Jahrestagung American College of Cardiology Atlanta

Jahrestagung des American College of Cardiology Atlanta, 11.-14.
März 2006
Ein provozierender und überraschender Kongress
CHARISMA, ASTEROID und TROPHY sorgen für Aufsehen und Aufregung
Ein Kongress, der es in sich hatte: Nicht nur, dass er 30 000 Teilnehmer anlockte, er überraschte vor allem
durch ungewöhnliche Studien, die auch in der breiten Öffentlichkeit stark beachtet wurden und im Falle
der CHARISMA-Studie sogar eine klärende Stellungnahme der American Heart Association (AHA) und
der European Society of Cardiology (ESC) provozierten. Es ging darum, das negative Gesamtergebnis
dieser Studie richtig einzuordnen. Die Patienten mussten gewarnt werden, nach einer PCI oder
Stentimplantation das verordnete Clopidogrel nicht eigenmächtig abzusetzen.
Bei CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombosis Risk and Ischemic Stabilization Management and
Avoidance) ging einiges schief, vor allem hinsichtlich der Verbreitung und Kommunikation der Studie.
Zunächst klappte die Geheimhaltung nicht. Ein paar Tage vor der Bekanntgabe der Ergebnisse waren
die Daten schon in einem Wirtschaftssender zu hören, wobei es vor allem um die finanziellen
Auswirkungen der Studie auf den Hersteller ging. Dem Pharmaunternehmen sind keine Vorwürfe zu
machen, denn das Embargo wurde auf der Medienseite gebrochen - die alte Gier nach der Sensation.
Zu viel des Guten
Die Sensation bestand darin, dass die Studie negativ ausging und damit das geprüfte Konzept
gescheitert war. CHARISMA sollte beweisen, dass die kombinierte antithrombotische Therapie mit
Clopidogrel und ASS auch in der Sekundär- und Primärprävention bei Patienten mit
atherothrombotischen Gefäßkrankheiten sowie hohem Risiko für Atherothrombosen von Nutzen ist - so
wie in der CURE-Studie (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) die Effektivität
dieses antithrombotischen Doppelpacks beim akuten Koronarsyndrom (ACS) nachgewiesen werden
konnte.
Welle der Verunsicherung
Die Medien berichteten prompt über Details von CHARISMA und verursachten damit eine Welle der
Verunsicherung bei Patienten, die Clopidogrel verordnet bekommen haben, allerdings zumeist aus
ganz anderen Gründen, nämlich nach einer PCI oder Stentimplantation. Verängstigt fragten viele
Patienten bei ihren Ärzten nach, ob sie das Teufelszeug nicht doch besser weglassen könnten. Der
Druck vonseiten der Patienten wurde so groß, dass die AHA und auch die ESC Alarmstatements
veröffentlichten und warnten, Clopidogrel ja nicht eigenmächtig wegzulassen, sondern Rücksprache
mit dem behandelnden Internisten/Kardiologen zu halten. Immerhin würden sie riskieren, dass es in den
revaskularisierten Koronarien zu möglicherweise letalen Thrombosen kommt, wenn der
antithrombotische Schutz plötzlich wegfällt.
Unglücklich war schließlich auch die Präsentation der Studie durch Dr. Deepak Bhatt von der Cleveland
Clinic. Einerseits betonte er, dass die zusätzliche Gabe von Clopidogrel zur ASS-Basistherapie bei dem
breiten Patientenkollektiv keinen Vorteil zeigte; in der Untergruppe der asymptomatischen Patienten mit
mehreren Risikofaktoren (Primärprävention) ergab sich sogar ein negativer Trend, der antithrombotische
Ansatz war also eher schädlich. Andererseits hob er hervor, dass die Gruppe von Patienten mit stabilen
kardiovaskulären Erkrankungen (Sekundärprävention) von Clopidogrel profitieren könnte.
Damit provozierte er den Widerspruch anderer Experten. Noch während der Präsentation hielt ihm Dr.
Doug Weaver vom Henry Ford System in Detroit entgegen, dass der primäre Endpunkt negativ
ausgefallen war: "Ich denke, es ist nicht fair, in dieser Situation die sekundären Endpunkte zu bemühen."
Für die Praxis soll das heißen: "Unsere Indikationen für den Einsatz von Clopidogrel sollen sich nach dieser
Studie nicht ändern." Man wird sicher noch weitere Analysen erwarten dürfen, die sich der Frage
annehmen, ob Clopidogrel in der Sekundärprävention nicht doch bei einigen speziellen
Patientengruppen erwägenswert sein könnte.
