
d) Hergestellt mittels sequentieller Reaktivabscheidung aus überkritischem CO2
Tab. 1: Verwendete Mengen Trägermaterial und Edelmetallvorläufer für die Abscheidung von
Pt und Au auf Silikagel mit verschiedenen Abscheidungsmethoden.
Abb. 1: Links: Experimenteller Aufbau für die Hydrierung von PNP zu PAP mit NaBH4 Rechts:
UV-vis Spektren während der Hydrierung von PNP zu PAP mit zunehmendem Reaktionsverlauf.
Hydrierreaktionen finden zum Beispiel im
Rahmen der Hydrodesulfurierung als heterogen katalysierte Hydrierreaktion zur Entfernung von Heteroatomen [2] Anwendung.
Zudem werden Hydrierreaktionen großtechnisch zur Umwandlung von Alkenen und
Aromaten in gesättigte Kohlenwasserstoffe
[3] und für das Hydrocracken [4] eingesetzt.
Auch die in der Lebensmittelindustrie angewendete Fetthärtung basiert auf einer heterogen katalysierten Hydrierreaktion.
Die Hydrierung von p-Nitrophenol
(PNP) zu p-Aminophenol (PAP)
Die Umsetzung von PNP zu PAP mit Natriumborhydrid (NaBH4) stellt eine attraktive
Testreaktion für hydrieraktive Metall-Trägerkatalysatoren dar. Sie wurde bereits für
die Testung von suspendierten (und teilweise auch polymerstabilisierten) Metall-Nanopartikeln verwendet [5,6]. Die Testreaktion
verläuft innerhalb kurzer Reaktionszeiten
(< 1 h) und bei niedriger Reaktionstemperatur (295 K ≈ 22 °C). Sie erfordert nur sehr
geringen experimentellen Aufwand (Umgebungsdruck und Wasser als Lösungsmittel).
Der Reaktionsfortschritt kann online durch
Nachhaltigkeit
UV-vis Spektroskopie verfolgt werden. Allerdings erfolgte die katalytische Testung
von Nanopartikeln in UV-vis Küvetten als
Reaktionsgefäßen. Diese eignen sich aufgrund der unzureichenden Möglichkeit zur
effizienten Durchmischung der Reaktionslösung nur bedingt für die Testung fester Trägerkatalysatoren [5,6].
Bislang wurden nur wenige Studien zur
Hydrierung von PNP zu PAP an (edel)metallhaltigen Trägerkatalysatoren durchgeführt.
Dazu gehören Untersuchungen zur Hydrierung von PNP zu PAP mit Wasserstoff als
Reduktionsmittel und bei erhöhtem Druck
[7]. Auch wurde die Hydrierung von PNP zu
PAP für die katalytische Testung von Palladium auf mesoporösem SBA-15 als Träger
genutzt [8]. Allerdings wurde nur ein Katalysatorsystem betrachtet und die Testmethode nicht systematisch z. B. hinsichtlich
ihrer experimentellen Grenzen hin untersucht. Wie kürzlich berichtet eignet sich
diese Reaktion auch für die Untersuchung
von Stofftransportlimitierungen, die häufig
bei Hydrierreaktionen an edelmetallhaltigen
Trägerkatalysatoren auftreten [9]. In dieser
Studie wird besonders auf die Anwendbarkeit der Testreaktion für bimetallische Pt-AuTrägerkatalysatoren eingegangen.
Experimentelle Durchführung
der Testreaktion
Für ein typisches katalytisches Experiment
werden 50 ml einer wässrigen Reaktionslösung (c(PNP) = 0,18 mmol l-1, c(NaBH4) = 0,60
mmol l-1) vorgelegt. Die Reaktion wird durch
Zugabe von 150 mg des Katalysators zur Reaktionslösung gestartet und im Satzbetrieb in
einem Becherglas (V = 150 ml) bei
279 K und einer Rührgeschwindigkeit von
1300 min-1 durchgeführt. Der Versuchsaufbau
und der schematische Reaktionsverlauf sind
in Abbildung 1 dargestellt. Die für den Versuch benötigte wässrige NaBH4-Lösung wird
für jeden Versuch frisch hergestellt. Der Reaktionsfortschritt wird online mittels eines UVvis Spektrometers (AvaSpec-3648, optische
Pfadlänge 5 mm) bei einer Wellenläge von
400 nm (charakteristisch für PNP bzw. des
unter Reaktionsbedingungen aus PNP gebildeten p-Nitrophenolatanions) verfolgt (Abb.
1). Durch Differenzbildung der Absorbanz bei
400 nm zur Absorbanz bei einer Wellenlänge
von 565 nm, die von keinem der Reaktanten
absorbiert wird (Untergrundkorrektur), wurde
die Konzentration von PNP berechnet. Aus
der linearisierten Konzentrationsabnahme
lässt sich die Anfangsreaktionsgeschwindigkeit (r0) ermitteln. Diese dient als Maß für die
Aktivität der Katalysatoren.
Untersuchte EdelmetallTrägerkatalysatoren
Es wurden insgesamt fünf edelmetallhaltige
Trägerkatalysatoren getestet. Der Katalysator Pt / SiO2 wurden mittels elektrostatischer
Adsorption von Pt(NH3)4Cl2 ∙ 2H2O bzw.
(99,0 Ma.-%, ABCR Chemicals) auf Silikagel (grade 62, Aldrich, spezifische Oberfläche ABET = 307 m² g-1, Porenvolumen Vpore
= 1,11 cm3 g-1, Porendurchmesser dpore =
13 nm) hergestellt. Der Katalysator Au / SiO2
wurde mittels trockener Imprägnierung des
Silikagels mit HAuCl4 ∙ 3H2O (50 Ma.-% Au,
Heraeus) erhalten. Die Katalysatoren Pt-Au
/ SiO2, Pt_Au / SiO2 und Au_Pt / SiO2 wurden mittels Reaktivabscheidung aus überkritischem CO2 hergestellt. Hierfür wurde das
Trägermaterial in einem Hochdruckreaktor
aus Edelstahl (Parr Instruments, Typ 4848)
vorgelegt. Dieser wurde bis 102 Pa evakuiert, auf eine Temperatur von 353 K geheizt
und bis zu einem Druck von 12 MPa mit CO2
befüllt. Dann wurde der Edelmetallvorläufer
(Tab. 1) über eine Probenkammer mit Überdruck (4 MPa) hinzugegeben und der Druck
5
mittels Zugabe von weiterem CO2 auf 1
MPa erhöht. Die Reaktivabscheidung erfolgte durch Zugabe von Wasserstoff (200-facher molarer Überschuss der für die Reduktion des Komplexes benötigten Menge)
▪▪▪ 45
Fachartikel
Katalysator
Pt / SiO2 a)
Pt-Gehalt /
Ma.-%
Au-Gehalt /
Ma.-%
r0 /
10-3 (mmol l-1 min-1)
1,9
n.a.
40,2
n.a.
1,0
2,7
Pt-Au / SiO2 c)
1,2
0,1
3,9
Pt_ Au / SiO2 d)
1,5
0,8
5,6
Au_Pt / SiO2 d)
2,0
0,9
10,1
Au / SiO2
b)
a) Hergestellt mittels elektrostatischer Adsorption
b) Hergestellt mittels trockener Imprägnierung
c) Hergestellt mittels Reaktivabscheidung
d) Hergestellt mittels sequentieller Reaktivabscheidung aus überkritischem CO2
Tab. 2: Pt- und Au-Gehalt (bestimmt über ICP-OES Analyse) sowie die Anfangsreaktionsgeschwindigkeiten (r0) für die Reduktion von PNP zu PAP mit NaBH4 (T = 279 K, m(Katalysator) =
150 mg, c(PNP) = 0,18 mmol l-1, c(NaBH4) = 0,60 mmol l-1, 1300 min-1). n.a.: nicht anwendbar
Abb. 2: Links: Umsatz-Zeit-Verhalten der Reduktion von PNP zu PAP mit NaBH4 an verschiedenen geträgerten Pt-Katalysatoren (T = 298 K, m(Katalysator) = 150 mg, c(PNP) = 0,18 mmol l-1
c(NaBH4) = 0,60 mmol l-1, 1300 min-1). Rechts: Aus der linearen Konzentrationsabnahme ermittelte Anfangsreaktionsgeschwindigkeiten (r0) für Reproduzierbarkeitsexperimente.
über eine Probenschleife. Die Katalysatoren
Pt_Au / SiO2 und Au_Pt / SiO2 wurden über
eine sequentielle Reaktivabscheidung von Pt
bzw. Au auf einem Trägermaterial, welches
bereits mit der jeweils anderen Edelmetallkomponente beladen war, hergestellt. Für
den Katalysator Pt-Au / SiO2 wurden Pt und
Au durch eine simultane Reaktivabscheidung auf Silikagel abgeschieden. Die Textur
des Trägermaterials (ABET, Vpore, dpore) wurden durch die Aufbringung der Edelmetalle
nicht signifikant verändert.
Katalytische Testung der
Edelmetall-Trägerkatalysatoren
Der zeitliche Verlauf der PNP-Konzentration
während der Reduktion mit NaBH4 zu PAP
und die daraus ermittelte Anfangsreaktionsgeschwindigkeit der exemplarisch dargestellten Reproduzierbarkeitsexperimente sind in
Abbildung 2 gezeigt. Die Anfangsreaktionsgeschwindigkeit ist innerhalb einer Standardabweichung von < 8 % reproduzierbar.
Die Reaktion erfolgt hierbei nicht bis zum
vollständigen Umsatz, da der aus NaBH4
gebildete Wasserstoff aus der Reaktionslö-
sung entweicht und somit nach vollständigem Umsatz von NaBH4 kein Wasserstoff
mehr zur Verfügung steht. Die Ermittlung
der Anfangsreaktionsgeschwindigkeit ist
hierbei jedoch ausreichend, um die katalytische Aktivität zu quantifizieren. Die untersuchten Katalysatoren weisen Anfangsreaktionsgeschwindigkeiten auf, die sich um bis
zu eine Größenordnung unterscheiden. Dies
ist auf die unterschiedlichen Edelmetallgehalte und Herstellungsprozeduren zurückzuführen (Tab. 2).
