Harenberg: Lepirudin bei heparininduzierter Thrombozytopenie
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Harenberg: Lepirudin bei heparininduzierter Thrombozytopenie
135/61 © 2004 Schattauer GmbH Lepirudin bei heparininduzierter Thrombozytopenie Grundlagen und aktueller Erkenntnisstand zur klinischen Anwendung J. Harenberg, I. Jörg, S. Koch, T. Fenyvesi IV. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Mannheim Schlüsselwörter Keywords Heparininduzierte Thrombozytopenie, Plättchenfaktor 4, Heparin, Lepirudin Heparin-induced thrombocytopenia, platelet factor 4, heparin, lepirudin Zusammenfassung Summary Die heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ II ist eine antikörpervermittelte unerwünschte Arzneimittelwirkung auf Heparin, die paradoxerweise mit einem Abfall der Thrombozytenkonzentration und einem erhöhten Risiko für thromboembolische Komplikationen einhergeht. Die Antikörper reagieren gegen ein Neoepitop des Plättchenfaktors 4 nach Bindung mit Heparin. Die Inzidenz der HIT II ist geringer unter niedermolekularem Heparin im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin und bei nicht operierten Patienten im Vergleich zu Patienten nach großen operativen Eingriffen. Bei der HIT II ist die unverzügliche Einleitung einer alternativen Antikoagulation wegen der hohen, durch Antikörper vermittelten Thrombogenität erforderlich. Das rekombinante Hirudin Lepirudin (Refludan®) ist Antikoagulanz der Wahl. Eine langfristigere Antikoagulation kann in Abhängigkeit von begleitenden Faktoren mit subkutanem Lepirudin und mit oralen Antikoagulanzien erfolgen. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) type II is an antibody mediated severe adverse event to heparin with a paradoxical decrease of platelet count and an increased risk for thromboembolic complications. The antibodies are directed against a neoepitop of platelet factor 4 after its binding to heparin. The incidence of HIT type II is lower with low-molecular-weight heparin compared to unfractionated heparin and lower in not operated patients compared to those after major surgery. In patients with HIT type II alternative anticoagulation has to be performed immediately due to the high thrombogenicity of the antibodies. The recombinant hirudin lepirudin (Refludan®) is the anticoagulant drug of choice. A long-term anticoagulation has to be performed depending on the concomitant risk factors, intravenous administration followed by subcutaneous lepirudin overlapping with vitamin K antagonists. Lepirudin for therapeutic use in heparin-induced thrombocytopenia Hämostaseologie 2004; 24: 135–43 D ie heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ II (HIT II oder auch HIT) ist eine durch Antikörper-vermittelte paradoxe Reaktion auf Heparin mit schwerer Thrombozytopenie, bei der ein hohes Risiko für schwerwiegende thromboembolische Komplikationen besteht. Die Antikörper können anhand einer positiven Reaktion in einem Test auf Heparin/Plättchenfaktor-4-Antikörper nachgewiesen werden. Abzugrenzen ist die HIT von der nicht immunologischen, vorübergehenden Thrombozytopenie mit Werten für die Thrombozytenkonzentration zwischen 100 000/µl und 150 000/µl, bei der keine thromboembolischen Komplikationen zu erwarten sind (HIT vom Typ I). Pathophysiologie der HIT Bei der HIT bzw. HIT vom Typ II handelt es sich um eine erworbene, immunmodulierte Thrombophilie (Abb. 1). Die heparinabhängige, plättchenaktivierende Bildung von Immunglobulinen, in der Regel der IgG-Klasse, führt zu einer verstärkten Thrombinbildung mit Freisetzung von Fi- brinopeptid A (30). Dies verdeutlicht die hohe Thrombogenität des multimolekularen Komplexes aus Heparin mit Plättchenfaktor 4 (PF4) und Antikörpern in Gegenwart von Thrombozyten (32) (Abb. 1). Typischerweise fällt die Thrombozytenzahl bei der HIT innerhalb von 4-14 Tagen nach Beginn der Heparingabe auf weniger als 50% ihres Ausgangswertes oder unter 60 000/µl. Patienten mit vorangegangener Verabreichung von Heparin, bei denen sich weder klinisch noch aufgrund der Laboruntersuchungen ein Hinweis auf HIT ergab, können auch ab Tag 1 nach Reexposition von Heparin eine Thrombozytopenie oder Antikörper gegen Heparin/PF4 entwickeln. Diese Antikörper zirkulieren aufgrund ihrer langen Halbwertszeit über etwa drei Monate (20). Es wurden auch Fälle beschrieben, bei denen die Thrombozytopenie verspätet auftrat, d. h. ca. 5-10 Tage nach Therapieende mit Heparin (34). Die Größenordnung des Thrombozytenabfalls kann unterschiedlich sein und liegt im Mittel bei 50 000-60 000/µl (33). Nur bei etwa 10% der Patienten fällt die Thrombozytenzahl auf weniger als 20 000/µl ab. Selten bleiben die Thrombozytenzahlen auch unverändert (16). In der postoperativen Phase sinken in der Regel die Thrombozytenzahlen im Rahmen des Blutverlustes