Régulation rénale de l`équilibre acide

John Libbey Eurotext
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Régulation rénale de l’équilibre acide-base
Annales de Biologie Clinique. Volume 58, Numéro 6, 705-10, Novembre - Décembre 2000, Dossier
Résumé
Auteur(s) : J. Rossert, L. Barousse-Nicolet, Service de néphrologie B, Assistance publique, Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75970
Paris cedex 20.
Résumé : Chez l’homme, le métabolisme produit en permanence d’une part de l’acide carbonique, volatil, éliminé par la ventilation
alvéolaire et, d’autre part, des acides fixes qui représentent environ 1 mmol d’ions H+ par kilo de poids corporel et par jour. Ces
derniers proviennent avant tout du catabolisme de certains acides aminés (cystine, cystéine, méthionine), du catabolisme des acides
nucléiques et de l’oxydation incomplète des glucides et des lipides (qui génère des corps cétoniques et de l’acide lactique). Ils sont
tamponnés, avant tout par les bicarbonates présents dans le milieu extracellulaire, puis totalement éliminés par le rein à la fois sous
forme d’ammoniac (NH4+) et sous forme d’acidité titrable (avant tout H2PO4). Parallèlement à cette élimination d’acides fixes, le rein
régénère une quantité de bicarbonates équivalente à celle qui a été consommée pour tamponner les ions H+. De plus, il réabsorbe
complètement les bicarbonates filtrés par le glomérule. Il assure donc une quadruple fonction : la réabsorption de la totalité des
bicarbonates filtrés par le glomérule, la production d’ammoniac (NH3), qui sert de système tampon urinaire, l’élimination des ions H+
produits par le métabolisme et la régénération des bicarbonates consommés, qui est indissociable de la sécrétion des ions H+.
Illustrations
ARTICLE
Rein et équilibre acide-base [1-4]
Réabsorption des bicarbonates
La totalité des bicarbonates filtrés par le glomérule sont réabsorbés le long du tubule rénal. Quatre-vingt-cinq pour cent environ sont
réabsorbés par le tube proximal grâce au mécanisme suivant (figure 1) : 1) les ions H+ sécrétés dans la lumière tubulaire par le biais
d'un échangeur Na+-H+ apical (et/ou d'une pompe H+ ATPase apicale) réagissent avec les ions bicarbonates présents dans le fluide
tubulaire pour former du CO2, cette réaction étant catalysée par l'anhydrase carbonique luminale ; 2) le CO2 formé diffuse dans la
cellule tubulaire et l'anhydrase carbonique cellulaire catalyse la formation de bicarbonates ; 3) ces bicarbonates sont sécrétés dans
l'espace péritubulaire par le biais d'un cotransporteur Na-(HCO3)3 basolatéral, et plus accessoirement d'un échangeur HCO3-Cl. Ce
mécanisme de réabsorption des bicarbonates est saturable et il existe une capacité maximale apparente de réabsorption des
bicarbonates (Tm HCO3) pour des valeurs de l'ordre de 24 à 26 mmol/l. Après une concentration progressive dans la branche fine de
l'anse de Henlé, la réabsorption des bicarbonates se poursuit dans la branche ascendante large de l'anse de Henlé selon un
mécanisme voisin de celui intervenant au niveau du tube proximal (cf. supra) et l'urine qui arrive au tube collecteur est pratiquement
dépourvue de bicarbonates.
La réabsorption de bicarbonates par le tube proximal est stimulée par l'acidose, l'hypercapnie, l'hypovolémie, l'hypokaliémie,
l'hypercalcémie, l'angiotensine II, les glucocorticoïdes et l'augmentation du débit du fluide tubulaire. À l'inverse, elle est inhibée par
l'alcalose, l'hypocapnie, l'hypervolémie, l'hypocalcémie, la parathormone, l'acétazolamide.
Production d'ammoniac et création d'un gradient de concentration cortico-médullaire
La charge acide à laquelle l'organisme est soumis est éliminée dans les urines avant tout sous forme d'ammoniac (NH4+) et, plus
accessoirement, sous forme d'acidité titrable représentée en premier lieu par le couple HPO42/H2PO4.
La régulation de la réabsorption des phosphates est essentiellement adaptée au bilan phospho-calcique et non à l'état acido-basique,
si bien que l'acidité titrable joue un rôle mineur dans la régulation de l'équilibre acide-base.