Die jeweiligen Trägermaterialien allein
besitzen keine katalytische Aktivität. Eine
Reduktion der eingesetzten Katalysatormasse
zeigt, dass 20 mg (entspricht 0,2 – 0,4 mg
Edelmetall) Katalysator für eine eindeutige
Bestimmung der Anfangsreaktionsgeschwindigkeit ausreichen. Andererseits kann die
Katalysatormenge bis auf 0,6 g erhöht werden, ohne eine verlässliche Detektion der
PNP-Konzentration durch die online UV-vis
Katalyse: http://bit.ly/Katalyse
Spektrometrie zu stören. Auf diese Weise
können auch weniger aktive Hydrierkatalysatoren verlässlich auf ihre Aktivität hin
geprüft werden. Bei weiteren Untersuchungen zum Einfluss der Rührgeschwindigkeit
und der Korngröße wurden für sehr aktive
Katalysatoren Stofftransportlimitierungen
festgestellt [9]. Daher ist für sehr aktive
Katalysatoren gesondert die Abwesenheit
von Limitierungen durch Stofftransport zu
überprüfen.
Fazit
Zur Charakterisierung der Hydrieraktivität
(edel)metallhaltiger Trägerkatalysatoren
eignet sich die Reduktion von p-Nitrophenol zu p-Aminophenol als Testreaktion.
Sie ist schnell (unter 15 min Reaktionszeit)
und mit geringem apparativen Aufwand
(Umgebungsdruck, Raumtemperatur, in
wässrigen Lösungen) durchführbar. Geringe Mengen an eingesetzten Chemikalien,
der geringe energetische Aufwand und
die Verwendung von Wasser als Lösemittel machen die Hydrierung von PNP zu
PAP mittels NaBH 4 als Reduktionsmittel
auch im Sinne der nachhaltigen Chemie
als Testreaktion zur Bestimmung der katalytischen Aktivität von festen Hydrierkatalysatoren interessant. Mit Hilfe der
Testreaktion kann auch zwischen nach
unterschiedlichen Routen hergestellten bimetallischen Katalysatoren unterschieden
werden. Bei sehr aktiven Katalysatoren
sind allerdings mögliche Stofftransportlimitierungen zu beachten.
Danksagung
Die Autoren danken der Deutschen Forschungsgemeinschaft für die Förderung im
Rahmen des internationalen Graduiertenkollegs GRK 1056 „Diffusion in porösen Materialien“.
Die Literatur ist bei den Autoren erhältlich.
KONTAKT |
Prof. Roger Gläser + MSc Michael Goepel,
Fakultät für Chemie und Mineralogie
Universität Leipzig
Tel.: 0341/9736-301
[email protected]
Mehr Informationen zur Hydrierung
in der chemischen Industrie:
http://bit.ly/CM-Hydrierung
Nachhaltigkeit
Fachartikel
Geheimnisvolle Sphingolipide
Komplexes Netzwerk wichtiger Botenstoffe
D. Vogt und H.Stark
A
ls sich der deutsche Arzt Ludwig Thudichum (1829-1901) Ende des 19. Jahrhunderts
intensiv mit der biochemischen Zusammensetzung und Funktion des menschlichen
Gehirns beschäftigte, entdeckte er eine neue Lipid-Stoffklasse. Die Eigenschaften
dieser Lipide erschienen ihm zunächst so geheimnisvoll wie die Rätsel der Sphinx in der
griechischen Mythologie. Noch heute geben die Sphingolipide, wie man fortan die neue
Stoffklasse nannte, den Forschern das ein oder andere Rätsel auf.
Hintergrund
Natürlich vorkommende Lipide wurden über
viele Jahre hinweg lediglich als strukturelle Komponenten von Zellmembranen sowie
als Energiespeicher des menschlichen Körpers angesehen. Im Laufe der letzten Jahrzehnte hat sich jedoch gezeigt, dass Lipide
zusätzlich als wichtige bioaktive Moleküle
zahlreiche zelluläre Prozesse steuern. Sie besitzen die Fähigkeit, sowohl physiologische
als auch pathophysiologische Vorgänge wie
Wachstum, Tod, Differenzierung und Migration von Zellen zu beeinflussen. Bioaktive
Lipide werden in der Zelle nach Stimulation durch Wachstumsfaktoren oder Cytokine
gebildet beziehungsweise freigesetzt. Bedeutende Vertreter dieser Gruppe sind neben
den Sphingolipiden die Triglyceride sowie
die Eicosanoide, zu denen Prostaglandine
und Leukotriene zählen.
Regulationswege der Sphingolipide
Der Sphingolipid-Metabolismus ist ein
hochkomplexes Netzwerk (Abb. 1), das enzymatisch kontrolliert in verschiedenen
Kompartimenten der Zellen organisiert ist
(Abb. 2). Zu den wichtigsten Sphingolipiden zählen dabei Ceramid, Sphingosin und
Sphingosin-1-phosphat (S1P). Ceramid ist
zentraler Baustein sowohl bei der Biosynthese als auch beim Katabolismus der übrigen Sphingolipide. Es kann beispielsweise durch schrittweise Hydrolyse komplexer
Zellmembran-Lipide, der Glycosphingolipide, oder aus Sphingomyelin (SM) mittels
verschiedener Sphingomyelinasen (SMase)
hergestellt werden.
Die de novo-Synthese von Ceramid startet
mit der Kondensation der Aminosäure Serin
und der aktivierten Palmitoyl-CoA-Fettsäure. Es folgt nach enyzmatischer Reduktion die N-Acylierung durch Ceramid-Synthasen (CerS) am Endoplasmatischen Reticulum (ER). Dabei sind Isoenzyme der CerS
(CerS1-6) bekannt, die unterschiedliche
Acyl-CoAs bevorzugen und daher Ceramide
unterschiedlicher Fettsäure-Kettenlänge produzieren.
Die Synthese der Sphingolipide wie
Sphingomyelin (SM) und der Glycosphingolipide, ausgehend vom Ceramid, ist im Golgi-
▪▪▪ 47
Fachartikel
Apparat lokalisiert. Hierfür wird Ceramid
vom ER zum Golgi-Apparat mittels Ceramid Transferprotein (CERT) transportiert.
Alternativ steht ein vesikulärer Transportmechanismus zur Verfügung. Zur Synthese
von Sphingomyelin (SM) nutzt das Enzym
Sphingomyelin-Synthase (SMS) Phosphatidylcholin und generiert als Nebenprodukt
den physiologisch wichtigen Second Messenger Diacylglycerol (DAG). In der Folge
werden SM und komplexe Glycosphingolipide (GSLs) über vesikulären Transport zur
Zellmembran transportiert.
Ceramid kann des Weiteren enzymatisch
katalysiert durch Ceramid-Kinase (CERK)
zu Ceramid-1-phosphat (C1P) phosphoryliert werden, ein Prozess der von C1P-Phosphatase (C1PP) rückgängig gemacht werden
kann.
Ceramid wird von Ceramidase (CDase)
in einem Deacylierungsprozess durch Entfernung des Fettsäure-Restes in Sphingosin
(Sph) umgewandelt. Auch hier sind verschiedene Isoenzyme der CDase bekannt, die je
nach pH-Optimum und subzellularer Lokalisation als saure, neutrale und alkalische
CDase bezeichnet werden. Sphingosin (Sph)
ist ausreichend löslich, so dass es sich innerhalb des Cytosols frei bewegen kann, ebenso
zwischen Membranen.
Sphingosin kann durch die beiden Isoenzyme der Sphingosin-Kinase (SphK1, SphK2)
zu Sphingosin-1-phosphat (S1P) phosphoryliert werden – ein reversibler Prozess, der
durch im ER lokalisierte S1P-Phosphatasen (SPP1, SPP2) umkehrbar ist. Die zellulären S1P-Spiegel sind daher ebenso wie die
Ceramid-Konzentration einem ausbalancierten System von Synthese und Degradation
unterworfen.
Die einzig irreversible Reaktion des komplexen Sphingolipid-Metabolismus stellt die
Spaltung von S1P durch S1P-Lyase dar. Das
im ER lokalisierte Enzym produziert dabei
Ethanolaminphosphat und Hexadecenal über
die Inaktivierung von S1P.
Extrazelluläre und intrazelluläre
Effekte von S1P
S1P kann sowohl als extrazellularer Mediator als auch intrazellularer Second Messenger agieren. Die extrazellularen Effekte
werden über membranständige G-Protein-gekoppelte S1P-Rezeptoren vermittelt.
Derzeit sind fünf S1P-Rezeptor-Subtypen
(S1P1 - S1P5) identifiziert, die untereinander etwa 50 % Aminosäure-Sequenzidentität
aufweisen, jedoch eine unterschiedliche GProtein-Kopplung mit entsprechender Konsequenz für die sich daran anschließende Signaltransduktion. Kürzlich wurden die Kristallstrukturen des S1P1-Rezeptors und der
Abb. 1: Schematische Darstellung des Sphingolipid-Metabolismus. In blau sind beteiligte Enzyme hervorgehoben. SMase, Sphingomyelinase; SMS, Sphingomyelin-Synthase; CDase, Ceramidase; CerS, Ceramid-Synthase; GCS, Glucosylceramid-Synthase; GCase, Glucosylceramidase;
SPP, Sphingosin-1-phosphat-Phosphatase; SphK, Sphingosin-Kinase; C1PP, Ceramid-1-phosphat-Phosphatase; CerK, Ceramid-Kinase.
SphK1 publiziert. Über nachgeschaltete Effektor-Enzyme, wie ERK, AKT, PLC oder AC
werden zelluläre Ereignisse wie Migration,
Überleben, Proliferation und Genexpression
gesteuert. Die Expression der S1P-RezeptorSubtypen ist in den einzelnen Geweben des
Körpers sehr unterschiedlich. Eine wichtige
Voraussetzung für S1P-Rezeptor-vermittelte
Effekte ist der Export von S1P aus der Zelle,
das sogenannte Inside-Out-Signaling. Dazu
tragen ABC-Transporter (ABCA1, ABCC1
und ABCG2) bei. S1P bindet in der Folge
extrazellular autokrin oder parakrin an S1PRezeptoren. Im Plasma wird es gebunden an
HDL und Albumin transportiert.