initial ab und steigen anschließend physiologischerweise auf Werte oberhalb des Referenzbereichs. In dieser Phase wird ein Abfall der Thrombozytenzahl um mehr als 50% des Ausgangswertes als Hinweis auf eine HIT bewertet. HIT-Patienten haben ein 37fach erhöhtes Risiko zur Entwicklung venöser oder arterieller Thromboembolien (35). Bei etwa der Hälfte von ihnen wird die HIT Hämostaseologie 2/2004 136/62 Harenberg et al. Abb. 1 Pathogenese der heparininduzierten Thrombozytopenie 1: Bindung von exogenem oder endogenem Heparin an die Tetramere von PF4, der aus der Alfagranula der aktivierten Thrombozyten freigesetzt wird. 2: Bildung der Neoantigene auf PF4 mit Opsonierung der B-Lymphozyten, die Antikörper in der Regel von der IgG-Klasse produzieren. 3: Expression der heparininduzierten Antikörper und Komplexbildung mit dem FcRIIaRezeptor der Thrombozyten. Die Thrombozyten werden durch diesen Mechanismus weiter aktiviert und sezernieren PDFs (platelet coagulation factors), u. a. plättchenaktivierenden Faktor (PAF). Das Komplementsystem wird aktiviert (C, Ca). aufgrund thromboembolischer Ereignisse unter der Heparintherapie erkannt. Die übrigen Patienten weisen zunächst eine Thrombozytopenie auf und entwickeln danach häufig eine thromboembolische Komplikation. Möglicherweise ist die Zunahme des Schweregrades einer ThromboHämostaseologie 2/2004 4: An den Endothelzellen befinden sich Proteoglykane, deren extrazellulärer Anteil Heparansulfat darstellt. Dieser enthält heparinähnliche Fragmente mit dem Oktasaccharid, das an zirkulierenden PF4 binden kann. Es werden sowohl die Tetramere von PF4 mit dem Neoantigen in die Lymphozyten aufgenommen sowie die Antikörper in den Pathomechanismus einbezogen, in dem diese an Heparansulfat der Endotheloberfläche binden. 5: Es entsteht klinisch eine Thrombozytopenie mit oder ohne Thromboembolie. Modifiziert nach Wang et al. (32). zytopenie mit der Wahrscheinlichkeit einer zusätzlichen thromboembolischen Komplikation verbunden.Thromboembolische Ereignisse manifestieren sich als ● tiefe Venenthrombose, ● Lungenembolie, ● Verbrauchskoagulopathie, ● ● Thrombose an zentralen Venenkathetern oder arterielle Thrombose (z. B. Schlaganfall, Herzinfarkt). Die Thromben sind plättchen- und leukozytenreich und werden als weiße Gerinnsel 137/63 Lepirudin bei HIT (white clots) bzw. die Erkrankung als White-clot-Syndrom bezeichnet. Andere Symptome können sich als Hautnekrosen, Nebennierenrindennekrosen mit Einblutung (Shwartzmann-Sanarelli-Phänomen) oder Hirnvenenthrombosen manifestieren. Die Häufigkeit einer HIT hängt von der Art des applizierten Heparins und der Patientenpopulation ab (36). Unfraktioniertes Heparin verursacht häufiger eine Thrombozytopenie, eine Antikörperbildung gegen Heparin/PF4 und eine klinische HIT im Vergleich zu niedermolekularem Heparin (NMH) (35). Patienten in der postoperativen Phase neigen häufiger zur Entwicklung einer HIT als internistische Patienten (35). Die Häufigkeit von Antikörpern ist etwa dreifach höher als die Präsenz des klinischen Bildes einer HIT. In der Herzchirurgie bilden etwa 50% der Patienten Antikörper gegen Heparin/PF4, die nur bei 5% dieser Patienten eine klinische Symptomatik hervorrufen. Die Aktivierung der Hämostase durch fremde Oberflächen führt zu einem sehr hohen Risiko der Entwicklung von Heparin/PF4-induzierten Antikörpern. Nachweismethoden, Differenzialdiagnostik Eine große Zahl von Nachweismethoden wurde in den vergangenen Jahren ent- Abb. 2 Bedeutung der Kombination eines Konzentrations- und Aktivierungsassays zum Nachweis von HIT-Antikörpern, modifiziert nach Harenberg et al. (20) mit freundlicher Genehmigung des Verlags. In diesem Beispiel beträgt die Spezifität 100%, wenn die Assays 7 Tage lang wiederholt wurden. Tab. 1 Empfehlungen zum Monitoring der Thrombozytenzahl zur HIT-Frühdiagnose, modifiziert nach Greinacher et al. (13) Bei allen Patienten muss die Thrombozytenzahl vor der Behandlung mit Heparin bestimmt werden. Typischer Beginn der Thrombozytopenie zwischen Tag 4-14 nach Therapiebeginn mit Heparin (Tag 0 entspricht erstem Tag der Heparingabe). Die höchste Thrombozytenzahl ist als so genannte Baseline für die Berechnung des relativen Thrombozytenabfalls zu werten. Gemäß Fachinformationen der Heparine sollten Thrombozytenkontrollen grundsätzlich alle 3-4 Tage bis zum Tag 21 durchgeführt werden. Als Grundlage für eine differenziertere Vorgehensweise wurden Patienten drei HIT-Risikogruppen zugeordnet und spezielle Situationen definiert: 1. höchstes HIT-Risiko von 1 bis 5% (nach großen orthopädischen oder chirurgischen Eingriffen bei Gabe von unfraktioniertem Heparin): Thrombozytenkontrollen jeden zweiten Tag von Tag 4-14 oder bis zum Ende der Heparingabe 2. mittleres HIT-Risiko von 0,1 bis 1,0% (internistische und gynäkologische sowie