Die Schlussrechnung
Bhatt argumentierte sehr pragmatisch. Seiner Meinung nach gilt es, das Ischämierisiko gegen das
Blutungsrisiko unter Clopidogrel abzuwägen: "Wenn ich einen Patienten mit multiplen Infarkten trotz ASSGabe vor mir habe, würde ich Clopidogrel zusätzlich geben. Handelt es sich aber um einen stabilen
Patienten, der bereits ein blutendes Magengeschwür hatte, würde ich Clopidogrel vermeiden."
In seiner Studienzusammenfassung machte er folgende Rechnung auf: Wird die antithrombotische
Kombination zur Sekundärprävention gegeben, muss man 1000 Patienten behandeln, um zehn
Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall) zu vermeiden, allerdings zum Preis von zwei
schweren Blutungen.
ASTEROID oder der Höhenflug von Rosuvastatin
Mit Statinstudien kann man eigentlich keinen Fachjournalisten mehr hinter dem Ofen hervorlocken, der
Neuigkeitswert ist gleich null, die Botschaft bekannt: Statine sind gut für die Gesundheit, vor allem für das
Herz. Manchmal deuten die Daten sogar darauf hin, dass man mit aggressiver Statingabe die
Atherosklerose stoppen kann.
In Atlanta heizte nun Dr. Steven E. Nissen von der Cleveland Clinic die Diskussion um den Stellenwert der
Statine nochmals gewaltig an. Denn plötzlich scheint ein präventivmedizinischer Wunsch Wirklichkeit zu
werden: Die Atherosklerose lässt sich rückbilden - Koronarplaques schrumpfen, wenn sie z. B. mit täglich
40 mg Rosuvastatin (in Deutschland nicht im Handel) angegangen werden. Dann nämlich fällt das LDLCholesterin auf fast 60 mg/dl und das HDL nimmt um signifikante 15 % zu. Und mit intravaskulärem
Ultraschall (IVUS) lässt sich nachweisen, das die Plaques an Volumen verloren haben - so geschehen in
der ASTEROID-Studie (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound).
Koronarplaques lassen sich abschmelzen
Das Akronym ließ schon Großes erwarten, schließlich sind Asteroiden planetenähnliche Himmelskörper,
die das Herz jedes Astronomen höher schlagen lassen. Und tatsächlich markiert die ASTEROID-Studie
einen Durchbruch in der Präventivmedizin. Denn bisher ist es zwar gelungen, etwa in der REVERSALStudie (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering), die Atherosklerose zum Stillstand zu
bringen, aber eine Regression war in großen Studien nicht erreicht worden, höchstens andeutungsweise
in kleineren experimentellen Studien (siehe Erbel).
ASTEROID lief über zwei Jahre, 507 Patienten mit einer koronarangiographisch dokumentierten
koronaren Herzkrankheit erfüllten die Ein- und Ausschlusskriterien. Sie mussten wenigstens eine 20 %ige
Stenose aufweisen und durften sich noch keiner Revaskularisationsmaßnahme unterzogen haben. Eine
weitere Voraussetzung war, dass sie "statinnaiv" waren, also mindestens seit drei Monaten kein Statin
mehr eingenommen hatten. Als IVUS-Parameter wurde die Plaquebelastung der betroffenen Koronarie
mit einer standardisierten Messung zu Beginn der Studie und 24 Monate später festgelegt. Die Bilder
wurden verblindet und an einem anderen Zentrum ausgewertet.
Rosuvastatin wurde gewählt, weil es in der maximalen therapeutischen Dosis den höchsten HDL-Anstieg
unter allen verfügbaren Statinen erreicht. Alle Patienten erhielten Rosuvastatin in einer Dosierung von 40
mg, es gab keine Vergleichskollektive mit Plazebo oder anderen Dosierungen. Das hielten die Autoren
beim heutigen Wissensstand für ethisch nicht mehr vertretbar.
Die Effekte der aggressiven Statintherapie waren überraschend: Die mittleren Ausgangswerte von LDLCholesterin betrugen 130,4 mg/dl, nach zwei Jahren waren die Spiegel auf durchschnittlich 60,8 mg/dl
gesunken, in Bereiche also, die noch von keiner Leitlinie gefordert werden. Das HDL stieg im Verlauf der
Studie von 43,1 auf 49 mg/dl.
Nachdem nun mit IVUS der Beleg erbracht wurde, dass es zu einer Regression kommt, fordern die
Autoren - und nicht nur sie - große Outcomestudien, um nachzuweisen, dass die Plaqueschrumpfung
auch klinische Relevanz hinsichtlich Morbidität und Mortalität hat.
HDL im Fokus
Aber auch die klinische Forschung wird durch ASTEROID stimuliert. Die mögliche Anhebung des HDL und
die damit zumindest mitverursachte Regression nährt zunehmend die Hoffnungen, die Atherosklerose
beherrschen zu können. Vor allem die Gruppe um Nissen hat auf dieses Pferd gesetzt und prüft
inzwischen schon weitere Substanzen bzw. Antikörper, mit denen ein noch viel höherer HDL-Anstieg zu
erreichen ist. Der Tag ist nicht mehr fern, da pharmakologisch ein Gleichstand zwischen LDL und HDL
erzielt werden kann (siehe auch nebenstehendes "Nachgefragt" mit Prof. Raimund Erbel, Essen).