Für einige Proteine konnte gezeigt werden, dass sie direkt S1P binden. Dazu zählen
TNF-Rezeptor-assoziierter Faktor 2 (TRAF2),
eine Schlüsselkomponente des NFκB-Weges,
sowie die Histon-Deacetylasen HDAC1 und
HDAC2, die für die Regulation der Genexpression verantwortlich sind.
Neue Ansätze der anti-inflammatorischen
und anti-proliferativen Therapie
Innerhalb der Sphingolipid-Familie nehmen
Ceramid und S1P, die über Sphingosin ineinander umformbar sind, eine herausragende
Rolle ein. Sie stehen in einem Fließgleichgewicht (Sphingolipid-Rheostat), dessen
Balance über das Schicksal einer Zelle entscheidet, d. h. ob die Zelle überlebt oder in
Apoptose geht. Zellwachstum, Differenzierung, Proliferation, Migration, Seneszenz
und Angiogenese werden von den drei
Lipid-Mediatoren gegensätzlich beeinflusst.
Ceramid und Sphingosin sind in diesem Zu-
sammenhang als pro-apoptotische Lipide
beschrieben, wohingegen S1P das Zellüberleben fördert.
Die zellulären Konzentrationsspiegel
der einzelnen bioaktiven Sphingolipide
sind großen Unterschieden unterworfen.
Die Konzentrationen von Ceramid, Sphingosin und S1P unterscheiden sich deutlich,
wobei Ceramid die höchste Konzentration
stellt und eine Konzentrationsänderung hier
drastische Anstiege an Sphingosin und S1P
bedingt. Eine Verschiebung des Fließgleichgewichtes zugunsten der S1P-Konzentration
stört die Zell-Homöostase und kann letztlich zu hyperproliferativen und entzündlichen Erkrankungen führen. Gezeigt wurde
dies bisher für Tumorerkrankungen, Asthma,
Anaphylaxie und Sepsis sowie eine Reihe
von Autoimmunerkrankungen (Rheumatoide
Arthritis, Multiple Sklerose, Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen). Somit kann
jeder Schritt, der auf die (gestörte) Homöostase der Lipid-Mediatoren direkt Einfluss
nimmt, therapeutisch von Interesse sein.
Zu den therapeutischen Strategien im Rahmen eines pathogen erhöhten S1P-Spiegels
zählen Anti-S1P-Antikörper, S1P-RezeptorModulatoren und Sphingosin-Kinase-Inhibitoren (Abb. 3).
Die Neutralisation von systemischem S1P
mit einem spezifischen monoklonalen Antikörper, ist das Ziel von Sphingomab sowie
seiner humanisierten Version Sonepcizumab.
Letzterer Antikörper befindet sich derzeit in
Klinische Phase I Studien zur Therapie altersbedingter Macular-Degeneration (AMD) und
fortgeschrittener solider Tumore.
Seit 2010 ist Fingolimod (Abb. 3, Gilenya)
als erstes orales Therapeutikum zur Behand-
Fachartikel
lung von Patienten mit hochaktiver, schubförmig-remittierender Multipler Sklerose
(MS) sowie bei Patienten mit einer rasch fortschreitenden, schweren MS zugelassen. Fingolimod ist ein Sphingosin-Analogon mit
Prodrug-Charakter, denn es wird bevorzugt
von der SphK2 zu Fingolimod-Phosphat bioaktiviert. Fingolimod-Phosphat ist ein Agonist der S1P1,3,4,5-Rezeptoren mit Ausnahme
des S1P2-Rezeptor-Subtyps. Eine Besonderheit
des Fingolimod-Phosphat ist, dass es durch
persistierende Aktivierung von S1P1-Rezeptoren zu deren Internalisierung und Degradation kommt (funktioneller Antagonismus). Die
Down-Regulation der S1P1-Rezeptor-Expression auf der Zelloberfläche von Lymphozyten verhindert deren Auswanderung aus den
Lymphorganen. Die dadurch induzierte Lymphopenie und Immunsuppression ist vorteilhaft zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie der Multiplen Sklerose. Neben der
Lymphozyten-Migrations-Inhibition in das
ZNS, übt Fingolimod einen direkten Effekt
auf Astrozyten aus, indem es deren CytokinProduktion inhibiert. Die strukturelle Optimierung führte so zu Ponesimod bzw. Siponimod,
die derzeit Phase II- bzw. Phase III-Studien für
eine MS- und Psoriasis-Therapie durchlaufen
(Abb. 3). Eine transiente Bradykardie, vermutlich vermittelt durch Beeinflussung von S1P3Rezeptoren des Herzens, ist eine der häufigsten
Nebenwirkungen der Therapie mit Fingolimod.
Weiterhin wurden Makula-Ödeme, aber auch
ernsthafte Infektionen, wie beispielsweise eine
Leukenzephalopathie, beobachtet.
In unseren eigenen Studien haben wir uns
sowohl mit Liganden der S1P-Rezeptor-Subtypen als auch mit selektiven Hemmstoffen
der SphK und der CerS auseinandergesetzt.
Hierbei konnten unterschiedliche Leitstrukturen mit verschiedenen Funktionalitäten
verfolgt und optimiert werden (Abb. 3).
Ausblick
Stetig wachsende Erkenntnisse und zahlreiche klinischen Studien, die aktuell in unterschiedlichen Bereichen der SphingolipidModulation durchgeführt werden, zeigen,
welches Potential medikamentöse Eingriffe
in diesen komplexen und vielschichtigen
Stoffwechsel haben. Wesentlich hat die erfolgreiche Zulassung von Fingolimod dazu
beigetragen. Es ist daher zu erwarten, dass
in naher Zukunft weitere Wirkstoffe die
Marktreife erreichen, die Einfluss auf pathophysiologisch veränderte SphingolipidSpiegel nehmen. In unserer Arbeitsgruppe
entwickeln wir neue Leitstrukturen und
Synthese-Strategien hierfür. Dies umfasst
das Fragment- und Leitstruktur-basierte
virtuelle Screening ebenso wie die Umsetzung bioisosterer Wirkstoffkonzepte und
Abb. 2: Intrazellulärer und extrazellulärer Sphingolipid-Stoffwechsel mit Darstellung der therapeutischen Optionen zur S1P-Konzentrations-Beeinflussung. S1P, Sphingosin-1-phosphat; Sph,
Sphingosin; CERT, Ceramid-1-phosphat-Transporter; Cer, Ceramid; SM, Sphingomyelin; GlcCer,
Glucosylceramid; GSL, Glycosphingolipide; SphK, Sphingosin-Kinase.
Abb. 3: Verschiedene Struktur-Entwicklungen und pharmakologische Werkzeuge zur Beeinflussung des Sphingolipid-Netzwerks. Die obere Reihe zeigt mit Fingolimod, Ponesimod und Siponimod drei Modulatoren der S1P1-Rezeptoren. In der unteren Reihe sind eigene Entwicklungen mit
dem Fingolimod-Analogon ST-968, dem CerS5/6-Inhibitor ST-1060 und dem multimodalen
SphK-Inhibitor ST-1366 abgebildet.
Strukturoptimierungen in der Synthese.
Pharmakologische Werkzeuge stehen damit
zur Verfügung, um die molekularen Mechanismen, die komplexen Steuerungen und die
Funktionalitäten der einzelnen Enzyme bei
diversen Krankheitsbildern zu untersuchen.
Die Literatur ist beim Autor erhältlich.
Mehr Informationen:
http://bit.ly/Biochemie-Sphingolipid
KONTAKT |
Prof. Dr. Holger Stark
Institut für Pharmazeutische und
Medizinische Chemie
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Düsseldorf
[email protected]
Webcast zu Sphingolipiden unter:
http://bit.ly/Talk_2
▪▪▪ 49
Fachartikel
Rekombinante Proteine
Anwendung in Therapie und Diagnostik
E. Schwarz und T. Thieme
D
ie rekombinante Herstellung von
Proteinen ist seit Jahren eine feste Wirtschaftsgröße. Obgleich auf
den ersten Blick nicht offensichtlich,
beruht die Nutzung rekombinanter Proteine für Therapie und Diagnostik vor
allem auf Kenntnissen zur Biophysik der
Proteinfaltung. Die Zusammenhänge zwischen grundlagenorientierter Proteinfaltung und technischer Herstellung sowie
grundlegende Prinzipien der rekombinanten Proteinproduktion sollen hier dargestellt werden.
Medizinisch und diagnostisch genutzte Proteine sind aus Kosten- und Risikogründen
vor allem rekombinante Proteine: So ist die
Herstellung aus heterologen Wirten zum
einen sicherer, weil Kontaminationen mit
Krankheitserregern nahezu ausgeschlossen
werden können und zum anderen wegen
der geringen Extraktionskosten günstiger
als die Gewinnung aus endogenen Quellen
oder Geweben. Zudem stellen rekombinante Proteine hinsichtlich ihrer Eigenschaften
häufig „verbesserte“ Produkte dar, die durch
gentechnische Methoden, also Mutagenesen
verändert wurden. Ziel der Biotechnologie
ist es, Proteine zu erzeugen, die eine hohe
Stabilität und Spezifität besitzen und für die
entsprechende Anwendung besonders gut
geeignet sind. Bei der Behandlung von Tumoren beispielsweise sollten die Wirkstoffe
© Schlierner - Fotolia.com
eine gute Gewebepenetration aufweisen.
Weiterhin dürfen therapeutische Proteine
nicht immunogen wirken, also im Patienten
keine Immunabwehr gegen den Wirkstoff
hervorrufen.