postoperative Patienten mit Katheterspülungen bei Gabe von unfraktionier- wickelt. Als Goldstandard gilt der Nachweis von 14C-Serotonin oder die Freisetzung von Serotonin aus Thrombozyten in Gegenwart von HIT-Antikörpern und PF4 aus dem Patientenserum sowie Heparin bzw. NMH (24). Die Sensitivität und Spezifität aller Methoden liegt zwischen 80 und 95%. Durch wiederholte Testung über etwa 7 Tage werden Sensitivität und Spezifität erhöht, da Heparin/PF4-Antikörper auch nach dem Thrombozytenabfall entstehen können (Abb. 2)(20). Bei negativem Testergebnis und fortbestehendem Verdacht auf HIT sollte daher der Antikörpertest wiederholt werden. Der Aufwand für die HIT-Früherkennung wird sich künftig an Risikogruppen orientieren. Dabei sind von Bedeutung ● das verwendete Heparin (unfraktioniertes oder niedermolekulares Heparin) und ● der Patient (z. B. Patienten mit extrakorporaler Zirkulation, Patienten aus der Orthopädie oder internistische Patienten). Vorschläge bzw. Empfehlungen zum Monitoring der Thrombozytenzahl sind in Tabelle 1, die Empfehlungen für die Laboranalysen in Tabelle 2 dargestellt. Ein Flussschema zur laboranalytischen Diag- 3. 4. 5. 6. tem Heparin; Patienten nach großen orthopädischen oder chirurgischen Eingriffen bei Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin): Thrombozytenkontrollen jeden zweiten bis dritten Tag von Tag 4-14; sofern durchführbar, auch bis zum Ende der Heparingabe niedriges HIT-Risiko <0,1% (Katheterspülungen mit unfraktioniertem Heparin bei internistischen Patienten; internistische und gynäkologische Patienten sowie solche nach kleinen chirurgischen Eingriffen bei Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin): kein Routinemonitoring Reexposition mit Heparin innerhalb von 100 Tagen: Kontrolle der Thrombozytenzahl innerhalb von 24 Stunden, anschließend alle 2 Tage (dreimal/Woche) bis Therapieende. Bestimmung der Thrombozytenzahl zusätzlich bei Entwicklung einer thromboembolischen Komplikation oder ungewöhnlichen Reaktionen wie Hautläsionen unter Heparin Kontrolle der Thrombozytenzahl bei Abfall um mehr als 50%, auch wenn die Werte >150 000/µl bleiben. nostik der HIT ist in Abbildung 3 wiedergegeben. Jede akute Erkrankung, die mit einer Thrombozytopenie einhergehen kann, fällt in die Differenzialdiagnostik der HIT. Dies betrifft beispielsweise ● Infektionen, ● maligne Erkrankungen, ● Therapien mit anderen Medikamenten, die eine Thrombozytopenie auslösen können, ● autoimmunologische Erkrankungen. ● posttransfusionelle thrombozytopenische Purpura mit Alloantikörpern, die ca. 7-14 Tage nach Transfusion auftreten, ● Verbrauchs- oder Verlustkoagulopathien, Tab. 2 Empfehlungen zur Testung auf HIT-Antikörper nach Greinacher (37) 1. HIT-Antikörper sollten untersucht werden bei klinischem Verdacht auf HIT, wenn eine Thrombozytopenie oder thromboembolische Komplikationen während oder kurz nach Heparintherapie auftreten. 2. HIT-Antikörper sollten sofort bestimmt werden, da sie temporär gebildet werden. 3. Ein Antigenassay sollte durch einen Aktivierungsassay (höherer Stellenwert) bestätigt werden. 4. Gewaschene Plättchen weisen die höchste Sensitivität für HIT-Antikörper auf. Hämostaseologie 2/2004 138/64 Harenberg et al. Abb. 3 Flussschema bei Verdacht auf HIT mit Therapieoptionen und Rezidivprophylaxe bei akuter HIT, aus Harenberg (21) mit freundlicher Genehmigung des Verlags. ● Antiphospholipidsyndrom, das wie die HIT mit einem erhöhten Thromboserisiko und in ca. 30% der Fälle mit einer Thrombozytopenie verbunden ist. Bei der Differenzialdiagnostik ist außerdem die Pseudothrombozytopenie als Laborartefakt in Erwägung zu ziehen. Ein wichtiges diagnostisches Kriterium ist der bei HIT zu erwartende Wiederanstieg der Thrombozytenkonzentration nach Absetzen von Heparin. Bei fortbestehender Thrombozytopenie ist bei Gabe von Lepirudin im Gegensatz zur Antikoagulation mit Danaparoid eine Testung auf Kreuzreaktivität nicht erforderlich, sondern das Vorliegen einer anderen Ursache für die Thrombozytopenie wahrscheinlich. unverzügliche Absetzen jeglicher Medikation mit Heparin und heparinähnlichen Substanzen. Dies betrifft auch Spüllösungen für Venenkatheter und heparinhaltige Salben. Da die Heparin/PF4-Antikörper in Gegenwart von endothelständigem Heparin und in Gegenwart von zirkulierenden aktivierten Thrombozyten thrombogen sind, ist auch ohne Vorliegen einer Thromboembolie die zügige Einleitung einer Antikoagulation mit einem Nicht-Heparin-Antikoagulanz erforderlich. Relevante alternative Antithrombotika zur Therapie der HIT sind Lepirudin und Danaparoid. In der Regel wird im weiteren Verlauf nach Normalisierung der Thrombozytenzahlen überlappend mit der oralen Antikoagulation ohne Initialdosis begonnen. Therapie bei HIT Lepirudin Wichtigste therapeutische Maßnahme bei Verdacht oder Vorliegen