Cancer du rein

CANCER DU REIN
I - BASES DE LA PRISE EN CHARGE D’UN PATIENT ATTEINT DE
CANCER DU REIN
La chirurgie reste le traitement de référence des cancers du rein et l’analyse
histologique de la pièce opératoire donne des éléments pronostiques essentiels
pour le patient et le suivi thérapeutique. Une évaluation pré-opératoire précise
de l’extension locale et à distance de la tumeur est indispensable pour
l’adaptation du geste chirurgical et le choix de la voie d’abord. La laparoscopie
tend à devenir le standard pour les néphrectomies élargies mais reste difficile
pour les néphrectomies partielles. Les indications de chirurgie conservatrice ont
été précisées dans la littérature. La néphrectomie partielle doit être proposée
pour des tumeurs rénales de taille inférieure à 4 cm en situation exophytique.
Les traitements ablatifs par radiofréquence ou cryoablation élargissent la
palette thérapeutique pour permettre le contrôle local des petites tumeurs chez
des patients à haut risque chirurgical ou néphronique ou en cas de récidive (Von
Hippel Lindau).
Le cancer du rein métastatique fait appel à de nouvelles thérapeutiques ciblées
qui ont permis une amélioration de la survie.
II - DIAGNOSTIC
Il n’y a pas de stratégie globale de dépistage. Le dépistage est individuel et
réservé aux malades à risque.
Dans le cadre d’une maladie de Von Hippel Lindau, un typage génétique du ou des
sujets atteints permet la mise en évidence de la mutation du gène VHL et
l’identification de sujets prédisposés dans la famille. Il est conseillé dès l'âge de
5 ans dans les familles atteintes. Un typage génétique est également conseillé, en
l’absence de VHL connu, devant un cancer à cellules rénales bilatéral ou multiple,
ou survenant avant l'âge de 45 ans ou en cas de cancer familial.
Cette prise en charge repose sur une consultation avec un généticien.
La surveillance des sujets à risque :
Elle est recommandée en cas de maladie de Von Hippel Lindau (VHL)
(échographie voire scanner ou IRM, annuelle) dès l'âge de 5 ans. Un fond d'œil
annuel est également recommandé à la recherche d’un hémangioblastome
rétinien, ainsi qu’une IRM cérébrale et médullaire.
Dans le cadre des cancers du rein familiaux ou survenant chez des sujets de
moins de 45 ans, en l’absence de VHL, le dépistage par une échographie rénale
peut être débuté dès l’âge de 30 ans ou 10 ans avant l’âge correspondant à l’âge
du diagnostic du cas le plus précoce dans la famille.
La surveillance par échographie des reins natifs est également conseillée chez
les insuffisants rénaux et les patients transplantés en raison du risque accru de
carcinome tubulo-papillaire.
1- Les examens indispensables :
a - Tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne
C’est l’examen radiologique de référence dans le diagnostic et le bilan
d’extension loco-régional du cancer du rein.
α - Technique
Acquisition hélicoïdale.
La TDM multidétecteur permet des reconstructions fines multiplanaires.
4 passages seront réalisés :
- le passage abdominal avant injection devra comporter des coupes d'une
épaisseur inférieure ou égale à 5 millimètres.
- le passage thoracique et abdominal injecté au temps artériel, des coupes
inférieures ou égales à 1,2 millimètres (5 mm pour le thorax).
Le passage abdominal au temps tubulaire, des coupes inférieures ou égales à 3
millimètres.
- le passage abdomino-pelvien au temps excrétoire, des coupes inférieures ou
égales à 3 millimètres.
- un passage sans injection exposant l'abdomen et le pelvis est nécessaire afin
d'identifier d'éventuels calculs ou des calcifications, puis de permettre
d'évaluer le rehaussement d'une éventuelle lésion.
L'injection de produit de contraste doit s'effectuer en bolus, en utilisant un
injecteur automatique (produit iodé de 300 à 350 mg d'iode/ml injecté, à raison
de 1 à 2 ml/kg en l'absence d'insuffisance rénale).
Une concentration trop élevée du produit de contraste dans l'urine peut être la
cause d'artefacts en T.D.M. : on utilisera donc un produit de contraste
seulement moyennement concentré (300 mg/ml, 350 mg/ml si le sujet est obèse
ou si une étude vasculaire est envisagée).
Une acquisition hélicoïdale exposant le bloc réno-surrénalien et le foie doit être
réalisée au temps artériel cortical, répétée au temps médullaire d'opacification
corporelle totale (une petite tumeur peut passer inaperçue sur la série sans
injection et lorsque la médullaire n'est pas encore opacifiée durant le premier
passage).
Un temps urographique tardif exposant l'abdomen et le pelvis sera enfin réalisé
pour le bilan initial et d'autant plus qu'un doute existe avec une tumeur
urothéliale.
Ce passage ne sera pas réitéré dans le suivi.
Des reconstructions coronales pourront être réalisées sur le temps excrétoire
permettant la visualisation des cavités excrétrices.