Faltung rekombinanter Proteine
Die meisten therapeutisch und viele diagnostisch genutzte Proteine sind sezernierte Pro
teine, die im Extrazellulärraum wie z. B. in der
Blutbahn ihre biologischen Funktionen erfüllen. In der Regel besitzen diese extrazellulären
Proteine mehrere Disulfidbrücken. Die korrekten Verknüpfungen dieser Disulfidbrücken
sind für die native Konformation und damit
biologische Aktivität der Proteine essentiell.
Entsprechend müssen sie in den rekombinanten Proteinen vorliegen, damit die Funktion
des jeweiligen Proteins erfüllt wird. Die Oxidation der Sulfhydrylgruppen von Cysteinen
zu Disulfidbrücken setzt ein oxidierendes
Milieu voraus. Dies ist im zellulären Cytoplasma nicht gegeben, da dort reduzierende
Bedingungen vorliegen. Ein oxidierendes Mil
ieu liegt in aeroben Bakterien wie Escherichia
coli, die am besten für die prokaryotische Protein-Produktion geeignet sind, im Periplasma
vor. Das Periplasma ist der Raum zwischen
der Cytoplasmamembran und der Zellwand.
Bei Eukaryoten werden Disulfidbrücken in
sekretorischen Kompartimenten wie
dem endoplasmatischen Retikulum
oxidiert. Die Oxidation zu Disulfidbrücken bzw. deren Isomerisierung sind katalysierte
Reaktionen, die von den entsprechenden „Redox“-Enzymen vermittelt werden.
Wie kann nun gewährleistet werden, dass die Proteine die korrekten Disulfidbrücken besitzen? Grundsätzlich kommen für die Produktion in heterologen
Wirtszellen zwei Verfahren zur Anwendung:
i) die Sekretion in den Extrazellulärraum bzw.
Kulturüberstand oder ii) die Herstellung der
Proteine im Cytoplasma der Wirtszellen, verbunden mit einem anschließenden „Aufbau“
der Disulfidbrücken.
Bei Anwesenheit von Signalpeptiden, welche die Sekretion vermitteln und durch gentechnische Methoden den kodierenden Nuk-
Fachartikel
Abb. 1: Prinzip der Proteingewinnung aus IBs. A, Escherichia coli-Zelle mit IBs (dunkle
Bereiche); B –D, Schematische
Darstellung von Protein in IBs
(B), von solubilisiertem Protein (C) und einem Gemisch bestehend aus nativen und fehlgefalteten Spezies (rot) (D); E,
Reinigung durch Chromatographie-Schritte; F, Gereinigte
native Spezies. Erläuterungen
im Text.
leinsäuren „vorgeschaltet“ werden können, wird ein Transport
in sekretorische Kompartimente
sichergestellt. Dort faltet das Protein in die native Konformation
bei gleichzeitiger, enzymkatalysierter Ausbildung der Disulfidbrücken. Natives Protein kann
durch geeignete Techniken wie
osmotischen Schock aus dem
Periplasma gram-negativer Bakterien erhalten werden. Im Fall
der Produktion in Säuger-Zellen,
kann das Protein aus dem Kulturüberstand erhalten werden. Nach
mehrfachen Reinigungsschritten,
die später im Text noch anhand
von Beispielen genannt werden,
kann das rekombinante Protein
schließlich in homogener Form
für die Diagnostik oder Therapie
eingesetzt werden. Die Nutzung
von Säuger-Zellen als Wirtszellen ist vor allem bei der Gewinnung von Antikörpern für die
Therapie oder Diagnostik das
klassische Produktionsverfahren.
Durch Einsatz dieses Wirtssystems ist häufig auch gewährleistet, dass posttranslationale Modifikationen wie Glykosylierungen,
welche die Aktivität und Halbwertszeit des Antikörpers beeinflussen, optimal ausgeprägt sind.
Inclusion Bodies
Aber auch die Herstellung im
Cytoplasma von Wirtszellen
findet Anwendung. Wie zuvor
bereits erwähnt, setzt die Ausbildung von Disulfidbrücken
ein oxidierendes Milieu voraus. Die reduzierenden Bedingungen im Cytoplasma führen
dazu, dass Proteine, die in der
nativen Konformation Disulfidbrücken besitzen, innerhalb der
Zellen diese funktionelle, native Struktur nicht annehmen
können. Vielmehr lagern sich
die Proteine in Einschlusskörpern oder inclusion bodies (IBs)
ab. Diese IBs enthalten das
rekombinante Protein in inaktiven, fehlgefalteten oder sogar
ungefalteten Strukturen. Aufgrund ihrer hohen Dichte können die IBs nach Zellaufschluss
durch einfache Zentrifugationsschritte sedimentiert werden. Das in den IBs enthaltene,
aggregierte und denaturierte
Protein kann durch Denaturierungsmittel oder Detergenzien
solubilisiert, also in Lösung gebracht werden (Schema der Gewinnung von Protein aus IBs in
Abb. 1).
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Wir stellen aus: Stand A1.415
Fachartikel
Rückfaltung von
rekombinanten Proteinen
Für die Solubilisierung von IBs kommt häufig die Zugabe von Guanidiniumchlorid in
einer End-konzentration von 6 M zur Anwendung. Die meisten Proteine werden bei
dieser Konzentration des Denaturierungsmittels vollständig entfaltet und liegen deshalb in nicht definierten, unstrukturierten
Zuständen vor. Um eine Rückfaltung in die
native Konformation zu erreichen, muss das
Denaturierungsmittel weitgehend entfernt
werden. Dies kann durch Verdünnung oder
Dialyse erfolgen. Die Zusammensetzung des
Renaturierungspuffers wird oft empirisch ermittelt. Damit nicht zu zahlreiche zeit- und
kostenintensive Experimente durchgeführt
werden müssen, kann man sich an Standardprotokollen orientieren [1]. Sobald Bedingungen, also eine Zusammensetzung des
Puffers gefunden ist, die eine Rückfaltung
ermöglichen, kann optimiert werden, damit
hohe Ausbeuten an renaturiertem Protein
erreicht werden können. Einige der Aspekte,
die den Erfolg einer Renaturierung beeinflussen, sind im Folgenden dargestellt.
Bei der Konzipierung geeigneter Rückfaltungsbedingungen sind folgende biochemische und biophysikalische Aspekte zu
berücksichtigen:
▪▪ 1. Die Konzentration des Denaturierungsmittels muss gering genug sein, damit eine
Faltung zur nativen Struktur möglich ist.
Als Faustregel kann davon ausgegangen
werden, dass bei einer Guanidiniumchlorid-Konzentration geringer als ca. 0,2 M
eine Rückfaltung erfolgen kann.
▪▪ 2. Die Proteinkonzentration sollte niedrig
sein, da bei hohen Konzentrationen nichtnativer Spezies Aggregationsvorgänge als
Reaktionen höherer Ordnung begünstigt
werden.
▪▪ 3. Die Renaturierung sollte bei niedriger
Temperatur (ca. 4-10 °C) durchgeführt werden um die Aggregation zu unterdrücken.
▪▪ 4. Aggregation kann durch löslichkeitsvermittelnde Zusätze wie L-Arginin reduziert
werden.
▪▪ 5. Bei disulfidverbrückten Proteinen muss
dem Rückfaltungsansatz ein Redoxsystem
zugefügt werden.
Punkt 5 soll hier noch näher beleuchtet
werden. Prinzipiell könnte eine Oxidation
von Cysteinresten durch Einbringen von
Luftsauerstoff erhalten werden. Dennoch
werden hohe Ausbeuten an korrekt disulfidverbrückten Proteinen fast immer nur durch
den Einsatz eines Redoxsystems, bestehend
aus einer oxidierenden und einer reduzierenden Komponente, erreicht. Häufige Anwendung finden Gemische aus reduziertem
und oxidiertem Glutathion bzw. Cystein/
Abb. 2: Verlauf der Herstellung
eines humanen Knochenwachstumsfaktors aus IBs. Gezeigt
sind die einzelnen Schritte beginnend vom Zellextrakt bis
zum homogenen, nativen Produkt, das als disulfidverbrücktes
Dimer vorliegt. Die Proben wurden unter nicht-reduzierenden
Bedingungen mittels SDS-PAGE
aufgetrennt.
Cystin. Die Anwesenheit der reduzierenden
Komponente bewirkt, dass falsch verknüpfte Disulfidbrücken wieder reduziert und
durch die oxidierende Substanz re-oxidiert,
also korrigiert werden können. Durch dieses
redox-shuffling von Disulfidbrücken wird
der Anteil an nativen Verbrückungen erhöht.
Reinigung der Proteine
Nach der Renaturierung werden die löslichkeitsvermittelnden Substanzen durch Dialyse
beseitigt. Bei diesem Schritt fallen viele nicht
korrekt gefaltete Spezies aufgrund einer Exposition hydrophober Oberflächen und damit
hohen Aggregationsanfälligkeit aus. Dadurch
kann ein Großteil der nicht nativen Proteine
durch Zentrifugation entfernt werden, die native Spezies wird dagegen angereichert. Allerdings können auch fehlgefaltete Strukturen
in löslicher Form vorliegen. Deshalb muss in
jedem Fall eine Reinigung der nativen Spezies durch konventionelle ChromatographieSchritte durchgeführt werden. Meistens
werden zwei Chromatographie-Schritte wie
Ionenaustausch- oder Hydrophobe-Interaktions-Chromatographie gewählt, um natives Protein in homogener Konformation zu
erhalten. Reinigungen mittels endständiger
tags, wie beispielsweise dem Histidin-tag, sind
sinnlos, da diese Affinitäts-Chromatographie
http://bit.ly/GIT-Biotechnologie
auf einer tag-vermittelten Bindung beruht.
Vielmehr muss die Reinigung die spezifischen
Eigenschaften des nativen Proteins, also dessen intrinsische biochemische Parameter wie
Ladung, Hydrophobizität, Größe, etc. nutzen.
Ein Beispiel der Reinigung eines humanen
Knochenwachstumsfaktors nach Renaturierung aus IBs ist in Abbildung 2 gezeigt.