einer HIT ist das Lepirudin, (Leu1,Thr2)-63-Desulfohirudin, ist ein rekombinantes Hirudin, das von Hämostaseologie 2/2004 Hefezellen biosynthetisiert wird. Das Polypeptid besteht aus 65 Aminosäureresten und hat ein Molekulargewicht von 6979,5 Dalton. Natürliches Hirudin wird in den Speicheldrüsen des medizinischen Blutegels als Familie von homologen Isopeptiden produziert. Seine Proteinstruktur ist bekannt und wird gentechnologisch als rekombinantes Hirudin hergestellt. Die Inhibition von Thrombin als Schlüsselenzym am Ende der Gerinnungskaskade ist ein wirksamer Weg, um sowohl die Fibrinogenspaltung (und damit das Thrombuswachstum) als auch die Generierung von neuem Thrombin zu hemmen. Im Gegensatz zu Heparinen können Hirudin und seine Derivate fibringebundenes Thrombin ebenso hemmen wie Thrombin im Plasma (3). Anders als bei Heparinen und niedermolekularen Heparinen, die Antithrombin als Kofaktor zur Wirkentfaltung benötigen, übt Lepirudin eine direkte Hemmwirkung auf Thrombin aus. Dies geschieht zum einen über Bindung des aminoterminalen Polypeptidanteils an das aktive Zentrum (und an die benachbarte apolare Region) von Thrombin, zum anderen über die Bindung des carboxyterminalen Endes an die Fibrinogenerkennungsstelle (Anionenbindungsstelle) (8). Lepirudin verteilt sich nach intravenöser Gabe rasch im Extrazellulärraum. Maximale Plasmakonzentrationen werden etwa 10 Minuten nach einem intravenösen Bolus erreicht. Lepirudin wird zu mehr als 90% renal eliminiert: 33 bis 65% einer Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden, etwa 35% davon unverändert. Die Metabolisierung findet ebenfalls in der Niere statt. Lepirudin wird in der Leber nur gering verstoffwechselt, wobei die Metaboliten biologisch aktiv sind. Bei jungen Freiwilligen betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit 1 bis 2 Stunden. Die renale Elimination eines großen Teils der Dosis führt zu verlängerten Halbwertszeiten bei Niereninsuffizienz. Die Wirksamkeit von Lepirudin bei HIT-Patienten wurde in zwei großen multizentrischen Studien mit historischen Kontrollen belegt. Die Zulassung von Lepirudin zur Behandlung der HIT beruht auf diesen beiden Studien (11, 14). Eine Vielzahl von umfangreichen Kasuistiken (18) 139/65 Lepirudin bei HIT Tab. 3 Lepirudindosierungen bei HIT-Patienten, modifiziert nach Greinacher (37) (HLM: Herz-Lungenmaschine) Behandlungssituation Bolus Erhaltungsdosis aPTT-Ratio ECT-Bestimmung der Hirudinkonzentration HIT mit Thromboembolie HIT ohne Thromboembolie und HIT in der Anamnese Hämodialyse jeden 2. bzw. 3. Tag oder kontinuierliche Hämofiltration 0,4 mg/kg kein Bolus 0,15 mg/kg/h i.v. 0,1 mg/kg/h i.v. oder 2 x 25 mg s.c. 1,5-2,5 1,5-2,0 0,75-1,5 µg/ml 0,3-0,6 µg/ml 2,0-3,0 0,5-1,2 µg/ml Bestimmung vor der Dialyse, nach 30 Minuten und am Ende >2,5 µg/ml vor HLM Start, unter HLM 3,5-4,5 µg/ml Bypass-Operation Kinder mit HIT Prophylaxe bei Bridging zur oralen Antikoagulation 0,1 mg/kg i.v.; weitere Boli gemäß aPTT bzw. Hirudinspiegel 0,25 mg/kg i.v. und 0,2 mg/kg in der Startlösung 0,2 mg/kg i.v. 0,5 mg/min bis 15 Min. vor Ende der HLM 0,1-0,7 mg/kg/h 2 x 15 – 2 x 25 mg s.c. 1,5-2,5 und weitere Fallberichte runden das Bild der wirksamen Therapie der HIT mit Lepirudin ab. Danaparoid Danaparoid ist in der Therapie der HIT belegt, weist jedoch bei 10-20% der Patienten eine so genannte Kreuzreaktion mit Heparin/PF4-Antikörpern auf (Abb. 4). Labormonitoring der Lepirudin-Antikoagulation Die Steuerung der Lepirudin-Antikoagulation erfolgt anhand der aPTT, die auf das 1,5- bis 2,5fache der Norm verlängert sein soll (Tab. 3). Sollte die aPTT diesen Wert unterschreiten, ist die Infusionsrate um 20% zu erhöhen. Im Falle der Überschreitung des oberen Wertes (3,0faches der Norm beim Actin-FS- oder NeothrombinReagenz bzw. 2,5faches der Norm bei anderen Reagenzien) sollte die Infusion für 2 Stunden unterbrochen und die Dosis danach um 50% reduziert werden. Nach der Dosisanpassung ist die erneute Messung der aPTT nach 4 Stunden erforderlich (Tab. 4a). Ab einer aPTT von ca. 70 Sekunden flacht die Kurve zur Korrelation zwischen aPTT und Hirudinkonzentration deutlich Abb. 4 Kreuzreaktion von Danaparoid mit HIT-Antikörpern 20% der Patienten (n = 15) zeigten eine Kreuzreaktion mit FITC-Heparin. Tab. 4 Hirudindosis (Fachinformation zu Refludan®) Anpassung an Gerinnungsparameter (a) und bei Niereninsuffizienz (b) a) aPTT oder Hirudinspiegel zu hoch 1. aPTT kontrollieren 2. Infusion für 2 h unterbrechen 3. Neustart mit halber Dosis 4. aPTT-Kontrolle 4 h nach Neustart 1 zu niedrig 1. aPTT kontrollieren 2. Infusionsrate um 20% erhöhen 3. aPTT Kontrolle nach 4 h 4. ggf. weitere Anpassung1 Dosis nicht über 0,21 mg/kg/h erhöhen ohne nach anderer Gerinnungsstörung zu suchen b) Kreatinin-Clearance ml/min Serumkreatinin mg/dl (µmol/l) angepasste