β - Résultats
Avant injection, l'adénocarcinome du rein peut déformer les contours du rein
selon sa taille et sa localisation. La tumeur est hypo-, iso- ou hyperdense par
rapport au parenchyme adjacent. Elle peut être constituée majoritairement ou
comporter une fraction liquidienne (0 à 20 unités Hounsfield). Les foyers
hémorragiques apparaissent franchement hyperdenses (60 à 80 U.H). Les
calcifications sont visibles dans 30 % des CCR. De très rares observations
d'adénocarcinomes comportant un contingent graisseux ont été rapportées
(HELENON), posant le problème du diagnostic différentiel avec l'angiomyolipome
qui est la première tumeur à évoquer devant la présence de densités graisseuses
(inférieures à - 20 U.H.). L’existence de graisse au sein d’une masse rénale
permet cependant d’affirmer le diagnostic d’angiomyolipome en l’absence de
critères spécifiés plus bas.
Dans sa forme typique, le CCR de grande taille de plus de 4 centimètres est une
tumeur encapsulée, bien limitée et hétérogène, qui comporte une double
composante solide, tissulaire, hypervascularisée, nécrotique, et nécroticohémorragique avasculaire.
Le rehaussement est précoce et intense, voisin de celui du cortex à la phase
vasculaire corticale. Un rehaussement supérieur au seuil de 84 unités Hounsfield
aurait une spécificité de 100 % et une sensibilité de 74 % pour le diagnostic de
CCR conventionnel, en moyenne le rehaussement est de plus 106 plus ou moins 40
unités Hounsfield.
Le CCR de petite taille inférieure ou égale à 3 centimètres est homogène (une
seule composante solide hypervascularisée), souvent de découverte fortuite.
Parmi ces tumeurs, 15 à 20 % de tumeurs bénignes.
Pas de critère permettant de les différencier.
Le CCR solide, hypovascularisé : c'est une tumeur qui présente un rehaussement
inférieur à 25 unités Hounsfield, souvent tardif, parfois moins, de l'ordre de 10
à 15 unités Hounsfield. Des coupes tardives sont indispensables pour ce type de
lésions. Il s'agit principalement de carcinome papillaire ou tubulo-papillaire.
Les CCR multiples et bilatéraux (2 %) : ils concernent des formes familiales : Von
Hippel Lindau, carcinome tubulo-papillaire familial, syndrome de Birt-Hogg-Dubé,
le CCR conventionnel familial.
Il peut s'agir également de localisations secondaires (métastases ou lymphome).
Le CCR infiltrant : représenté par certains CCR conventionnels de haut grade,
une variante sarcomatoïde du CCR conventionnel, le carcinome des tubes de
Bellini, le carcinome de la médullaire.
Il s'agit dans ce cas de lésions infiltrantes mal limitées unilatérales intéressant
souvent une partie du sinus, plus ou moins une atteinte veineuse.
Il peut s'agir également de tumeurs secondaires (métastases ou lymphome), de
tumeurs urothéliales, et d'exceptionnel sarcome rénal primitif.
Le CCR à composante graisseuse, très exceptionnel.
Devant une tumeur à composante graisseuse, la malignité doit être suspectée en
cas de calcifications intra-tumorales, de grosses tumeurs infiltrant le sinus ou le
péri-rein, de grosses tumeurs évoquant un CCR typique, massivement nécrosées,
de grosses tumeurs homogènes peu vascularisées, d'atteintes ganglionnaires ou
veineuses associées.
Le CCR kystique : le diagnostic repose sur la classification de Bosniak.
Les kystes typiques Bosniak I et II ne requièrent aucune surveillance. Les types
III correspondent soit à des kystes remaniés, soit à des tumeurs kystiques
bénignes ou malignes (néphrome kystique multiloculaire ; cancer kystique
multiloculaire).
Le diagnostic de CCR est d'autant plus probable que le rehaussement est précoce
et intense, que les cloisons sont épaisses de plus de 2 millimètres et nombreuses.
Toute lésion kystique multiloculaire de type III vascularisée doit être
considérée comme un possible CCR : certains auteurs ont rapporté la possibilité
de dégénérescence carcinomateuse de certains néphromes kystiques.
La découverte d'une lésion de type III au décours immédiat d'un épisode
infectieux ou hémorragique ou traumatique doit suggérer des phénomènes
inflammatoires et proposer un scanner de contrôle à trois et six mois.
Enfin, le carcinome tubulo-kystique très rare est une tumeur de bas grade de
bon pronostic, constituée de nombreuses formations kystiques séparées par de
fins septa, qui présentent un aspect de kyste de type II au scanner, un aspect en
revanche hyperéchogène, avec renforcement postérieur à l'échographie.
Au total : le compte-rendu d'une TDM réalisée pour le diagnostic et le bilan d'un
adénocarcinome du rein doit comporter :
- le protocole technique utilisé,
- les caractéristiques morphologiques de la tumeur (situation, volume,
contours) et une approche structurale (calcifications, fraction
liquidienne et/ou nécrotique, contingent charnu, vascularisation),
- l'état de la graisse péri-rénale et du hile rénal,
- l'extension veineuse à la veine rénale, à la veine cave inférieure, le
niveau supérieur de l'extension,
- la cartographie des vaisseaux rénaux (artères et veines),
- l'état morphologique et fonctionnel du rein controlatéral,
- la description des aires ganglionnaires satellites,
- l'état des autres structures abdominales, pelviennes et thoraciques,
- l'aspect évolutif comparativement à l'imagerie antérieure.