Nach Vorliegen des nativen Proteins in
homogener Form finden die entsprechenden
Tests auf Funktionalität statt, die mit biophysikalischen Analysen kombiniert werden
können. Da Proteine für die Diagnostik und
Therapie entweder enzymatische Aktivität
besitzen oder an Zielstrukturen binden (z.B.
Antikörper), sind Funktionalitätstests für die
Proteine meistens bereits etabliert.
Referenzen
[1] Rudolph R. et al.: In Protein Function: A
Practical Approach (Creighton, T.E., Hrsg.) S.
57-99, Oxford University Press, Oxford.
(1997)
KONTAKT |
Elisabeth Schwarz
Technische Biochemie
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Tel.: 0345/55-24946
[email protected]
Mehr Informationen zu Glykoproteinen:
http://bit.ly/Glykoproteine
Fachartikel
Neue Möglichkeiten für die Strukturbiologie
In vivo Proteinkristallisation und Freie-Elektronen-Laser
Dr. Lars Redecke, Universität Hamburg und Universität zu Lübeck
Prof. Christian Betzel, Universität Hamburg
Prof. Michael Duszenko, Universität Tübingen
S
eit langem ist bekannt, dass die dreidimensionale Struktur eines Proteins
auch dessen Eigenschaften und Funktion bestimmt. Die Aufklärung dreidimensionaler Proteinstrukturen zu atomarer
Auflösung ist daher von großer Bedeutung,
um z. B. enzymatische Mechanismen zu
untersuchen oder geeignete Zielstrukturen
für die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe
gegen verschiedenste Krankheitsformen zu
identifizieren.
Strukturanalyse von Proteinen mittels
Röntgenkristallographie
Insbesondere die Methode der Röntgenkristallographie hat sich in der Vergangenheit
erfolgreich etabliert, um Strukturdaten von
Proteinen zu generieren. Etwa 90 % aller
bisher in der „Protein Data Bank (www.pdb.
org)“ hinterlegten Strukturmodelle wurden
unter Anwendung dieser Technik bestimmt.
Hierbei müssen die zur Homogenität gereinigten Zielproteine zunächst in einen
kristallinen Zustand überführt werden, was
jedoch gleichzeitig eine Limitation der Methodik darstellt. Fundamentales Prinzip aller
in vitro angewandten Kristallisationstechniken ist die langsame Erniedrigung der
Löslichkeit des Proteins durch Zugabe von
ausgewählten Präzipitanten, um die Proteinmoleküle im Idealfall spontan zu einem
Kristallisationskeim zusammenzulagern, der
anschließend weiter wächst. Röntgentaugliche Proteinkristalle sollten Abmessungen
von mindest 100 µm in allen Raumrichtungen aufweisen. Die Kristallisationsbedingungen eines Proteins sind jedoch bedingt
durch die Komplexität der Wechselwirkungen zwischen den Molekülen bisher kaum
vorherzusagen. Folglich basieren Kristallisationsversuche meist auf der systematischen
Anwendung empirischer Bedingungen, ein
teilweise langwieriger und nicht immer erfolgreicher Prozess, insbesondere bei Membranproteinen und post-translational modifizierten Proteinen [1].
Ein einzelner Proteinkristall wird
anschließend in einem fokussierten Röntgenstrahl platziert, der an den Elektronen
der geordneten Atome des Kristalls gebeugt
wird. Die mittels Detektor aufgenommenen
Beugungsbilder kodieren folglich die Posi-
Vereinigte SFX-Beugungsbilder individueller TbCatB-Kristalle, aus denen das Modell der zugehörigen Proteinstruktur berechnet wurde (im Hintergrund). Vereinfachtes Strukturmodell
der TbCatB. Der native Inhibitor, das Propeptid, ist grün, Zuckerstrukturen sind gelb dargestellt (im Vordergrund).
tion der Atome eines Proteins im dreidimensionalen Raum, welche durch Anwendung spezieller Rechenprozesse in Form
einer Elektronendichteverteilung extrahiert
werden kann, in der letztendlich das atomare Modell der Proteinstruktur rekonstruiert wird.
Die maximale Auflösung von Strukturdaten ist in der Proteinkristallographie
allgemein neben der Kristallqualität auch
durch die Strahlenschädigung des Kristalls
während der Datensammlung limitiert, ein
intrinsisches Problem der Methodik [2]. Je
geringer das Volumen eines Proteinkristalls
ist, umso höher muss die Energie der verwendeten Strahlung sein, um ausreichend
intensive Beugungsdaten innerhalb einer
gegebenen Expositionszeit zu erhalten. Zur
Minimierung der Strahlenschädigung werden Kristalle während der Datensammlung
in einem laminaren Stickstoffstrom bei etwa
100 K positioniert, sodass eine Strahlendosis
von bis zu 30 MGy toleriert werden kann [2].
Heutzutage wird in der Regel hochenergetische Synchrotronstrahlung verwendet, die
in sog. Speicherringen erzeugt wird, wenn
geladene Teilchen, die sich mit relativistischer
Geschwindigkeit im Hochvakuum bewegen,
▪▪▪ 53
Fachartikel
aus einer geraden Bahn abgelenkt werden.
Moderne Mikrofokus-Strahlführungen an
Synchrotronquellen der dritten Generation,
wie z. B. das ERSF in Grenoble (Frankreich)
oder Petra III am Desy (Hamburg), fokussieren
mittlerweile 1012 Photonen bei einer Energie
von 10 bis 15 keV auf eine Strahlquerschnitt
von wenigen Mikrometern und ermöglichen
so die Untersuchung von Proteinkristallen
auch unter 10 µm Kantenlänge [3]. Diese
neuen technischen Entwicklungen erweitern bereits signifikant den Anwendungsbereich der Röntgenkristallographie, da die
Herstellung ausreichend großer und hochgeordneter Proteinkristalle für Diffraktionsexperimente mit Strahlung niedrigerer Brillanz
oft eine Herausforderung darstellte. Obwohl
höhere Strahlungsenergien die Messzeit für
einen einzelnen Kristall im mittlern Mikrometer-Maßstab auf wenige Minuten reduzieren,
bleibt die Strahlenschädigung jedoch weiterhin ein limitierender Faktor.
Freie-Elektronen Laser (FEL)
Im Jahr 2009 nahm eine völlig neuartige
Röntgenstrahlungsquelle, die Linac Coherent Light Source (LCLS), am Stanford Linear
Accelerator Center (USA) ihren Betrieb auf.
Dieser derzeit weltstärkste Freie-Elektronen
Laser (FEL) erzeugt erstmalig hochenergetische Röntgenpulse mit einer Länge von
weniger als 50 Fs (5 ·10-14 s) bei einer Energie von bis zu 10 keV und 1012 Photonen
pro Puls, welche die Brillanz der neuen
Synchrotronquellen um das 109-fache übersteigt [4]. Das grundlegende Prinzip dieser
neuen Lasertechnologie wird in einer Publikation von Magaratondo und Ribic aus
dem Jahre 2011 anschaulich erläutert [5].
Bereits im Jahr 2000 postulierten theoretische Berechnungen, dass derart intensive
und ultrakurze Laser-Pulse das Problem der
Strahlenschädigung in der Röntgenkristallographie überwinden können [6]. Eine
Pulslänge von wenigen Femtosekunden
unterschreitet die Zeitskala aller Strahlenschädigungsprozesse, sodass die hochenergetische Strahlung an den Atomen des Kristalls gebeugt wird, bevor es zu strukturellen
Veränderungen kommt [7]. Somit sollte das
zugehörige Beugungsbild die unbeschädigte Probe repräsentieren, was 2007 nach der
technischen Realisierung des weltweit ersten FELs, dem Flash am Desy in Hamburg
(der allerdings nur weiche Röntgenstrahlung produziert) validiert werden konnte [8]. Basierend auf diesem „diffraction
before destruction“-Konzept entwickelten
Chapman et al. einen neuen Ansatz für die
Proteinkristallographie, die sog. „Serielle
Femtosekunden-Röntgenkristallographie“,
kurz „SFX“ [9].
Abb. 1: Schematische Darstellung des Aufbaus eines SFX-Experiments an der Coherent X-ray
Imaging (CXI)-Strahlführung des Freie-Elektronen Lasers LCLS. Mit Hilfe eines Flüssigkeitsjets
werden hunderttausende von Mikro- oder Nanokristallen in den gepulsten FEL-Strahl eingespritzt. Das individuelle Beugungsbild jedes einzelnen Kristalls in zufälliger Orientierung wird
mittels eines hochgradig dynamischen Detektors aufgezeichnet und zu einem dreidimensionalen
Datensatz vereinigt, aus dem die zugehörige Proteinstruktur berechnet wird.
SFX
Der generelle Aufbau eines SFX-Experiments ist schematisch in Abbildung 1 dargestellt. Im Gegensatz zur konventionellen
Röntgenkristallographie, bei der ein einzelner Kristall im Röntgenstrahl gedreht wird,
um einen dreidimensionalen Datensatz aufzunehmen, werden nun viele Proteinkristalle mittels eines Flüssigkeitsjets in wässriger
Suspension in die Interaktionsregion der
FEL-Pulse im Vakuum bei Raumtemperatur
eingespritzt [10]. Wird ein Kristall in zufälliger Orientierung von einem Puls getroffen,
entsteht ein individuelles Beugungsbild, das
von einem speziellen und hochempfindlichen Flächendetektor aufgenommen wird.
Der zerstörte Kristall wird durch den Jet für
den folgenden FEL-Puls durch eine frische
Probe ersetzt. Dieser Prozess läuft hunderttausendfach wiederholt ab, sodass Kristalle
in unterschiedlichsten Orientierungen vermessen werden. Folglich ergeben die vereinigten individuellen Beugungsbilder final
wieder einen vollständigen dreidimensionalen Datensatz. SFX-Messungen mit Nanokristallen des Membranprotein-Komplexes
Photosystem II [9] und Lysozym [11] demonstrierten das enorme Potential der neuen Methode, bei Raumtemperatur Strukturdaten bis zu atomarer Auflösung aus Proteinkristallen im Sub-Mikrometerbereich (z.B.