Infusionsrate 45-60 30-44 15-29 <15ml/min 1,6-2,0 (141-177) 2,1-3,0 (178-265) 3,1-6,0 (266-530) >6,0 (>530) Dosisreduktion auf 50% Dosisreduktion auf 30% Dosisreduktion auf 15% keine Infusion bzw. Stopp der laufenden Infusion Hämostaseologie 2/2004 140/66 Harenberg et al. ab, so dass bei darüber hinausgehenden aPTT-Werten die Möglichkeit von starker Überdosierung in Betracht zu ziehen ist. Beträgt die aPTT-Verlängerung bei der HIT-Therapie mehr als 2,5- bzw. 3,0fach, ist von einem erhöhten Blutungsrisiko auszugehen (10). Bei besonders hoher Dosierung (z. B. im Rahmen einer Bypass-Operation) ist die Bestimmung der Ecarinzeit bzw. ECT (ecarin clotting time) ein geeignetes Verfahren zur Bestimmung der Hirudinkonzentration (28). Bei einem engen Monitoring der aPTT (erste Bestimmung spätestens 4 Stunden nach Therapiebeginn) und der frühzeitigen Anpassung der Lepirudindosis liegt das Blutungsrisiko deutlich unter den Blutungsinzidenzen, die bei Analysen basierend auf früheren Studien angegeben wurden (7, 37). In Abhängigkeit vom Schweregrad der HIT und eventueller weiterer gerinnungshemmender Therapie kann die Einleitung der Behandlung mit verschiedenen Lepirudindosierungen bis hin zum vollständigen Verzicht auf den initialen Bolus erfolgen (Tab. 3). Aufgrund der kurzen Halbwertszeit ist die Lepirudin-Antikoagulation gut steuerbar und kann beispielsweise bei Notfalloperationen kurzfristig reduziert werden. HIT-Therapie mit Lepirudin: klinische Erfahrungen Bei 23 HIT-Patienten wurden eingehende Untersuchungen zum Verlauf der Thrombozytenzahl, der PF4/Heparin-Antikörper und den Gerinnungswerten nach Absetzen von Heparin durchgeführt (4). Unter alternativer Antikoagulation mit Lepirudin stieg die Thrombozytenzahl von 70 000/µl im Nadir am Tag 1 nach Absetzen von Heparin auf über 200 000/µl etwa drei Tage später. Es folgte eine passagere Thrombozytose als Zeichen einer akuten Phase der Erkrankung im Rahmen der HIT. Die Konzentration der PF4/Heparin-Antikörper steigt initial an, um dann im Verlaufe von etwa 60 Tagen in den Referenzbereich Abb. 5 Thrombozytenzahl und der PF4/Heparin-Antikörper unter der Therapie mit Lepirudin und anschließender Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten Abb. 6 Dosierung von Lepirudin bei Patienten mit HIT Typ II (n = 23) Ecarinzeit und aPTT im therapeutischen Bereich (Mittelwert und Standardabweichung) Hämostaseologie 2/2004 der Antikörperkonzentration zu fallen (Abb. 5). Die intravenöse Antikoagulation mit Lepirudin erfolgte im Mittel über 22 Tage. Überlappend wurde die anschließende Dauerantikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten eingeleitet. Die Dosis bei der aPTT-adjustierten kontinuierlichen Lepirudininfusion betrug stündlich durchschnittlich 0,11 mg/kg Körpergewicht über eine mittlere Therapiedauer von drei Wochen. Dabei verlängerte sich die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT, Dade Behring Marburg) im Mittel auf das zweifache der Norm. Die Ecarinzeit verlängerte sich unter dieser Behandlung auf das 3- bis 5fache der Norm mit einem geringfügigen Anstieg am Ende der Therapiezeit (Ecarinreagenz, Pentapharm, Basel) (Abb. 6). Die Kreatinin-Clearance aller Patienten lag im Referenzbereich. Bildung von Antikörpern unter Lepirudintherapie Da Lepirudin ein Protein ist, kann es als Antigen wirken. Entsprechend entwickeln etwa 50-70% der Patienten unter einer langfristigen Antikoagulation Antikörper gegen Lepirudin (4, 29). Die B-Lymphozyten produzieren polyklonale IgG-, IgModer IgA-Antikörper. Antikörper vom Typ IgE wurden bisher für Lepirudin nicht nachgewiesen. Die klinische Einordnung der kürzlich publizierten anaphylaktischen Reaktionen (12) erfordert eine differenzierte Betrachtungsweise. In keinem dieser Fälle wurde der Nachweis einer durch IgE-Antikörper vermittelten Immunreaktion erbracht. Die Einordnung als Sofortreaktion nach Lepirudingabe bleibt daher hypothetisch. Dagegen können die nachgewiesenen Anti-Hirudin-Antikörper die Lepidurinwirkung neutralisieren oder verstärken; sie können die Wirkung aber auch völlig unberührt lassen (19) oder die Halbwertszeit von Lepirudin verlängern (9). Von 23 Patienten unter einer Behandlung mit Lepirudin entwickelten 14 Patienten Antikörper (4).Ab Tag 6 zeigt sich, dass die Patienten ohne Antikörperbildung im 141/67 Lepirudin bei HIT Mittel eine Dosissteigerung von Lepirudin benötigten, um die aPTT und die Ecarinzeit im therapeutischen Bereich zu halten. Patienten mit Antikörperbildung benötigten dagegen im Mittel keine Dosiserhöhung für therapeutische aPTT- und ECT-Werte (Abb. 7). Mit aPTT- oder ECTKontrollen kann bei der Entwicklung von Anti-Hirudin-Antikörpern die Dosis problemlos gesteuert werden. Bei keinem Patienten traten klinische Symptome auf, die mit einer allergenen Reaktion in Zusammenhang