2 - Les examens optionnels :
a - Tomodensitométrie cérébrale
Elle n'est pas indiquée pour les stades T1. Il n’y a pas de consensus pour sa
réalisation aux autres stades, mais dans 4 % des cas le cerveau serait le seul
siège de métastase.
b - Echographie abdominale
L’échographie rénale est l’examen le plus fréquemment à l’origine du diagnostic,
en particulier pour les lésions de plus de 3 centimètres. Sa sensibilité est plus
faible pour les tumeurs de moins de 3 centimètres.
En cas de réalisation première d’une TDM, l’échographie devient optionnelle. Elle
est pour certains plus performante dans l’analyse du parenchyme hépatique, dans
la recherche d’un thrombus de la veine cave inférieure, dans la caractérisation
de petites lésions rénales telles que des petits kystes pour mieux apprécier
l'épaisseur des cloisons, des parois et le contenu, de petits angiomyolipomes
caractéristiques en échographie.
Les produits de contraste sont en évaluation actuellement.
c – L'IRM
L’IRM est jusqu’ici surtout intéressante pour apprécier le niveau supérieur d’un
éventuel thrombus cave. Elle remplace le scanner pour les patients présentant
une contre-indication à une injection iodée (patients insuffisants rénaux mais
dont la clairance est supérieure en principe à 30 ml/mn en privilégiant l'injection
de Chelates de GADOLINIUM macrocycliques – risque de fibrose
néphrogénique)
α - Technique
La réalisation de l'exploration ne peut pas être standardisée : elle dépend d'une
part de l'appareillage dont on dispose, d'autre part de la question posée.
L'exploration repose sur des séquences en T1 avec saturation du signal de la
graisse en phase et en opposition de phase, du T2 et des séquences injectées
dynamiques en T1, avec suppression de graisse, avant injection puis aux temps
artériel, tubulaire et tardif.
L’épaisseur de coupes doit être de 4 à 5 millimètres.
Les séquences d'URO-IRM ne sont pas nécessaires pour la caractérisation d'une
masse rénale ; elles sont intéressantes en cas de suspicion de lésions
urothéliales.
Les calcifications ne sont pas visualisées en IRM.
Le compte-rendu devra préciser également l'existence d'un thrombus de la veine
rénale, et de la veine cave inférieure en précisant le pôle supérieur du thrombus
par rapport aux veines sus-hépatiques.
Pour ce faire, on a recours à côté de séquences morphologiques en écho de spin
T1 dans le plan transverse et dans le plan frontal à des séquences d'angio-IRM :
écho de gradient perpendiculairement à l'axe du flux dans le plan transverse et
éventuellement dans les plans verticaux, ou, quand on peut en disposer,
séquences d'angio-IRM ultra-rapides en utilisant autant que possible l'injection
de GADOLINIUM par un injecteur automatique.
Enfin, des techniques d'imagerie de diffusion sont en cours d'évaluation afin
d'améliorer la caractérisation lésionnelle.
β - Résultats
La présentation de l'adénocarcinome du rein en IRM dépend de sa composition.
Dans sa forme typique, le tissu tumoral viable a une intensité de signal assez
voisine à celle du parenchyme rénal normal, de sorte que la mise en évidence par
des séquences conventionnelles de tumeurs de moins de 3 cm n'est pas toujours
facile. La sensibilité est majorée en utilisant les techniques de suppression de
graisse et l'injection de GADOLINIUM. En T2, le tissu tumoral viable apparaît
généralement hypo-intense par rapport au parenchyme rénal normal.
Une prise de contraste peut parfois être démontrée, même dans les tumeurs qui
apparaissent hypovasculaires en tomodensitométrie.
Même si l'IRM est très sensible pour détecter les phénomènes hémorragiques, la
distinction entre un kyste hémorragique et une tumeur qui a saigné est souvent
difficile.
Pour le bilan d'extension des tumeurs rénales, des résultats comparables à ceux
obtenus en TDM ont été rapportés, les performances de l'IRM étant les
meilleures pour déterminer l'extension de tumeurs avancées (stades T3 et T4)
alors que la distinction entre un stade T1 et T2 pose des problèmes similaires à
ceux décrits en TDM.
Les performances pour évaluer l'envahissement de la veine rénale et de la veine
cave inférieure à la recherche d'un éventuel thrombus tumoral sont excellentes
(90 à 95 % pour la veine rénale, 95 à 100 % pour la veine cave inférieure), avec
une excellente précision pour préciser le niveau supérieur du thrombus. Il faut
simplement se souvenir que l'IRM est réalisée en décubitus dorsal, alors qu'au
cours de la néphrectomie élargie par lombotomie, l'hyperextension rachidienne
peut être à l'origine d'une distance plus importante entre thrombus cave et
oreillette, créant une discordance apparente dans la détermination de
l'extension en hauteur (le thrombus se retrouvant plus haut situé en décubitus
dorsal strict).
Pour distinguer un thrombus tumoral d'un thrombus cruorique, on se base sur le
caractère plus intense en écho de gradient T2 du thrombus tumoral, comme la
tumeur primitive, et sur le rehaussement après injection de GADOLINIUM.
La détection des métastases ganglionnaires repose sur les mêmes critères
morphologiques de taille qu'en TDM, avec des performances similaires. On
attend la possibilité de caractériser les ganglions envahis par de nouveaux
produits de contraste (particules super-paramagnétiques qui constitueraient des
marqueurs spécifiques).