100 nm x 100 nm x 400 nm für Lysozym)
zu generieren.
Neben dem SFX-Ansatz ermöglichen FELs
auch weitere strukturbiologische Anwendungen, wie z. B. die strukturelle Untersuchung
individueller nicht-kristalliner Partikel [12].
Diese Anwendung, mit der sich zukünftig
z. B. Viren untersuchen lassen, ist derzeit
noch in der Entwicklung. Da die gepulste
FEL-Strahlung Messungen mit einer Zeitauflösung im Femtosekundenbereich ermöglicht, ist die Strukturbiologie durch die technische Realisierung der FELs dem ultimativen Ziel, molekulare Filme von chemischen
Reaktionen aufzunehmen, bereits einen großen Schritt näher gekommen.
In vivo-Kristalle sind optimale
Proben für SFX-Messungen
Seit mehr als einem Jahrhundert ist bekannt,
dass die spontane Kristallisation von Proteinen ein nativer Prozess in lebenden Zellen
ist, durch den zelluläre Funktionen reguliert
werden. So wurden kristalline Zustände in
vivo insbesondere für Speicherproteine in
Pflanzensamen und für Enzyme in Peroxisomen, aber auch für Insulin in sekretorischen
Granula identifiziert [13]. Bereits 1996 wurde erstmalig berichtet, dass auch rekombinante Proteine nach Überexpression in
Fachartikel
Baculovirus-infizierten Insektenzellen kristallisieren können [14]. Dieses weit verbreitete Expressionssystem basiert auf dem Austausch des Polyhedrin-Gens der Baculoviren
gegen das zu exprimierende Zielgen [15]. Da
der Polyhedrin-Promotor nach Zellinfektion
zum Aufbau einer kristallinen Matrix um die
nativen Virionen permanent aktiviert ist, resultieren lokal hohe intrazelluläre Konzentrationen des rekombinanten Proteins, eine
Grundbedingung für die Entstehung eines
Kristallisationskeims. Allerdings konnten
in vivo-Kristalle bedingt durch die geringe
Größe, die in der Regel durch das Zellvolumen limitiert wird, bisher nicht für strukturbiologische Untersuchungen verwendet
werden. Ein erster Durchbruch gelang Coulibaly et al. 2007 mit der Aufklärung der
Struktur der Polyhedrin-Hülle eines Cypovirus durch röntgenkristallographische Analyse von Kristallen mit einem Durchmesser
von nur 5–12 µm [16].
Vor kurzem konnten die Autoren dieses
Artikels ebenfalls die in vivo-Kristallisation
der in Baculovirus-infizierten Insektenzellen überexprimierten glykosylierten Protease Cathepsin B des Parasiten Trypanosoma
brucei (TbCatB), dem Erreger der Schlafkrankheit, beobachten [17]. Strukturinformationen dieses Enzyms sind im Kontext
der Suche nach neuen, dringend benötigten Wirkstoffen gegen die parasitäre Infektion von großem Interesse, da dieses Protein
essentiell für den Parasiten ist [18]. Etwa
70 Stunden nach Infektion der Zellen mit
dem Baculovirus, der das entsprechende
Gen enthält, werden deutlich nadelförmige,
von einer Lipidmembran umgebene Aggregate mit geordneter Gitterstruktur erkennbar
(Abb. 2). Diese in vivo-Kristalle mit einer
mittleren Größe von 0,9 x 0,9 x 8 µm3 zeichnen sich durch eine ungewöhnliche mechanische Stabilität aus, sodass eine einfache Isolierung nach Lyse der Zellen durch
schrittweise Zentrifugation möglich ist.
Obwohl bisher in SynchrotronstrahlungExperimenten keine ausreichende Röntgendiffraktion erhalten wurde, erwiesen sich die
TbCatB in vivo-Kristalle jedoch als optimal
geeignet für die neuartige SFX-Technik. An
der Coherent X-ray Imaging (CXI) Strahlführung des Freie-Elektronen Lasers LCLS
beugten Röntgenpulse von 40 fs-Dauer bis
zu einer maximalen Auflösung von 1,89 Å,
was auch die überraschend hohe Ordnung
der in vivo-Kristalle beweist [19]. Etwa
180.000 Diffraktionsbilder von einzelnen
Kristallen in zufälliger Orientierung wurden
zu einem Datensatz vereinigt, mit dem die
Proteinstruktur der TbCatB aufgeklärt werden konnte. Obwohl jeder individuelle Kristall eine Strahlendosis von etwa 31 MGy aufnahm, konnten keinerlei Anzeichen für eine
Strahlenschädigung erkannt werden. Die
Abb. 2: a) Lichtmikroskopische Aufnahme von Baculovirus-infizierten Sf9-Insektenzellen, in denen das überexprimierte Protein Cathepsin B aus T. brucei (TbCatB) spontan Kristalle bildete
(Pfeil). b) Raster-Elektronenmikroskopische Aufnahme eines isolierten TbCatB in vivo-Kristalls.
Strukturdaten mit nahezu atomarer Auflösung offenbarten bemerkenswerterweise,
dass Cathepsin B vor Abspaltung seines Propeptids in vivo kristallisierte, was nicht nur
eine detaillierte Analyse der nativen CatBInhibition ermöglichte, sondern auch durch
direkten Strukturvergleich mit humanem
Cathepsin B neue Ansatzpunkte für die Entwicklung eines TbCatB-spezifischen Inhibitors lieferte [19].
Prozesse untersucht, um die Wahrscheinlichkeit einer spontanen Kristallisation in
vivo für rekombinante Proteine generell
zu erhöhen. Die Kombination aus in vivoKristallisation und dem „diffraction before
destruction“-Ansatz an Freie-Elektronen Lasern wird folglich die bisherigen Methoden
der Strukturbiologie deutlich erweitern.
Referenzen
Ausblick
Der SFX-Datensatz der glykosylierten TbCatB repräsentiert die erste Strukturanalyse zu hoher Auflösung, die je von einem in
vivo kristallisierten, rekombinanten, Polyhedrin-freien Protein durchgeführt wurde.
Zusätzlich demonstriert diese weltweit erste
neue, mit einem FEL generierte biologische
Information das Potential der neuen Strahlungsquellen zur Aufklärung von Proteinstrukturen, die bisher mit konventioneller
Synchrotronstrahlung nicht zugänglich
waren. Daher wurde diese Studie vom Fachmagazin “Science” als einer der zehn wichtigsten wissenschaftlichen Durchbrüche des
Jahres 2012 eingestuft. Mittlerweile konnten auch in vivo-Kristalle anderer rekombinanter Proteine nach Überexpression in
lebenden Insektenzellen nachgeweisen und
teilweise bereits mittels SFX-Technik untersucht werden (in Veröffentlichung). Um
diese Vorgehensweisen weiter zu etablieren,
werden derzeit die grundlegenden zellulären
Forschung am Desy:
http://bit.ly/GIT-DESY
[1] Chayen N.E. und Saridakis E.: Nat. Methods
5, 147 (2008)
[2] Owen R.L. et al.: Proc. Natl Acad. Sci. USA
103, 4912 (2006)
[3]Rieckel, C.: J. Synchrotron Radiat. 11, 4
(2004)
...
[17] Koopmann R. et al.: Nat. Methods 9, 259
(2012)
[18] Mackey Z.B. et al.: J. Biol. Chem. 279, 48426
(2004)
[19] Redecke L. et al.: Science 339, 227 (2013)
Weitere Literatur ist bei den Autoren erhältlich
KONTAKT |
Dr. Lars Redecke
Universität Hamburg und Universität zu Lübeck
Gemeinsames Laboratorium für Strukturbiologie
von Infektion und Entzündung
c/o DESY, Hamburg
[email protected]
[email protected]
Mehr Informationen
zur Protein Data Bank:
www.pdb.org
▪▪▪ 55
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Umzüge erfordern komplexe
Planung und Logistik. Noch viel
größer ist der Aufwand, wenn
es darum geht, ein Labor zu verfrachten. Dazu muss im Vorfeld
geklärt werden, welche Belastungen die Technik aushält. Auch
Risiken für Mensch und Umwelt
sind zu bedenken. Dadurch werden Risikoanalyse, Planung und
Durchführung eines solchen
Umzugs fast eine Wissenschaft
für sich. Gut also, wenn man
den Umzug in die Hände eines
Dienstleisters legen kann. So ist
etwa das Logistikunternehmen
Neumaier ganz auf den Transport sensibler Laboreinrichtung
spezialisiert. Geht es zusätzlich
noch um die Anforderungen von
Arzneimittel- oder Medizinprodukteherstellern, dann garantiert
der Logistiker die Qualitätssiche-
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Optisches Mikrospektrometer
Horiba Scientific stellt sein Mikro
spektrometer Micos vor. Es verbindet
einen Mikroskopkopf, der an einen
bildgebenden Spektrometer mit
Dreifachgitterturret gekoppelt ist,
mit einer Kamera für wissenschaftliche Anwendungen. Das System ist
für einen Spektralbereich geeignet,
der alle Wellenlängen von UV/Vis
bis NIR abdeckt. Der Mikroskopkopfs
umfasst eine Digitalkamera, die eine
direkte Ansicht der Probe bietet. Das
Spektrometer kann für Anwendungen mit Blickrichtung nach unten
oder zur Seite eingerichtet werden,
um Proben zu untersuchen, die in einem aufrecht stehenden Kryostaten
unter temperaturkontrollierten Bedingungen gemessen werden sollen.
Horiba Jobin Yvon GmbH
Tel.: 089/462317-0
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Einhänge- und Umwälzthermostate
Immunoassayreagenzien
Moss ist seit 1990 ein Spezialhersteller für stabile, flüssige Immunoassayreagenzien. Die meisten sind als
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ready to use, erhältlich, mit
einer Haltbarkeit zwischen
24 - 48 Monaten. Die Substrate werden in großen
Chargen von 100 l bis 2000 l produziert und können auch nach individuellem Kundenwunsch abgepackt
werden. Eingesetzt werden die Produkte weltweit in diagnostischen
rung und das Risikomanagement
dieser Branchen. Nur wenn ein
Umzugsunternehmen über derart
umfassende Erfahrung verfügt,
ist sichergestellt, dass alle technischen, gesetzlichen und branchenspezifischen Vorgaben eingehalten werden – in sensiblen
Industriezweigen gemäß den internationalen Standards der GMP.