La quantité d'ammoniac filtrée étant négligeable, l'ammoniac retrouvé dans l'urine provient de sa synthèse à partir de glutamine dans
le tube proximal. L'ammoniac (NH3) synthétisé par les cellules tubulaires proximales passe dans le fluide tubulaire soit sous forme de
NH4+, grâce à sa fixation sur le cotransporteur Na+-H+ (à la place de l'ion H+), soit sous forme de NH3 qui diffuse hors de la cellule et
se lie à un ion H+ dans la lumière tubulaire (figure 2). Dans l'anse de Henlé, du fait de l'alcalinisation progressive du fluide tubulaire,
NH4+ se transforme en NH3 qui diffuse dans l'interstitium. De plus, dans la branche ascendante large, il y a réabsorption active de
NH4+. Ainsi, plus des deux tiers de l'ammoniac synthétisé par le tube proximal passe dans l'interstitium rénal. Il va ensuite diffuser
dans le collecteur médullaire, se lier aux ions H+ et être éliminé dans les urines sous forme de NH4+. Il faut remarquer qu'un système
de multiplication à contre-courant permet la création d'un gradient de concentration cortico-médullaire avec accumulation d'ammoniac
dans l'interstitium de la médullaire interne.
La production d'ammoniac par le tube proximal est stimulée par l'acidose, l'hypokaliémie, les glucocorticoïdes et peut-être la
parathormone. À l'inverse, elle est inhibée par la réduction néphronique, l'alcalose, l'hyperkaliémie, le déficit en glucocorticoïdes. La
création d'un gradient cortico-médullaire d'ammoniac est stimulée par l'acidose et inhibée par l'hyperkaliémie et la diminution du
gradient osmotique cortico-médullaire. Le passage d'ammoniac de l'interstitium dans le fluide tubulaire est d'autant plus important que
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le pH urinaire est plus bas et que le débit du fluide tubulaire est plus élevé.
Sécrétion des ions H+ et régénération des bicarbonates
En plus des cellules principales, qui régulent la réabsorption d'eau « libre », le canal collecteur possède des cellules intercalaires de
type alpha et de type beta responsables respectivement de la sécrétion des ions H+ et HCO3-. Dans les cellules intercalaires de type
alpha, l'extrusion des ions H+ est assurée par une pompe H+ ATPase et par une pompe H+-K+-ATPase, qui sont toutes deux ancrées
dans la membrane apicale. Ces ions H+ sécrétés sont produits à partir d'acide carbonique, selon une réaction catalysée par
l'anhydrase carbonique cellulaire, ce qui permet la régénération des ions HCO3 consommés en tant que système tampon (figure 3).
Dans le fluide tubulaire, les ions H+ sécrétés ne restent pas sous forme libre mais sont repris par des accepteurs que sont d'une part
les phosphates (HPO42), et d'autre part et surtout le NH3.
La sécrétion des ions H+ est stimulée par l'acidose, l'hypercapnie, l'augmentation du sodium délivré au canal collecteur (et donc
indirectement par les diurétiques de l'anse et les diurétiques thiazidiques), l'augmentation de la différence de potentiel transépithéliale, l'aldostérone, l'hormone antidiurétique et peut-être l'hypokaliémie. Elle est également stimulée par l'augmentation de la
concentration luminale en phosphates. À l'inverse, elle est inhibée par l'alcalose, l'hypocapnie, la diminution du sodium délivré au
canal collecteur, la diminution de la différence de potentiel trans-épithéliale, le déficit en aldostérone et indirectement l'amiloride. Enfin,
la déplétion phosphatée inhibe la sécrétion des ions H+.
Adaptation rénale à l'acidose
L'acidose métabolique est la conséquence d'une accumulation d'acides fixes ou d'une perte de bicarbonates. La lutte contre cette
acidose fait intervenir le tamponnement par les systèmes tampons intra- et extracellulaires, une augmentation de la ventilation
alvéolaire (classique respiration de Küssmaul) et une adaptation rénale. Celle-ci repose sur : 1) une stimulation de la pompe Na/KATPase au niveau du tube proximal et donc une stimulation de la réabsorption des bicarbonates à ce niveau ; 2) une stimulation de la
production d'ammoniac et une augmentation du gradient de concentration cortico-médullaire dans l'interstitium rénal ; 3) une
stimulation des pompes H+-ATPases du canal collecteur et donc de l'excrétion des ions H+ (avec augmentation parallèle de la
régénération des tampons bicarbonates consommés). Elle se fait au prix d'un certain nombre de « compromis », qui ne sont pas sans
conséquence, en cas d'acidose chronique [5]. En particulier, au niveau du tube proximal, il y a augmentation de la réabsorption des
bicarbonates mais aussi du citrate, or le citrate, en complexant le calcium urinaire, prévient sa cristallisation. Ainsi l'hypocitraturie
entraînée par l'acidose favorise la survenue de lithiases ou à long terme de néphrocalcinose.