Vis-à-vis de l'atteinte des organes adjacents, les plans verticaux de l'IRM
permettent de mieux préciser les rapports avec le foie (infiltration versus
refoulement). L'infiltration des structures intestinales reste par contre difficile
à évaluer formellement en IRM.
d- Les autres examens
Artériographie
L'utilisation de l’artériographie est limitées aux indications d’embolisation.
(Cf infra)
Scintigraphie rénale
Elle n'est utile qu'en cas de doute sur la valeur fonctionnelle du rein
controlatéral.
.
Scintigraphie osseuse
Elle est indiquée en présence de signes d'appel ou éventuellement d'autres
localisations métastatiques.
Tomographie par émission de positons au 18F- fluorodéoxyglucose (18F-FDG
TEP)
18
La F-FDG TEP n’est pas indiquée pour la caractérisation de masse rénale.
La 18F-FDG TEP n’est pas indiquée pour le bilan d’extension.
La 18F-FDG TEP est indiquée pour la recherche de récidive locale, loco-régionale,
ou à distance lorsque l’imagerie conventionnelle est douteuse, ou cas de point
d’appel clinique (quelque soit le résultat de l’imagerie conventionnelle).
e – dosages biologiques
Outre le bilan préopératoire classique et le dosage de la créatininémie, le dosage
de la vitesse de sédimentation est un bon marqueur pronostique biologique
préopératoire.
Dans d’autres cas, une anomalie biologique correspondant à un syndrome
paranéoplasique pourra être le mode de découverte de la néoplasie rénale
(polyglobulie, hypercalcémie, cholestase).
Différents éléments biologiques (faisant partie des critères Motzer) devront
être demandés pour le cancer du rein métastatique afin de préciser le groupe
pronostic du patient et d’indiquer la meilleure stratégie pour la thérapie ciblée :
hémoglobine, LDH, calcémie.
f – examens anatomopathologiques
- cytoponction à l’aiguille fine :
A cause de sa faible sensibilité et de son risque potentiel, elle n’a pas d’indication
pour les tumeurs primitives du rein.
- biopsie percutanée :
Elle est recommandée :
. pour les masses rénales découvertes dans un contexte de cancer extrarénal connu (métastases et lymphome).
. pour les suspicions de cancer rénal non extirpable, avant d'envisager des
thérapeutiques ciblées, une immunothérapie.
. pour les masses rénales à haut risque chirurgical (afin de peser le rapport
bénéfice/risque).
. pour les petites lésions (inférieures ou égales à 4 centimètres) solides
indéterminées,
pouvant
justifier
d'un
traitement
mini-invasif
(radiofréquence, cryoablation) car on dénombrerait 15 % de tumeurs
bénignes parmi elles.
Elle n'est pas indiquée :
. quand l'imagerie porte le diagnostic
d'angiomyolipome (car risques hémorragiques)
de tumeur urothéliale (car risque de dissémination)
de tumeur kystique.
Elle est optionnelle lorsque la prise en charge d’une tumeur est reliée à la
connaissance de son type histologique et de son grade :
- Lésion sur rein unique pour autoriser la surveillance d'une tumeur bénigne.
- Masses rénales bilatérales, pour adapter au mieux la thérapeutique de
chacune des lésions.
- Voire pour toutes les petites lésions.
- en per-opératoire, l’examen extemporané trouve ses indications en cas de
doute diagnostique, et pour contrôler l'existence d'une marge de sécurité lors
d'une néphrectomie partielle.
III - CLASSIFICATION
L’utilisation de la classification TNM-UICC 2002 est recommandée. Elle n’est pas
véritablement différente de la TNM 1997. Elle sera probablement revue dans un
avenir proche.
Remarques :
- T Ne concerne que les carcinomes rénaux (adénocarcinomes)
- N Ne concerne que les ganglions régionaux
- La latéralité n’intervient pas
- TX : Tumeur primitive ne pouvant être classée
- T0 : Absence de tumeur primitive
- T1 : Tumeur limitée au rein, < 7 cm de grand axe
T1a : diamètre tumoral inférieur à 4 cm
T1b : de 4 à 7 cm
- T2 : Tumeur > 7 cm, limitée au rein
- T3 : Tumeur franchissant la capsule.
T3a : invasion de la graisse +/- de la surrénale homolatérale de
contiguïté
T3b : invasion de(s) veine(s) rénale(s) ou de la veine cave inférieure
sous-diaphragmatique
T3c : invasion de la veine cave sus-diaphragmatique
-T4 : Tumeur dépassant le fascia de Gérota
Nx : Ganglions régionaux non évaluables
N0 : Absence de métastase ganglionnaire régionale
N1 : 1 ganglion régional unique
N2 : ganglions régionaux multiples
Mx : Métastases à distance non évaluables
M0 : Absence de métastase à distance
M1 : Présence de métastases à distance
Il est à noter que des améliorations sont à envisager lors de la prochaine
classification TNM pour les tumeurs pT3. Tout d’abord, l’envahissement de la
graisse du sinus rénal apparaît comme un nouveau facteur pronostique
déterminant, et il semblerait que sa signification soit plus péjorative que celle de
l’envahissement péri-rénal. Dès lors il n’apparaît pas logique de classer ces deux
types de tumeurs comme pT3a. Par ailleurs, de nombreuses publications
affirment que l’envahissement de la surrénale représente un facteur pronostique
très péjoratif, et il devient maintenant évident que les tumeurs avec
envahissement surrénalien devraient être classées pT4. En outre, il n’est pas
évident que la distinction des CCR avec envahissement veineux en stade T3b et
en stade T3c soit opportune.