TROPHY - Behandlungserfolg bei Gesunden?
Als Aufreger galt auch die TROPHY-Studie (Trial of Preventing Hypertension), von der Spötter meinten, sie
sei die erste große Studie an Herzgesunden. Ganz so war es auch wieder nicht, aber Personen mit einer
Vorstufe von Bluthochdruck sind bislang von medikamentösen Interventionen verschont geblieben -
nach Meinung von Dr. Stevo Julius, Ann Arbor, zu Unrecht. Er predigt schon seit Jahrzehnten, dass
unbedingt versucht werden sollte, die Entstehung einer Hypertonie noch in den Vorstadien zu
verhindern.
Nun hat er die Probe aufs Exempel gemacht. Eine wahrhaft meisterliche Studie, die in die Geschichte
der Präventivmedizin eingehen und noch für viele heiße Diskussionen sorgen dürfte, vielleicht auch für
eine neue Studienserie.
In TROPHY waren 809 Personen eingeschlossen, 409 Personen erhielten zwei Jahre lang täglich 16 mg
Candesartan, 400 Plazebo. Alle Studienteilnehmer hatten nach Definition der amerikanischen Richtlinien
JNC 7 (The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Pressure) eine Prähypertonie, also Druckwerte systolisch zwischen 130 und 139
mmHg, diastolisch 89 oder darunter oder systolisch 139 oder weniger und diastolisch zwischen 85 und 89.
Nach der zweijährigen Interventionsdauer bekamen alle Probanden weitere zwei Jahre lang Plazebo.
Sowohl die Personen in der Verum- als auch die in der Plazebogruppe wurden aufgeklärt über
Möglichkeiten, den Lebensstil zu ändern, um den Blutdruck zu senken.
Überraschend viele "Konvertiten"
Die Ergebnisse sind überraschend und gleichzeitig provokativ. Zunächst muss man zur Kenntnis nehmen,
dass nach zwei Jahren in der Plazebogruppe 154 Teilnehmer eine Hypertonie Stadium 1 entwickelt
haben, im Candesartanarm nur 53, eine relative Risikoreduktion von 63 %. Nach vier Jahren waren es
unter Plazebo 240, im Sartanarm 208, eine relative Risikoreduktion von 15,6 %. Ernste Nebenwirkungen
traten im Sartanarm bei 3,5 %, im Plazeboarm bei 5,9 % auf.
Was soll man mit TROPHY nun anfangen? Studienleiter Dr. Stevo Julius, Ann Arbor, schreibt in seinen
"Conclusions" lapidar, die Therapie der Prähypertonie scheine durchführbar und machbar ("feasible").
Im Text der Originalarbeit, die parallel zur ACC-Präsentation im "New England Journal of Medicine" am
14. März online erschien (Druckausgabe am 20. April), erteilt er der möglichen Maximalfolgerung eine
klare Absage, 25 Millionen US-Bürger mit Prähypertonie nun einer Pharmakotherapie zu unterziehen. Erst
müssten seine Ergebnisse repliziert werden, bislang kenne er aber keine Studien, die sich der
Prähypertonie annehmen.
Dr. med. Jochen Aumiller
ASS allein vs. ASS plus Clopidogrel
CHARISMA, die Details
Zusätzlich zu ihrer Basismedikation erhielten 15 603 Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der
Anamnese oder mit mehreren Risikofaktren entweder niedrig dosierte ASS (75 bis 162 mg/Tag) und
Plazebo oder ASS und Clopidogrel (75 mg/Tag). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 28 Monate.
Der kombinierte primäre Endpunkt bestand aus Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod.
Den primären Endpunkt erreichten in der antithrombotischen Kombigruppe 6,8 %, in der reinen ASSGruppe 7,3 %. Schwere Blutungen traten in der Kombigruppe in 1,7 % auf, in der ASS-Gruppe in 1,3 %.
Insgesamt war die Rate von schweren Blutungen nicht signifikant unterschiedlich, es war allerdings ein
Trend zu Ungunsten von Clopidogrel festzustellen. Signifikant erhöht war jedoch in der
Clopidogrelgruppe die Rate von mäßigen Blutungen. In der Blutungsbilanz sieht das so aus: 95 ischä
mische (sekundäre) Endpunkte wurden auf Kosten von 93 mäßigen und schweren Blutungen
vermieden. Von den asymptomatischen Patienten (Primärprävention) erreichten unter Clopidogrel 6,6
% den primären Endpunkt, unter ASS alleine 5,5 %. Auch die Rate kardiovaskulärer Todesfälle war in
dieser Gruppe unter Clopidogrel höher: 3,9 vs. 2,2 %. In der Subgruppe von Patienten mit klinisch
manifester Atherosklerose erreichten den primären Endpunkt 6,9 bzw. 7,9 %.