Tests von Human-, Veterinär-, Lebensmittelund Umweltanalysen, in
der Forschung sowie in
der Prozesskontrolle bei
Pharma- und Biotechfirmen. Viele Kithersteller
vertrauen auf die Qualität.
Dunn Labortechnik GmbH
Tel.: 02683/4-3094
[email protected]
www.dunnlab.de
IKA erweitert sein Sortiment um
Einhänge- und Umwälzthermostate.
Der Einhängethermostat IC ist ein
klassischer Brückenthermostat. HBC
5 und HBC 10 sind Wärmebad- und
Umwälzthermostate mit maximal
fünf beziehungsweise zehn Litern
Füllvolumen. Mit der abnehmbaren
Funkfernbedienung Wico (Wire
less Control) können die Anwender
alle wichtigen Parameter auch aus
Distanzen bis zu zehn Metern kontrollieren und steuern. IC und HBC
sind jeweils in den Varianten „Basic“
und „Control“ erhältlich. Angeboten
wird u.a. eine stufenlos regelbare
Druck- und Saugpumpe sowie die
Anschlussmöglichkeit externer Temperaturfühler. Die Control-Versionen
bieten außerdem Platz für zehn Programme, um individuelle Prozeduren durchzuführen.
IKA-Werke GmbH & Co. KG
Tel.: 07633 / 831-0
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www.ika.com
Produkte
Marktplatz
FDA-konforme Software für Spektralphotometer
Die FDA-konforme Win Aspect PlusSoftware für die Produktreihe Specord Plus von Analytik Jena ist ein
Werkzeug für effiziente Analysen
in Forschung und Entwicklung, Fertigung, Qualitätskontrolle und Laborroutine. Fachbereiche wie Pharmazie, Biotechnologie oder Medizin
unterliegen strengen Auflagen der
Kontrollbehörden. Im Hinblick auf
die Nachprüfbarkeit, Fälschungssicherheit und Rückverfolgbarkeit
bietet die Software eine umfas-
sende Benutzerverwaltung, um allen
Anforderungen an FDA-konforme
Analytik gerecht zu werden, z. B. individuelle Zugriffsrechte für unterschiedliche Benutzer, elek
tronische
Signaturen, Passwörter mit einer
begrenzten Gültigkeitsdauer oder
ein Audit Trail. Das garantiert umfassende Datensicherheit. Die FDA
(Food and Drug Administration,
Bundesbehörde zur Überwachung
von Nahrungs- und Arzneimitteln)
stellt die oberste Behörde für Verbraucherschutz in den USA dar.
Analytik Jena
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dosierte und doppelarmige Studie
trägt den Titel „A Phase II Study of
MOR00208 in Combination with
Lenalidomide for Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) / Small
Lymphocytic Lymphoma (SLL),
Prolymphocytic Leukemia (PLL) or
Patients with Untreated CLL/SLL/
PLL“. Morphosys wird den Antikörperwirkstoff MOR208 für die Studie zur Verfügung stellen.
Morphosys AG
Tel.: 089/89927-122
[email protected]
www.morphosys.de
Mikrowellen-Laborgeräte
CEM vertreibt Mikrowellen-Laborgeräte nun auch mit einem eigenen Beratungsteam direkt in der
Schweiz. Dazu gehört auch der
technische Service. Das Angebot
erstreckt sich auf die Geschäftsbereiche Instrumentelle Analytik,
Prozesskontrolle und Life Sciences.
Die Produktpalette umfasst folgende Gerätetypen: MikrowellenAufschluss; Mikrowellen-Synthese;
Produkte
Elcometer Instruments stellt eine
Reihe von Geräten für die
Prüfung der Belastbarkeit von Produkten vor.
Mit dem Elcometer
1615 Kugelschlagprüfgerät
können
zwei verschiedene
Prüfverfahren durchgeführt werden. Bei der direkten Prüfung fällt ein mit einem
Gewicht versehener, halbrunder
Stempel auf einen beschichteten
Blechstreifen. Beim indirekten Test
fällt ein Gewicht auf einen halbrunden Stempel, der auf einem beschichteten Blechstreifen liegt. Mit
der 1620 Tiefenprüfmaschine wird
getestet, welche kontinuierliche
Verformung die Beschichtung
aushält. Um eine Lackschicht
auf Elastizität, Haftfestigkeit und Dehnbarkeit
zu prüfen bietet sich
das 1510 Dornbiegeprüfgerät an. Mit
Hilfe dieses Prüfgerätes lässt sich feststellen, wie weit sich Lackschichten dehnen lassen, ehe Risse
in der Beschichtung entstehen.
Elcometer Instruments GmbH
Tel: 07361/52806-0
[email protected]
www.elcometer.de
EDRFA-Tischgerät
Studie für Krebsantikörper
Morphosys gab bekannt, dass die
Ohio State University (OSU) eine
klinische Studie begonnen hat, um
die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Mor 208 in Kombination
mit dem Medikament Lenalidomid
(Revlimid) in Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie
(CLL) zu untersuchen. Die Studie
wurde durch die leitende Prüfärztin Jennifer Woyach, Assistenzprofessor für innere Medizin an
der OSU, initiiert, und soll bis zu
20 bisher unbehandelte CLL-Patienten und bis zu 20 mit refraktärer/rezidivierter
Verlaufsform
einschließen. Die offene, mehrfach
Oberflächenprüfung
Feuchte-Bestimmer; Schnelle Muffelöfen; Geräte zur Fettbestimmung;
Mikrowellen-Trockenschrank; Festphasen-Peptid-Synthese; Hydrolyse
und
Derivatisierungsreaktionen;
Proteomics; Mikrowellenbeschleunigte Lösemittel Extraktion (MASE);
Eiweiß-/Proteinbestimmung
und
-Speziation. Der langjährige Händler, die IG Instrumenten Gesellschaft
aus Zürich, bleibt Partner des Unternehmens und wird seine bisherige
Kundenbetreuung fortführen.
CEM GmbH
Tel.: 02842/96440
[email protected]
www.cem-mikrowellen.ch
Panalytical hat sein Epsilon 1 EDRFAGerät (Energiedispersive Röntgenfluoreszenz Analyse) für vorkali
brierte Analysen von Materialien aus
dem Bergbau vorgestellt. Entwickelt
für die kompakte und kostengünstige Analyse in einer Reihe von
Schlüsselindustrien, bietet es eine
komplette Lösung für die Element
analyse eines weiten Bereiches von
Materialien im Bergbau. Das vorkalibrierte EDRFA-Tischgerät eignet sich
für die verschiedensten Analysen
von Materialien aus dem Bergbau,
wie Gesteine, Böden, und einen weiten Bereich von Erzen. Diese Applikationen sind von großem Nutzen
bei Exploration, Ressourcenplanung
und Mineralaufbereitung.
Panalytical
Tel.: 0561/5742-200
[email protected]
www.panalytical.com
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Polarimeter mit interner Temperierung
Rudolph Research Analytical hat
sein Basismodell Autopol I aktualisiert. Nach dem Einschalten
erscheint auf dem Touch-Screen
eine neue Benutzeroberfläche.
Wie schon lange bei den großen
Brüdern Autopol IV und V gibt
es eine Alternative zu externen
Wasserbad-Thermostaten. Es ist
jetzt auch für das Autopol I eine
„trockene“ interne elektronische Temperierung auf Basis des
patentierten Temptrol-Systems
erhältlich, die die Probenküvette
schnell und bequem auf die gewünschte Messtemperatur, z. B.
20 °C oder 25 °C bringt. Beibehalten wurden die langlebigen Prismenpolarisatoren, preisgünstige Halogenlampen, präzise Temperaturfühler und GLP/
GMP-konforme Druckfunktionen. Der rauscharme Lichtdetektor gewährleistet auch bei dunklen Proben stabile Ergebnisse.
Das sichere Windows embedded
7 bietet viele Schnittstellen, wie
z. B. USB- und Netzwerk-Anschlüsse. Mitgeliefert wird ein
kompletter Satz an Zubehör.
TEC + + Dr. Volker Schmidt GmbH
Tel.: 06154/6230-50
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www.tecplusplus.de
▪▪▪ 57
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TOC-Online-Analyzer
Metrohm Applikon stellt den ADI
7010 TOC-Analyzer für die Kontrolle der Wasserqualität durch
Online-Messung des TOC vor.
Der Analysator misst Proben in
einem Bereich von 0 – 500 mg/l.
Eine
Messbereichserweiterung
bis 10.000 mg/l ist möglich. Entsprechend der Bestimmungen der
DIN, EPA, ASTM sowie NamurRichtlinien arbeitet der Analysator mit der bewährten UV-Persul-
Full-HD – GigE & USB3 Vision
fat-Oxidation. Der TOC-Analyzer
hat die für Metrohm-Prozessanalysatoren typische Trennung
von Elektronik- und Nassteil. Die
Bedienung erfolgt menügeführt
an einem Touchscreen. Analysenprogramm, Validierung und
automatische Reinigung können
frei verknüpft werden. Die TOCKonzentration wird fortlaufend
am Display angezeigt und via
analogen Signal (4 - 20 mA) übertragen. Die Fernsteuerbarkeit des
Gerätes ist serienmäßig vorgesehen.
Deutsche Metrohm Prozessanalytik
GmbH & Co. KG
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Ausgezeichnet
Das U.S.-amerikanische Wissenschaftsjournal The Scientist zählt
den ADCC - Reporter - Bioassay
von Promega zu den Top10Innovationen des Jahres 2013.