IV - COMPTE-RENDU ANATOMOPATHOLOGIQUE DES CANCERS DU
REIN DE L’ADULTE
1 - Examen macroscopique :
Repérage des éléments anatomiques pédiculaires par le chirurgien pour les
grosses tumeurs envahissant le hile rénal ou en cas de variation de l’anatomie
normale du pédicule.
Tranche de section initiale dans le plan frontal, si possible avant la fixation,
couleur, les remaniements nécrotico-hémorragiques ou cicatriciels.
Topographie intra-rénale (siège cortical ou médullaire, localisation polaire
supérieure, inférieure, médiorénale, rapports avec le hile rénal).
Mesure de l’épaisseur de la capsule adipeuse entre le fascia et la capsule rénale.
La pièce de néphrectomie élargie est fixée 48 h, après d’éventuels prélèvements
de fragments tissulaires destinés aux techniques complémentaires.
2 - Prélèvements sur la pièce fixée :
- Tumeur et rein péritumoral : sections perpendiculaires au 1er plan de coupe tous
les 5 à 10 mm sans avoir disséqué préalablement la capsule rénale (permet la
recherche des nodules satellites et des formes multifocales notamment dans les
tumeurs tubulo-papillaires). Noter l’extension transcapsulaire ainsi que le
franchissement des feuillets antérieur et postérieur du Gérota.
- Repérage et analyse des limites chirurgicales de l'uretère et des vaisseaux.
- Echantillonnage tumoral : 1 à 1.5 blocs par centimètre de plus grand axe de la
tumeur en prélevant chaque zone d’aspect différent.
- Marges chirurgicales dans les néphrectomies partielles (éventuellement
encrage préalable).
- Parenchyme rénal péri-tumoral (au moins 4 blocs).
- Surrénale si prélevée (recherche de micrométastases occultes).
- Hile : préciser la distance d’un bourgeon tumoral intra-vasculaire par rapport à
la limite de résection chirurgicale, rechercher ganglions.
- Dissection des ganglions lymphatiques du pédicule rénal (collecteurs antérieur,
moyen et postérieur).
3 - Description histologique :
- Type histologique (OMS 2004) (cf Annexe 1)
- Grade nucléaire selon Führman :
. Grade I : noyaux ronds d’environ 10µ, nucléoles mal visibles ou absents.
. Grade II : noyaux ronds un peu irréguliers d’environ 15µ, nucléoles évidents
visibles à l’objectif 40.
. Grade III : noyaux très irréguliers d’environ 20µ, nucléoles larges et
proéminents visibles à l’objectif 10.
. Grade IV : noyaux bizarres et multilobés de plus de 20µ, nucléoles proéminents,
chromatine irrégulière.
NB : le grade le plus élevé l’emporte et doit être mentionné, même s’il est
minoritaire.
- Extensions : graisse péri-rénale, surrénale, ganglions, veineuse (microvaisseaux,
veines rénales, veine cave inférieure).
- Techniques complémentaires (immunohistochimie – rédaction par équipe
anatomopathologique) si effectuées.
- Qualité de l’exérèse in sano ou non, surtout pour les néphrectomies partielles.
- Lésions associées.
4 - Eléments indispensables du compte-rendu devant figurer dans la conclusion :
Topographie (latéralité), taille, type histologique (OMS 2004), extension locorégionale (veines rénales micro- et macroscopiques, graisse rénale, surrénale,
ganglions lymphatiques...), facteurs pronostiques (grade de Führman et pTNM
2002), qualité de l’exérèse, lésions associées.
V – THERAPEUTIQUE DU CANCER N0 M0
1-Méthodes
a - L’exérèse chirurgicale
α - La néphrectomie partielle emportant la tumeur et, le cas échéant, la
graisse péri-rénale adjacente est recommandée pour les tumeurs de diamètre
inférieur à 4 cm en situation exophytique. Elle constitue une option qui peut être
envisagée pour les tumeurs de même taille de localisation sinusale. Pour des
raisons évidentes, il faut que cette exérèse ne mette pas en cause la vitalité
d’une partie importante du rein et ne dévascularise pas ou ne désinsère pas
l’uretère. Il est actuellement reconnu que l’épaisseur des marges n’a pas
d’importance et que seule compte la positivité (Timsit MO, Urology, 2006).
β - La néphrectomie élargie avec ligature aussi précoce que possible des
vaisseaux puis exérèse du rein tumoral et de la surrénale homo-latérale entourée
de la graisse péri-rénale et du fascia de Gérota reste le traitement classique du
cancer du rein pour les tumeurs de stade supérieur ou égal à T1b. La voie d’abord
est laissée à l’appréciation du chirurgien en accord avec l’anesthésiste. La
laparoscopie tend à devenir le standard pour les néphrectomies élargies. La
chirurgie ouverte (lombotomie ou voie antérieure) conserve des indications
(difficultés prévisibles en pré-opératoire ou rencontrées lors de la laparoscopie).