zu bringen waren. Keiner der Patienten erlitt eine Komplikation, die wegen ihrer Schwere auf der Intensivstation zu behandeln gewesen wäre. Konzept der subkutanen Lepirudintherapie Als überlappende Therapie zwischen einer intravenösen Verabreichung von Lepirudin und der oralen Antikoagulation wurde das Konzept der Subkutangabe von Lepirudin entwickelt (23). Es wurde eine um zwei Drittel höhere Dosis als zur postoperativen Thromboembolieprophylaxe in der Hüftchirurgie eingesetzt (5). Dies entspricht zweimal 25 mg/d Lepirudin subkutan. Eine Kontrolle der antikoagulanten Effekte auf die aPTT und die Ecarinzeit findet sich in Abbildung 8. Während sich die aPTT nur gering und mit größerer Streuung verlängert, findet sich bei der Ecarinzeit 2 und 6 Stunden nach subkutaner Gabe eine Verlängerung auf etwa das zweifache des Ausgangswertes. 12 Stunden nach der abendlichen Verabreichung von Lepirudin war die Ecarinzeit auf 60-70 Sekunden verlängert. Eine Kumulation fand sich über einen Beobachtungszeitraum von wenigen Tagen nicht. Besondere Behandlungssituationen Auch während der Schwangerschaft kumulierte Lepirudin mit zweimal 15 mg/d ab der 25. SSW (22) bzw. zweimal 25 mg/d während der gesamten Schwangerschaft nicht (17). In Tabelle 3 finden sich neben Angaben zur subkutanen Gabe weitere Abb. 7 Patienten unter Lepirudintherapie mit (positiv, n = 14) und ohne Antikörperbildung (negativ, n = 9) a) Dosierung, b) aPTT, c) Ecarinzeit (ECT) Dosierungsangaben zu Behandlungssituation, die von der zugelassenen Indikation für Lepirudin geringfügig abweichen. ● ● ● ● Interaktion mit Azetylsalizylsäure ● Esslinger et al. (6) untersuchten in einer Studie die Auswirkungen von PEG-Hirudin auf Gerinnungsparameter und Thrombozytenfunktion sowie die Interaktion mit Azetylsalizylsäure (ASS) bei Gesunden. Beurteilt wurden ● Blutungszeit (BT), ● CIPA (collagen-induced platelet aggregation), Thrombozytenadhäsion, ECT, ACT (activated clotting time), Plasma-Antifaktor-IIa-Aktivität (aIIa) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). In der Interaktionsstudie hemmte ASS die CIPA signifikant. Die Blutungszeit wurde nach 6 Stunden bestimmt und betrug nach Gabe von Abb. 8 Ecarinzeit (ECT) und aPTT (Mittelwert, Standardabweichung) bei HIT-Patienten zur langfristigen Antikoagulation mit Lepirudin (zweimal 25 mg/d subkutan) Hämostaseologie 2/2004 142/68 Harenberg et al. ● PEG-Hirudin als Monotherapie 6,5 Minuten, ● ASS als Monotherapie 18,2 Minuten und ● nach kombinierter Gabe von PEGHirudin und ASS 39,2 Minuten. PEG-Hirudin allein oder in Kombination mit 325 mg ASS erwies sich als sicher bei Gesunden. Bei kombinierter Anwendung verlängerte sich die Blutungszeit signifikant. Kein anderer Gerinnungstest oder Thrombozytenfunktionstest zeigte einen Zusammenhang wie bei der Verlängerung der Blutungszeit. einer Generierung von Thrombin zur Bildung eines stabilen Fibringerinnsels führt. Hierzu werden sehr hohe Konzentrationen an FVIIa benötigt, die den physiologischen Gehalt des Blutes an FVIIa um mindestens das 10fache überschreiten. Die Halbwertszeit des Präparates ist kurz, so dass bei fehlender Blutstillung rFVIIa-Verabreichungen alle zwei bis drei Stunden notwendig sind. Die Kontrolle der Behandlung erfolgt primär klinisch. Es wird jedoch empfohlen, bei Risikopatienten für Thromboembolien oder DIC, engmaschig ● aPTT und INR Schwere Blutungskomplikationen sowie die Konzentrationen von ● Fibrinogen, ● Thrombozyten und ● D-Dimeren Aufgrund der kurzen Halbwertszeit kann bei Blutungen häufig mit einem Infusionsstopp adäquat reagiert werden. In schweren Fällen lässt sich Lepirudin aufgrund seines Molekulargewichtes (6979,5 Dalton) mit bestimmten Dialysemembranen aus der Zirkulation eliminieren. Dies ist zur Behandlung von schweren Blutungskomplikationen und Lepirudin-Überdosierungen therapeutisch ebenso relevant wie für die Wahl adäquater Filter bei einer mit Lepirudin durchgeführten Hämodialyse oder Hämofiltration. Zur Elimination von Hirudin sind High-flux-Dialysatoren mit einem Cut-off von 60 000 Dalton wirksam. Hierbei handelt es sich um Polysulfon-, Polymethacrylat- oder Polyarylethersulfon-Membranen (1). Bei lebensbedrohlichen schweren Blutungskomplikationen unter Lepirudin kann auch die Gabe von rekombinantem Faktor VIIa (rFVIIa) in Erwägung gezogen werden. Der rFVIIa war bereits bei Blutungskomplikation unter einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten oder bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wirksam (3, 27) und wird üblicherweise zur Behandlung von Blutungskomplikationen bei Hämophiliepatienten mit Alloantikörpern gegen Faktor VIII und IX angewandt. Es handelt sich um ein gentechnologisch in tierischen Zellen (BHK-Zellen) hergestelltes, virusfreies Produkt. Der rFVIIa wirkt spezifisch am Ort der Gefäß- oder