Veröffentlicht wurde CHARISMA online im New England Journal of Medicine am 12. März, die
Druckausgabe erscheint am 20. April (D. L Bhatt et al.: Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for
the Prevention of Atherothrombotic Events).
Nachgefragt
"Bei der Primärprävention herrscht ein anderes Gleichgewicht der Risikofaktoren"
Dr. med. Fokko de Haan, Solingen,
2. Vorsitzender des Bundesverbandes Niedergelassener Kardiologen e. V. (BNK)
Um seine Einschätzung der CHARISMA-Studie im Gesamtkonzept der Präventivkardiologie baten wir Dr.
Fokko de Haan, 2. Vorsitzender des Bundesverbandes Niedergelassener Kardiologen e. V. (BNK):
De Haan: Am Ergebnis von CHARISMA ist ganz typisch abzulesen, dass das mit der Primär- und
Sekundärprävention nicht so einfach ist, wie wir uns das einmal gedacht haben. CHARISMA wollte ein
bewährtes Konzept der Sekundärprävention einfach in die Primärprävention übernehmen. Das ist
negativ ausgegangen. Wir müssen im Gegensatz zur Sekundärprävention beachten, dass bei der
Primärprävention zwischen den einzelnen Risikofaktoren ein anderes Gleichgewicht herrscht: Das
Gerinnungssystem ist oft noch nicht gestört, die Atherosklerose wird noch nicht durch die Inflammation
aggraviert. Das sind grundlegende Unterschiede, die verständlich machen, dass in der Primär
prävention nicht funktionieren muss, was in der Sekundärprävention erfolgreich ist.
Nachgefragt
ASTEROID-Studie: "Erstmals Plaqueregression dokumentiert"
Prof. Dr. med. Raimund Erbel, Essen
"Bei einem LDL-Cholesterin unter 75 mg/dl kommt es zur Regression von Plaques."
Foto: au
Cardiovasc: Die Statintherapie war offenbar doch noch nicht ausgereizt, die ASTEROID-Studie hat sogar
einen Durchbruch in Richtung Plaqueregression gebracht.
Erbel: Die ASTEROID-Studie hat mithilfe von intravaskulärem Ultraschall (IVUS) den Effekt von Rosuvastatin
auf die atherosklerotische Plaquebildung in den Koronarien geprüft. Erstmalig konnte durch ein Statin
der LDL-Wert unter 70 mg/dl gesenkt werden, und das bei gleichzeitigem Anstieg von HDL um 14,5 %.
Dieses Ergebnis ist bisher mit anderen Statinen nicht erreicht worden. Und das Überraschende: Es konnte
eine Regression der Koronarsklerose dokumentiert werden, die fast doppelt so hoch war wie in der
Studie mit rekombinantem ApoA-I Milano. Fasst man alle Studien zusammen, die Steven Nissen im Laufe
der letzten Jahre präsentiert hat, sieht man, dass eine inverse lineare Beziehung zwischen der LDLSenkung und der Plaquebildung besteht.
Das bestätigt unsere früheren Beobachtungen, die wir anhand der natürlichen Krankheitsverläufe
machten, ohne Medikamenteninterventon:
Liegt das LDL unter 75 mg/dl, tritt eine Plaqueregression auf. Unsere Untersuchungen haben auch
gezeigt, dass diese zu beobachtenden Änderungen eng mit dem klinischen Verlauf verbunden sind.
Klinische Ereignisse traten bei den Patienten auf, die eine Progression, nicht aber bei denen, die eine
Regression zeigten.
Cardiovasc: Mit welchen praktischen Konsequenzen ist zu rechnen? Sollte man versuchen, Plaques
abzuschmelzen, bevor man an einen Stent denkt?
Erbel: Die Effekte der Plaqueregression liegen über zwei Jahre zwischen 7 und 9 %. Damit kann man also
die Plaques nicht vollständig beseitigen. Man darf nicht vergessen, dass diese Plaques in
Lebensdekaden entstehen. Da kann man nicht erwarten, dass sie in kurzer Zeit verschwinden. Da
braucht man Geduld und muss eine langfristige Therapie anstreben. Aber die Studie zeigt eben auch,
dass dieser Weg grundsätzlich möglich ist. Das wird Wasser im Wein der Kritiker sein, die gegen die starke
LDL-Senkung aufgestanden sind, weil sie meinen, das sei nicht nötig, ein Anbehandeln reiche aus.
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