Dans les cas difficiles, une embolisation pré-opératoire peut être indiquée.
Cependant, il est actuellement admis que, sauf difficultés techniques, la
surrénalectomie n'est plus de mise quand la tumeur est T1, à distance de la
surrénale, et d’aspect normal sur l’examen tomodensitométrique.
Quant au curage ganglionnaire, qui a un intérêt pronostique et peut-être un
intérêt thérapeutique dans les tumeurs N0-N1, ses limites sont optionnelles mais
doivent être précisées sur le compte-rendu opératoire :
curage pédiculaire jusqu’à l’abouchement du pédicule rénal dans le gros
vaisseau proximal (aorte à gauche, veine cave à droite),
curage régional limité en hauteur par les artères mésentériques
supérieures et inférieures et en largeur par le gros vaisseau distal
(aorte à droite, veine cave à gauche)
Le curage ganglionnaire pourrait avoir un intérêt s’il était démontré, dans les
études en cours ou en voie de débuter, que les thérapies ciblées sont efficaces
en adjuvant.
b – Les traitements ablatifs
Ils consistent en une destruction de petites tumeurs par différentes sources
d’énergie. Les deux énergies principalement utilisées sont la radiofréquence et la
cryoablation.
Les indications classiques de ces traitements sont :
Une tumeur de diamètre inférieur à 4 cm, chez un sujet présentant des
comorbidités importantes ou des risques néphroniques.
Une récidive locale d’un cancer rénal
Une nouvelle localisation tumorale de diamètre inférieur à 4 cm dans le
cadre d’une maladie de Von Hippel Lindau.
La voie d’abord per-cutanée est la voie d’abord à privilégier. Cependant, elle n’est
pas toujours techniquement possible. Pour des tumeurs antérieures, la voie
d’abord sera une voie laparoscopique.
c - L’abstention chirurgicale :
On peut discuter l’embolisation d’emblée, quelquefois utile à visée psychologique,
pour laquelle un bénéfice thérapeutique objectif est discuté. Dans les autres
cas, cette embolisation sera réservée au traitement symptomatique (hématurie).
Elle pourrait être indiquée pour le sujet métastatique pour lequel la
néphrectomie est considérée à risque du fait de l’importance de l’atteinte locale
et/ou des co-morbidités.
2 – Indications
T1a :
Indication de néphrectomie partielle
Néphrectomie élargie optionnelle en fonction de la localisation de la
lésion et des co-morbidité du sujet
Traitements ablatifs optionnels
T1b-3a : Néphrectomie élargie
Néphrectomie partielle optionnelle
T3b :
T3c :
T4 :
Néphrectomie élargie dans les mêmes conditions avec adaptation de la
voie d’abord en fonction de l’étendue du thrombus tumoral. Curage
ganglionnaire limité ou étendu.
L’indication chirurgicale doit être repensée en fonction des différents
facteurs pronostiques (bilan d'extension local et métastatique) et
l’intervention doit être réalisée dans un environnement de chirurgie
cardiaque avec mise en place d’une circulation extra-corporelle.
Il est difficile de schématiser une attitude systématique.
3 – Indications dans les cas particuliers :
a)
Le cancer sur rein unique : les indications de la chirurgie partielle sont
élargies au maximum ainsi que celles de l’abstention chirurgicale.
b)
L’espérance de vie limitée : chaque fois que l’espérance de vie ne paraît pas
devoir être modifiée par l’évolution prévisible de la tumeur (en particulier malade
âgé avec petite tumeur), l’abstention est de mise, après évaluation gériatrique.
c)
La tumeur T4 même sans métastase peut représenter une contreindication opératoire chez un malade fragile.
4 - Remarque :
En situation adjuvante ou néo-adjuvante, aucune thérapeutique n’a fait preuve de
son intérêt. Des protocoles de traitement par anti-angiogéniques vont débuter et
les patients devront si possible être inclus dans ces essais.
VI – THERAPEUTIQUE DU CANCER METASTASE LORS DU DIAGNOSTIC
1 - Indication de la néphrectomie
La néphrectomie élargie n’est pas un geste curatif et n’est donc pas d’indication
systématique. Cependant, elle améliore les syndromes para-néoplasiques, elle met
à l’abri des complications hémorragiques. Elle a souvent un bénéfice
psychologique. Ces indications sont à discuter chaque fois que le risque
opératoire est considéré comme modeste. Il est à noter que dans ces cas,
parfois le caractère "élargi" de la néphrectomie peut être discuté : il est parfois
justifié de laisser des métastases ganglionnaires d'exérèse dangereuse.
2 – Embolisation
Embolisation préopératoire à visée hémostatique devant de volumineuses
tumeurs hypervascularisées.
Embolisation préopératoire de métastases, notamment osseuses, qui sont
fréquemment hypervascularisées.
Embolisation artérielle rénale chez les patients inopérables ou refusant la
chirurgie, devant des symptômes (hématurie, douleurs ou fièvre), ou simplement
à titre palliatif en vue de réduire la masse tumorale et ralentir sa progression.