Gewebsverletzung über die Bildung eines TissueFaktor-FVIIa-Komplexes, der über Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa und Hämostaseologie 2/2004 zu kontrollieren. Aktuell werden in mehreren großen Multizenterstudien die Daten für eine Zulassungserweiterung von rFVIIa unter anderem für schwere Blutungen in der Traumatologie und Chirurgie erhoben. Hirudin bei eingeschränkter Nierenfunktion Hirudin wird fast vollständig über die Niere eliminiert. Es besteht daher eine starke Abhängigkeit von der Nierenfunktion und der Kreatinin-Clearance. Bei Gesunden mit einer Serumkonzentration von Kreatinin im Referenzbereich und einer Kreatinin-Clearance >100 ml/min beträgt die Halbwertszeit von Hirudin 1,7 Stunden und die Hirudin-Clearance 170 ml/min (2). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und einer Serumkreatininkonzentration >5 mg% (entspr. einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min) betrug die Halbwertszeit von Hirudin 52 Stunden über einer HirudinClearance von 3 ml/min (31). Daraus ergeben sich folgende Konsequenzen: 1. Eine Antikoagulation mit Hirudin bei eingeschränkter Nierenfunktion erfordert eine regelmäßige Kontrolle des Serumkreatinins sowie der Wirkung von Hirudin mittels aPTT oder Ecarinzeit. 2. Die Frage der Dosisreduktion von Hirudin ist differenziert zu betrachten: der initiale Bolus von 0,4 mg/kg Körpergewicht muss mindestens auf 50% reduziert werden. Die ursprüngliche Infusionsrate (pro Stunde 0,15 mg/kg Körpergewicht) wird bei einer KreatininClearance – von 45-60 ml/min auf 50%, – von 30-44 ml/min auf 30% – von 15-29 ml/min auf 15% gesenkt. – <15 ml/min dürfen nur intravenöse Bolusgaben von 0,1 mg/kg Körpergewicht und keine kontinuierlichen Infusionen erfolgen (Tab. 4b). 3. Bei einer Kreatinin-Clearance <5 ml/ min führt eine Bolusinjektion von 0,07 bis 0,1 ml/kg Körpergewicht bereits zu einer effektiven Antikoagulation während der Dialyse und zwischen den beiden Dialysephasen. Vor operativen Eingriffen ist daher die Elimination von Hirudin im interdialytischen Bereich durch Hämofiltration zu diskutieren. Ausblick Die intravenöse Verabreichung von Lepirudin stellt bei der HIT Typ II die sicherste Form der Antikoagulation dar. Sie lässt sich über aPTT und Ecarinzeit steuern. Die potenziellen Auswirkungen von Anti-Hirudin-Antikörpern werden über die Dosisadjustierung mittels aPTT oder Ecarinzeit korrigiert. Die fehlende Kreuzreaktion mit PF4 macht Lepirudin derzeit zu dem Therapeutikum der ersten Wahl bei HIT. Bei Niereninsuffizienz sind aufgrund der verlängerten Halbwertszeit Dosisanpassungen erforderlich. Lepirudin kann durch geeignete Hämofilter eliminiert werden. Wenn auch kleinmolekulare Thrombininhibitoren oder Faktor-Xa-Inhibitoren als alternative Therapeutika geeignet erscheinen, ist deren Anwendung bei der HIT zum aktuellen Zeitpunkt aufgrund unzureichender Datenlage und fehlender Zulassungen nicht gerechtfertigt. 143/69 Lepirudin bei HIT Literatur 1. Bucha E, Kreml R, Nowak G. In vitro study of r-hirudin permeability through membranes of different haemodialyzers. Nephrol Dial Tranpl 1999; 14: 2922-6. 2. Bucha E, Nowak G, Czerwinski R et al. R-hirudin as anticoagulant in regular hemodialysis therapy: Finding of therapeutic r-hirudin blood/plasma concentrations and respective dosages. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 1999; 5: 164-70. 3. Dejgaard A. Update on Novo Nordisk’s clinical trial programme on NovoSeven. Blood Coagul Fibrinolysis 2003; 14 (Suppl 1): S39-41. 4. Eichler P, Friesen HJ, Lubenow N et al. Antihirudin antibodies in patients with heparininduced thrombocytopenia treated with lepirudin: incidence, effects on aPTT, and clinical relevance. Blood 2000; 96: 2373-8. 5. Eriksson BI, Wille-Jorgensen P, Kalebo P et al. A comparison of recombinant hirudin with a low-molecular-weight heparin to prevent thromboembolic complications after total hip replacement. N Engl J Med 1997; 337: 1329-35. 6. Esslinger HU, Kohne S, Radziwon P et al. Effects of PEG-hirudin in clotting parameters and platelet function and its interaction with aspirin in healthy volunteers. Clin Appl Thromb Hemost 2003; 9: 79-88. 7. Farner B, Eichler P, Kroll H et al.A comparison of danaparoid and lepirudin in heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 2001; 85: 950-7. 8. Fenton JW, Villanueva GB, Ofosu FA et al. Thrombin inhibition by hirudin: how hirudin inhibits thrombin. Haemostasis. 1991; 21 (Suppl 1): 27-31. 9. Fischer KG, Liebe V, Hudek R et al. Antihirudin-antibodies alter pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant hirudin. Thromb Haemost 2003, 89: 973-82. 10. Greinacher A, Eichler P, Lubenow N et al. Heparin-induced thrombocytopenia with thromboembolic complications: meta-analysis of 2 prospectiv trials to assess the value of parenteral treatment with lepirudin and ist therapeutic aPTT range. Blood 2000; 96: 846-51. 