Acidoses métaboliques d'origine rénale [6-12]
Comme le laissait suspecter l'analyse de la régulation rénale de l'équilibre acide-base, les acidoses tubulaires rénales peuvent
résulter d'un défaut de réabsorption des bicarbonates par le tube proximal, d'un défaut d'excrétion des ions H+ par le tube distal ou
d'un défaut de production d'ammoniac par le tube proximal avec diminution du gradient de concentration cortico-médullaire.
Acidose tubulaire proximale (ou de type 2)
Cette acidose est due à une diminution de la capacité de réabsorption des bicarbonates dans le tube proximal, elle-même secondaire
à une anomalie de l'échangeur Na+-H+ ou de sa régulation (figure 1). La moindre réabsorption de bicarbonates s'accompagne d'une
diminution de leur concentration dans le plasma et induit une acidose métabolique. À l'état d'équilibre, il n'y a pas de bicarbonate dans
l'urine et l'élimination d'ions NH4+ est adaptée aux apports. En revanche, une épreuve de charge en bicarbonates permet de
démasquer le mécanisme de cette acidose, la normalisation temporaire de la bicarbonatémie entraînant l'apparition d'une quantité
importante de bicarbonates dans les urines.
Le défaut de réabsorption des bicarbonates peut être isolé mais, plus fréquemment, il s'intègre dans le cadre d'un syndrome de
Fanconi avec anomalie généralisée des transporteurs proximaux, et notamment glycosurie normoglycémique, diabète phosphoré et
amino-acidurie. Parmi les différentes causes de tubulopathie proximale (tableau 1), les gammapathies monoclonales et l'intoxication
par les métaux lourds sont les causes les plus fréquentes chez l'adulte.
Les acidoses tubulaires distales (ou de type 1)
Dans ce type d'acidose, c'est la sécrétion d'ions H+ par les cellules intercalaires alpha du canal collecteur qui est altérée. Il y a donc
excrétion anormalement faible d'ions H+, et par voie de conséquence élimination anormalement faible d'ions NH4+ dans l'urine. Quatre
grands mécanismes peuvent rendent compte de l'altération de la sécrétion d'ions H+ : une réduction du nombre de pompes H+ATPases (et/ou H+-K+-ATPases), une perméabilité anormale du canal collecteur aux ions H+ qui vont rétrodiffuser de l'urine dans
l'espace péritubulaire, une annulation de la différence de potentiel trans-épithéliale du canal collecteur, qui est le plus souvent due à
une diminution de la réabsorption du sodium au niveau du canal collecteur cortical et un hypoaldostéronisme, secondaire ou non à un
hyporéninisme.
Ce défaut d'élimination des ions H+ peut s'associer soit à une production conservée d'ammoniac et donc à un pH urinaire élevé
(supérieur à 5,5), soit à une production d'ammoniac diminuée et donc à un pH urinaire bas (inférieur à 5,5).
Lorsque l'acidose est due à une réduction du nombre de pompes H+-ATPases ou à une rétrodiffusion des ions H+, elle induit
habituellement une hypokaliémie. En effet, la diminution de la bicarbonatémie, conséquence de l'acidose, induit une diminution de la
réabsorption de sodium dans le tube proximal avec à la fois hypovolémie et augmentation de la quantité de sodium délivré au tube
distal. L'hyperaldostéronisme secondaire à l'hypovolémie et l'augmentation du contenu en sodium de l'urine arrivant au niveau du tube
distal stimulent tous deux la sécrétion de potassium. À l'inverse, lorsque l'acidose est due à une diminution de la différence de
potentiel trans-épithéliale ou à un hypoaldostéronisme, il y a inhibition à la fois de la sécrétion d'ions H+ et de la sécrétion d'ions K+ et
donc hyperkaliémie. Cette hyperkaliémie, surtout si elle est associée à un déficit en minéralocorticoïdes, entraîne une diminution de la
production de NH3, ce qui explique que le pH urinaire soit typiquement élevé, supérieur à 5,5.
De nombreuses affections peuvent être à l'origine des acidoses tubulaires distales, mais les étiologies sont différentes suivant le
mécanisme de l'acidose et donc suivant que l'acidose s'accompagne d'une hypokaliémie (tableau 2) ou au contraire d'une
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hyperkaliémie (tableau 3).
Défaut d'ammoniogenèse
Au cours des insuffisances rénales graves (clairance de la créatinine inférieure à 10-20 ml/min), la production d'ammoniac est
diminuée, ce qui limite les possibilités d'excrétion des ions H+, même si les capacités de réabsorption des bicarbonates et de
sécrétion des ions H+ sont conservées. Du fait du déficit en tampons urinaires, le pH urinaire est bas (inférieur à 5,5).