3 – Indications du traitement des métastases
Le raisonnement est le même mais la réalisation de l’exérèse complète est
rarement possible sans risque opératoire ou sans séquelle fonctionnelle
importante. L’indication est donc exceptionnelle que ce soit en un ou deux temps
et concerne essentiellement des métastases pulmonaires. Les indications sont à
discuter en fonction du caractère évolutif de la maladie, du nombre de
métastases et de leur localisation ainsi que des co-morbidités du sujet et des
facteurs pronostiques.
4 – Prise en charge médicale
L’évolution des connaissances biologiques dans le cancer du rein depuis 20 ans a
révélé le rôle fondamental de l’angiogénèse dans la physiopathologie du cancer du
rein. Les mutations du gène de la maladie de Von Hippel Lindau (VHL),
l’accumulation de Hypoxia Inducting Factor alpha (HIF) et l’hyperexpression du
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) en sont les principaux médiateurs.
Plusieurs stratégies thérapeutiques ciblant l’angiogénèse ont été élaborées.
A . LES CYTOKINES
Les cytokines représentées par InterLeukine 2 (IL2) et InterFéron (IFN) ont
été le standard de soin pour les patients métastatiques du rein jusqu’à
récemment. La rémission complète durable se produit chez 5 à 7 % des patients
ayant reçu une haute dose de traitement par IL2. C’est la seule drogue ayant
rapporté une rémission durable. Ainsi ce traitement reste une option viable chez
les patients de bon pronostic, ayant un bon état général, un seul site
métastatique et des co-morbidités acceptables.
B . LES THERAPIES CIBLEES
Le développement des traitements anti-angiogéniques repose sur un rationnel
clinique et biologique fort. Durant les premiers stades de la transformation
néoplasique, l’expression des facteurs pro-angiogéniques apparaît précocement
et persiste durant les phénomènes de progression tumorale. Cette réponse à des
stimuli environnementaux (hypoxie, baisse du PH, mutations génétiques …)
aboutit au switch angiogénique (Folkman et al ; 1989).
Les deux principales cibles moléculaires sont actuellement le VEGF et son
récepteur à activité tyrosine kinase le VEGFR. L’inhibition d’une troisième cible,
la protéine mTOR (mammalian target of rapamycin), sérine/thréonine kinase
intracellulaire, a également une action antiangiogénique dans la mesure où mTOR
stabilise la protéine HIF1 et renforce le pouvoir transcriptionnel de ce dernier.
a) - Anticorps Monoclonal antiVEGF : Bévacizumab (Avastin®)
Il s’agit d’un anticorps monoclonal recombinant humanisé. Un essai de phase III
(AVOREN) a comparé l’IFN associé à un placebo ou au Bévacizumab (10mg/kg
tous les 2 semaines) chez 649 patients néphrectomisés préalablement et ayant
un cancer du rein à cellules claires. La bithérapie a conduit à une survie sans
progression de 10,4 vs 5,7 mois (ASCO 2009). Les effets secondaires principaux
sont la protéinurie, l'HTA, les saignements.
b) - Sunitinib malate (Sutent®)
Il inhibe plusieurs récepteurs dont le VEGFR1 et 2, les Platelet-Derived Growth
Factor-Rα et β, le stem-cell growth factor (c-kit) et la Fms-like tyrosine kinase
3. Ainsi, en plus d’une action anti-angiogénique, il a une action sur la prolifération
cellulaire et l’apoptose. Une étude de phase III a comparé en première ligne,
chez 750 patients présentant un cancer du rein à cellules claires, le Sunitinib (50
mg/j, 4 semaines sur 6) et l’IFN–α. La médiane de survie sans progression était
de 11 mois vs 5 mois en faveur du bras Sunitinib. Une analyse multifactorielle a
identifié comme facteurs pronostiques de survie une hémoglobine inférieure à la
normale, une calcémie supérieure à 10mg/ml, un état général supérieur à 0, la
présence de plus d’un site métastatique et un intervalle entre le diagnostic et le
traitement inférieur à 1 an. Les principales toxicités sévères observées ont été
la fatigue, la diarrhée, le syndrome pied-main, l’hypertension artérielle,
l’hypothyroïdie.
c) - Sorafénib (Nexavar®)
Cette molécule a été initialement conçue pour bloquer la voie Raf kinase en
inhibant l’activité sérine/thréonine de la protéine RAF1. Son action inhibitrice de
VEGFR2 et PDGF a été mise en évidence secondairement. Dans une étude de
phase II randomisée, 189 patients ont été traités par Sorafénib (800 mg en
deux prises quotidiennes) ou IFN-α (9 mUI, 3 fois par semaine). Une escalade de
dose du Sorafénib à 600 mg par prise ou un cross-over dans le bras IFN était
possible. La médiane de survie sans progression était de 5,7 avec Sorafénib vs
5,6 mois avec Interféron. Dans un autre essai de phase III (TARGET), 905
patients prétraités étaient randomisés entre Sorafénib (400 mg, 2 fois par jour)
et placebo. La médiane de survie sans progression était de 5,5 mois dans le
groupe Sorafénib contre 2,8 mois. La médiane de survie globale était
respectivement à 19,3 mois contre 15,9 mois. Les toxicités sont généralement
identiques au Sunitinib mais probablement moins sévères.
d) - Temsirolimus (Torisel®)
C’est un dérivé de la Rapamycine, molécule immunosuppressive. Il bloque l’activité
sérine/thréonine kinase de mTOR. Le Temsirolimus a montré une activité
antitumorale dans un essai de phase II randomisé chez des patients prétraités
surtout chez des patients de mauvais pronostic.