11. Greinacher A, Janssens U, Berg G et al. Lepirudin (recombinant hirudin) for parenteral anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Heparin-Associated Thrombocytopenia (HAT) Investigators. Circulation 1999; 100: 587-93. 12. Greinacher A, Lubenow N, Eichler P. Anaphylactic and anaphylactoid reactions associated with lepirudin in patients with heparininduced thrombocytopenia. Circulation 2003; 108: 2062-5. 13. Greinacher A, Lubenow N, Hinz P et al. Heparininduzierte Thrombozytopenie. Deutsches Ärzteblatt 2003; 100: 1753-9. 14. Greinacher A, Völpel H, Janssens U et al. Recombinant hirudin (lepirudin) provides safe and effective anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study. Circulation 1999; 99: 73-80. 15. Greinacher A. Hirudin in der vaskulären Medizin. Bremen: Uni-Med 2001, 38-45. 16. Hach-Wunderle V, Kainer K, Krug B et al. Heparin-associated thrombosis despite normal platelet counts. Lancet 1994; 344: 469-70. 17. Harenberg J, Hoffmann U, Liebe V et al. Treatment of a woman with a lupus syndrome and cutaneous allergy to heparins/heparinoids by subcutaneous r-hirudin throughout pregnancy. Ann Hematol 2001; 80 (Suppl 1), 87. 18. Harenberg J, Huhle G, Piazolo L et al. Anticoagulation with heparin-induced thrombocytopenia type II. Semin Thromb Hemost 1997; 23: 189-95. 19. Harenberg J, Huhle G,Wang LC et al. Re-exposure to recombinant (r)-hirudin in antihirudin antibody-positive patients with a history of heparin-induced thrombocytopenia. Br J Haematol 2000; 109: 182-6. 20. Harenberg J, Wang LC, Hoffmann U et al. Improved laboratory confirmation of heparininduced thrombocytopenia type II. Am J Clin Pathol 2001; 115: 432-8. 21. Harenberg J. Thrombose und Antikoagulation. Stuttgart: Georg Thieme 2003. 22. Huhle G, Geberth M, Hoffmann U et al. Management of heparin-associated thrombocytopenia in pregnancy with subcutaneous r-hirudin. Gynecol Obstet Invest 2000; 49: 67-9. 23. Huhle G, Hoffmann U, Hoffmann I et al.A new therapeutic option by subcutaneous recombinant hirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia type II: a pilot study. Thromb Res 2000; 99: 325-34. 24. Koch S, Harenberg J, Ödel M et al. Development of a high-pressure liquid chromatography method for diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Clin Pathol 2002; 117: 900-4. 25. Lindhoff-Last E, Eichler P, Stein M et al. A prospective study on the incidence and clinical relevance of heparin-induced antibodies in patients after vascular surgery. Thromb Res 2000; 15: 387-93. 26. Mirshahi M, Soria J, Soria C et al. Evaluation of the inhibition by heparin and hirudin of coagulation activation during r-tPA-induced thrombolysis. Blood 1989; 74: 1025-30. 27. O’Connell NM, Perry DJ, Hodgson AJ et al. Recombinant FVIIa in the management of uncontrolled hemorrhage.Transfusion 2003; 43: 1711-6. 28. Pötzsch B, Hund S, Madlener K et al. Monitoring of recombinant hirudin: assessment of a plasma-based ecarin clotting time assay. Thromb Res 1997; 86: 373-83. 29. Song XH, Huhle G, Wang LC et al. Generation of anti-hirudin antibodies in heparin-induced thrombocytopenic patients treated with r-hirudin. Circulation 1999; 100: 1528-32. 30. Tobu M, Iqbal O, Messmore HL et al. Influence of different anticoagulant agents on fibrinopeptide generation. Clin Appl Thromb Hemost 2003; 9: 273-92. 31. Vanholder RC, Camez A,Veys N et al. Pharmacokinetics of recombinant hirudin in hemadialyzed end-stage renal failure patients. Thromb Haemost 1997; 77: 650-5. 32. Wang LC, Huhle G, Hoffmann U et al. Heparin-induced thrombocytopenia: New methods for determination, diagnosis and pathophysiology. Clin Lab 1998; 44: 771-80. 33. Warkentin TE, Kelton JG. A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 1996; 101: 502-7. 34. Warkentin TE, Kelton JG. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. Ann Intern Med 2001; 135: 502-6. 35. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332: 1330-5. 36. Warkentin TE, Sheppard JI, Horsewood P et al. Impact of the patient population on the risk for heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2000; 96: 1703-8. 37. Warkentin TE. Platelet count monitoring and laboratory testing for heparin-induced thrombocytopenia. Arch Pathol Lab Med 2002; 126: 1415-23. 38. Weitz JI, Hudoba M, Massel D et al. Clotbound thrombin is protected from inhibition by heparin-antithrombin III but is susceptible to inactivation by antithrombin III-independent inhibitors. J Clin Invest 1990; 86: 385-91. Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. J. Harenberg IV. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer 68167 Mannheim Tel. 06 21/3 83-33 78, -27 89 Fax 06 21/3 83-38 08 E-Mail: [email protected] Hämostaseologie 2/2004