Diagnostic étiologique d'une acidose métabolique [13-17]
L'évaluation d'un patient présentant une acidose métabolique authentifiée par les gaz du sang commence par le calcul du trou
anionique plasmatique (figure 4). Celui-ci est représenté par la quantité (Na+ + K+) (Cl + HCO3) et est normalement égal à 16 ± 4
mEq/l.
Si le trou anionique plasmatique est élevé, l'acidose métabolique peut être en rapport avec :
une intoxication par les salicylés, le méthanol, l'éthylène glycol, le paraldéhyde ;
une acido-cétose, qu'elle soit diabétique, alcoolique, de jeûne ou congénitale ;
une acidose lactique, quelle qu'en soit l'étiologie ;
une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 10-20 ml/min). Dans ce cas, l'acidose est en règle modérée
(bicarbonates supérieurs à 14-15 mmol/l) avec un trou anionique qui reste inférieur à 20 mmol/l. Cette augmentation modérée du trou
anionique est due à l'accumulation des phosphates, des sulfates et d'anions organiques, du fait de l'insuffisance rénale.
Si le trou anionique plasmatique est normal (acidoses hyperchlorémiques), la distinction entre acidose d'origine rénale et acidose
d'origine extrarénale se fait non pas sur la mesure du pH urinaire mais sur l'étude de la concentration urinaire de NH4+. En effet, un
pH urinaire bas ne témoigne pas nécessairement de la bonne adaptation du rein à l'acidose, puisque le pH urinaire dépend à la fois
de la quantité d'ions H+ sécrétés et de la quantité d'ammoniac (c'est-à-dire de tampon) produite. La réponse rénale est considérée
comme adaptée si la valeur de NH4+ urinaire est supérieure à 70 mmol/l. En revanche, un sujet présentant une acidose métabolique
d'origine rénale aura une concentration urinaire de NH4+ inférieure à 40 mmol/l. Le dosage de NH4+ n'étant pas de pratique courante,
l'excrétion urinaire de NH4+ peut être approchée par le calcul du trou anionique urinaire. Celui-ci est égal à la quantité (Na+ + K+) Cl,
représentant la différence entre les anions et les cations indosés urinaires. Plus l'excrétion de NH4+ est importante et plus la valeur du
trou anionique urinaire est faible, puisque les ions NH4+ sont avant tout liés à des ions Cl. Ainsi, le trou anionique urinaire est de
l'ordre de 30 mEq/l pour une excrétion urinaire de 40 mmol/l de NH4+ et, en cas d'acidose métabolique, la diminution puis la
négativation du trou anionique urinaire sont le témoin d'une adaptation rénale correcte. En revanche, en cas d'acidose d'origine
rénale, le trou anionique urinaire reste positif. L'interprétation du trou anionique urinaire doit tenir compte du fait que les corps
cétoniques présents dans l'urine se comportent comme des anions indosés et, à l'inverse, que le lithium est un cation indosé. Le trou
anionique peut donc rester positif s'il existe une cétonurie et, à l'inverse, être négatif malgré une acidose d'origine rénale si le sujet est
traité avec des sels de lithium.
Si le trou anionique urinaire est négatif, il s'agit d'une acidose métabolique d'origine extrarénale. Celle-ci est due le plus souvent à une
perte de bases d'origine digestive : diarrhée, fistule digestive, prise de CaCl2, de MgSO4 ou encore de cholestyramine qui sont
capables de chélater les bicarbonates dans la lumière intestinale. Anecdotiquement, il peut s'agir d'un apport de chlorure
d'ammonium, de chlorhydrate d'arginine ou de lysine.
Si le trou anionique urinaire est positif, il s'agit d'une acidose d'origine rénale. La mesure du taux maximal de réabsorption des
bicarbonates permet alors d'affirmer ou d'infirmer l'existence d'une tubulopathie proximale, en sachant que celle-ci s'accompagne
habituellement d'autres signes de dysfonction tubulaire proximale et d'une hypokaliémie (tableau 1).
Si le taux maximal de réabsorption des bicarbonates est normal, il s'agit d'une tubulopathie distale. L'identification de la cause du
défaut de sécrétion des ions H+ est alors facilitée par le dosage de la kaliémie et, si la kaliémie est élevée, de la rénine et de
l'aldostérone. Les acidoses tubulaires distales hypokaliémiques sont secondaires soit à une diminution du nombre de pompes H+ATPases membranaires, soit à une rétrodiffusion des ions H+ (tableau 2). Les acidoses tubulaires distales hyperkaliémiques sont
secondaires à une diminution de la différence de potentiel trans-épithéliale ou à un hypoaldostéronisme qui peut lui-même être
associé à un hyporéninisme (tableau 3).
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