Das Produkt dient der Bestimmung der biologischen Aktivität
von Antikörpern unter Einhaltung
Die neuen Basler ace Full-HD
Kameras acA1920-25 liefern 25
Bilder/s bei 1920x1080 Pixel Auflösung. Sie werden mit GigabitEthernet- oder USB 3.0-Schnittstelle angeboten und sind 100%
GigE Vision- bzw. USB3 Visionkonform. Die ace HDTV Kameras
liefern ein einzigartiges Preis-Leistungs-Verhältnis und definieren
das 2 Megapixel Marktsegment
mit dem beliebten HDTV-Format
neu. Jetzt können Applikationen,
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dem Consumer-Bereich zurückgegriffen werden musste, von
den qualitativ und technisch
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profitieren. Die Kameras eignen
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die abhängig von der Expression
des FcγRIIIa(V158)-Rezeptors ein
Reportergen als Bestimmungssystem nutzen. Bindet ein monoklonaler Antikörper sowohl
auf den Ziel- als auch auf den
Effektorzellen, führt diese Quervernetzung zu einer Aktivierung
des NFAT-Signalweges und nach
Zugabe des Bio-Glo- LuciferaseReagenzes zu einem messbaren
Lumineszenzsignal.
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200 Jet ist besonders für die Trennung feiner Pulver geeignet, die
eine effiziente Durchmischung und
Desagglomeration erfordern. Die
Möglichkeit, bis zu zehn SOPs zu
speichern, sowie die automatische
Unterdruckregulierung (Zubehör)
gewährleisten reproduzierbare und
aussagekräftige Ergebnisse. Inno-
vative Funktionen wie die Open
Mesh-Funktion, die variable Düsendrehzahl sowie die optionale Verwendung von Sieben mit 50 mm
Höhe perfektionieren die neue Luftstrahlsiebtechnologie. Die Analysensiebmaschine AS 450 Control ist die
erste dreidimensional schwingende
Siebmaschine des Herstellers für 400
mm- und 450 mm-Siebe. Sie ist für
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eine auf 1,9 Mio Messwerte erhöhte
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Alarmschwellen einstellbar und die
Berechnung von Minima, Maxima
und Mittelwerten über einstellbare
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erlaubt die ereignisgesteuerte Er-
höhung der Speicherrate. Die Beendigung der Aufzeichnung ist auf
Tastendruck, zeitgesteuert oder in
Abhängigkeit der Speicherkapazität
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Palette an Materialien bietet für
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zur Verfügung stehen. Es handelt
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EPDM/PP, EVA, FPM, Glasgewebe,
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Messgeräte per Webshop
Seit 8. Januar 2014 ist der AntonPaar-Webshop online. Dort lässt
sich eine Auswahl von Instrumenten
sowie Verbrauchsmaterialien und
Zubehörteile per Internet bestellen.
Darunter finden sich beispielsweise
hochwertige Messgeräte für Forschung und Qualitätskontrolle in
unterschiedlichen Branchen (Getränke, Lebensmittel und Chemikalien, Pharma und Erdöl). Onlineshopper können z.B. verschiedene
Versionen des tragbaren Dichtemessgeräts DMA 35, das kompakte
Dichtemessgerät DMA 500, das
Refraktometer Abbemat 200 und
das hochpräzise Millikelvin-Thermometer MKT 50 erwerben – schon
bald sollen weitere Produkte in
den Webshop aufgenommen werden. Kunden können sich mit den
Messin
strumenten durch speziell
entwickelte Videos und 360-GradAnsichten vertraut machen oder
auch die FAQs (Frequently Asked
Questions) lesen. Dazu kommt eine
breite Palette von Verbrauchsmaterialien und Zubehörteilen.
Anton Paar GmbH
Tel.: +43 316257 0
[email protected]
www.shop.anton-paar.com
Die Beseitigung medizinischer Abfälle auf Schiffen ist problematisch.
Auf dem Einsatztruppenversorger
(EVG) „Berlin“ der Deutschen Marine werden sie durch ein Abfalldesinfektionsgerät dekontaminiert.
Die „Berlin“ bietet Platz für über 40
Patienten. Durch die Installation
eines Desinfektionsgerät „Medister
160“ (Meteka) wird der Aufwand
für die Beseitigung potentiell infektiösen Abfalls reduziert. Der
Abfall wird in „Meditainern“ gesammelt, um zu verhindern, dass
Personal mit gefährlichen Erregern
in Berührung kommt. Pro Charge
können 60 L behandelt werden. Mit
einer speziellen Mikrowellentechnologie, der Even-Heat-Methode,
wird der Abfall auf etwa 100°
Celsius erhitzt. Das Gerät hält die
Temperatur 25 Minuten konstant.
Nach der Behandlung kann der
Abfall mit dem normalen Müll entsorgt werden. Die „Berlin“ hat sich
bei der Tsunami-Katastrophe 2004
bewährt. Dort wurden gemeinsam
mit einem Rettungszentrum an
Land 2.311 Behandlungen durchgeführt, 854 Patienten stationär
behandelt und 196 Operationen
vorgenommen. Bildquelle: Sophie
Fiebeler / Bundeswehr Presse- und
Informationszentrum Marine
Meteka GmbH
Tel.: +43 3572 85166
[email protected]
www.meteka.com
Labor in der Hand –
Handgehaltenes FTIR-Spektrometer
Der Trudefender FTX ist ein tragbares,
benutzerfreundliches FTIR-Spektrometer aus dem Hause Analyticon
Instruments in Rosbach. Seine kleine,
handliche Bauweise ermöglicht die
schnelle, zerstörungsfreie Vor-OrtAnalytik etwa im Lager, Labor oder an
der Produktionslinie. Die Ergebnisse
sind innerhalb von Sekunden ablesbar. Dies vereinfacht industrielle Prozesse und beschleunigt Entscheidungen. Das Spektrometer identifiziert
eindeutig verschiedene Chemikalien
und Gemische, inkl. Sprengstoffe, Betäubungsmittel, toxische oder dunkle
Substanzen. Das Gerät ist äußerst
robust. Es arbeitet bei Temperaturen
von -20 °C bis +40 °C, ist schlag- und
wasserfest und entspricht sogar
strengsten US-Militärstandards. Eine
übersichtliche Spektrendarstellung
mit Zoomen, Skalieren, Überlagern
und Modifizieren lässt sich direkt im
Handgerät durchführen.
sind die Spezifikationen von mehr
als 150.000 Legierungen gemäß
internationaler Normen für Stähle
und NE-Metalle hinterlegt. Die
Metalldatenbank ist ein universelles Werkzeug mit detaillierten Informationen zu Metalllegierungen
und zum Nachschlagen mechanischer Eigenschaften. Die Suche
nach geeigneten Legierungen oder
die Identifikation unbekannter Le-
gierungen anhand der chemischen
Zusammensetzung gehört ebenso
zu den Möglichkeiten der Metalldatenbank wie der Export von
Werkstoffspezifikationen.
Analyticon Instruments
Tel.: 06003/9355-50
[email protected]
www.analyticon.eu
Zugriff auf Metalldatenbank
Spectro bietet für das aktuelle
Modell des Spectrotest (TXC03),
auch den direkten Zugriff auf die
Daten der Metalldatenbank des
Unternehmens an. Mit der optional erhältlichen Metalldatenbank
spart der Anwender nicht nur
viel Zeit bei der Beurteilung der
Analyse, sondern auch die Anschaffung verschiedenster Normenkataloge. In der Datenbank
Produkte
Spectro Analytical
Instruments GmbH
Tel.: 02821/8920
[email protected]
www.spectro.com
▪▪▪ 59
Sudoku für Dummies
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Osmometer
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Durchflussmess- und Regelgeräte
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Photometer
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Photometer
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Laborzentrifugen, Zentrifugen
Hettich-Zentrifugen
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Zentrifugen
1.10 Spektroskopie
1.7 Partikelmesstechnik
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Industriestraße 8
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1.8 Sensorik
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Thermostate
Knick
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Tel.: 030/80191-0 · Fax: -200
PH-Messgeräte und Elektroden
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Refraktometer
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FT-IR Spektrometerzubehöre,
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Fluoreszenzspektrometer
Soliton GmbH, 82205 Gilching
Tel.: 08105/7792-0 · Fax: -77
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IR Spektrometer, Raman Spektroskopie,
Spektrographen
2 Dienstleistungen
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1.3 Lichtquellen
1 Analytik
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1.9 Trenntechnik/Separation
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Tensiometer
Peter Huber Kältemaschinenbau GmbH
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77656 Offenburg-Elgersweier
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Thermostate
1.5 Mikroskopie & Imaging
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FRITSCH GMBH –
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Probenteiler
2.1 Laborabzugsprüfung
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2.2 Synthesen
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Keramiken
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Reinstwasser
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3.6 Zellkultur
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Frontschieber-Schließsysteme.
3.4 Qualitätskontrolle
& Standards
Tel.: 030/6290189-0 · Fax: -89
Umweltstandards
61213 Bad Nauheim
Tel.: 0800 1000 579 (freecall)
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Reinmetalle
3.5 Reinstwassersysteme
3.2 Kits/Arrays
VWS Deutschland GmbH / ELGA
Lückenweg 5 · 29227 Celle
Tel.: 05141/803-0 · Fax: -384
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3.3 Laborbedarf
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4.1 Einrichtung
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Desinfektionsautomaten
Riebesam GmbH & Co. KG
Tel.: 03933/9332-39 · Fax: -44
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Reinigungs - und Desinfektions-Automaten
4.3 Sicherheit
B-SAFETY GmbH
Grützmühlenweg 46 · 22339 Hamburg
Tel.: 040/538092-10 · Fax: -84
Augenduschen
ltf-Labortechnik GmbH & Co. KG
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Pipettier-Roboter
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Laborautomatisierung
5.3 Pumpen & Vakuumtechnik
GFL Ges. für Labortechnik mbH
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5.4 Probenvorbereitung
CASPAR & CO. LABORA GmbH
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Tel.: 0241/94649-30 · Fax: -13
Augenduschen, Notduschen
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Notduschen
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Laborraum-Lüftungstechnik
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Gehäuse
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