Un essai de phase III a été mené en première ligne chez 626 patients
considérés de mauvais pronostic. Trois bras : Temsirolimus (25 mg/semaine) vs
IFN vs
Temsirolimus (15 mg/semaine) + IFN. Les patients traités par
Temsirolimus avaient une survie globale significativement augmentée par rapport
à l’IFN en monothérapie (10,9 mois vs 7,3 mois). Aucun avantage n'a été noté
dans le bras combiné. Les effets secondaires rencontrés ont été l’asthénie, les
rashs cutanés, la stomatite, les oedèmes périphériques et la dyspnée. Des
troubles métaboliques tels que l’hyperglycémie, l’hypercholestérolémie,
l’hyperlipémie ont été également constatés, en rapport avec l’implication de la
voie mTOR dans le métabolisme glucidique et lipidique.
Il existe un autre inhibiteur de mTOR, administré per os l’Everolimus ou
AFINITOR®.
C . ALGORITHME DE PRISE EN CHARGE
Les facteurs pronostiques de la réponse aux Cytokines sont ceux du Groupe
français d’immunothérapie permettant de définir 3 groupes. Un groupe
défavorable concernant des patients ayant 2 ou plus sites métastatiques et un
délai entre le diagnostic de la tumeur rénale et les métastases < 1 an (probabilité
de progression sous traitement >70%) ; à l’opposé, un groupe favorable chez les
patients ayant un seul site métastatique avec une probabilité de réponse aux
Cytokines de 37% ; enfin un groupe intermédiaire dont le traitement par
Cytokines doit être discuté.
La prise en charge des patients reste fondée par la classification pronostique de
MSKCC qui est celle généralement utilisée. Elle prend en compte 6 items valant
chacun un point. Il s’agit du taux d’hémoglobine, des LDH, la calcémie, le nombre
de sites métastatiques, l’intervalle libre entre le diagnostic et le traitement
inférieur à 1 an, le statut de performance.
3 groupes se distinguent : bon pronostic (0 item), pronostic intermédiaire (1 à 2
items), mauvais pronostic (égale ou plus de 3 items) et les stratégies
thérapeutiques qui en découlent :
PATIENTS
Naïfs
Antérieurement
traités par
TRAITEMENT
Bon ou
intermédiaire
OPTIONS
SUNITINIB ou
HAUTE DOSE IL2
IFN + Bevacizumab Sorafenib/Essai
Mauvais pronostic
TEMSIROLIMUS
Sunitinib/Essai
CYTOKINE
SORAFENIB
SUNITINIB
VEGFR
EVEROLIMUS
Essai
thérapeutique
MTOR
Essai thérapeutique
D . CONCLUSION
La place des molécules ciblées reste toujours à préciser, aussi bien en situation
métastatique qu’adjuvante ou néoadjuvante. D’autre part, les études devront
évaluer l’apport éventuel des associations de traitements antiangiogéniques et
l’impact des nouvelles molécules en développement .
VII – THERAPEUTIQUE DE LA METASTASE ASYNCHRONE
1- Traitement de la métastase
Le raisonnement est le même que lors d’une métastase synchrone (cf. supra) ; les
indications thérapeutiques sont à discuter (cf ci-dessus)
2- Traitement systémique
Là aussi le raisonnement est le même qu'au paragraphe précédent.
3- Cas particuliers : le cancer sur le rein restant
Il doit être en fait considéré comme un nouveau primitif et non comme une
métastase, quand le bilan ne retrouve aucune autre localisation.
VIII - SUIVI ET SURVEILLANCE
Le suivi d’un patient opéré d’un cancer du rein dépend du type de chirurgie
effectuée (élargie ou partielle) et du stade histologique de la tumeur qui fournit
les éléments pronostiques.
Le suivi du patient répond à 3 objectifs :
- surveillance de la fonction rénale,
- diagnostic précoce d'une récidive en cas de néphrectomie partielle,
- diagnostic précoce d’un nouveau primitif sur le rein adelphe,
L’importance que l'on attache au diagnostic précoce d’une récidive locale ou à
distance est fonction de ce que l’on espère d’une thérapeutique de deuxième
ligne.
Le risque de récidive locale a été évalué à 1 ou 2 % des cas après chirurgie
d'exérèse pour cancer du rein de T1 à 3 N0 M0.
- Plus de 95 % des récidives surviennent dans les cinq premières années du suivi.
- Le diagnostic précoce des récidives locales est nécessaire car leur exérèse
chirurgicale constitue le meilleur traitement.
- La tomodensitométrie abdominale est plus performante que l'échographie
pour la recherche d'une récidive locale, et est donc recommandée.
Le risque de développement d'une tumeur sur le rein controlatéral a été évalué à
2 %.
- Une exérèse chirurgicale est recommandée.
Le risque d'apparition de métastases après chirurgie a été évalué entre 30 et 40
%, avec un délai médian de 15 mois :
- 29 à 54 % des métastases sont localisées dans le poumon et sont
symptomatiques dans 10 % des cas. L'intérêt de la résection chirurgicale
complète a été établi.
- 16 à 27 % des métastases sont osseuses, le plus souvent asymptomatiques. En
cas de métastase osseuse unique, la résection chirurgicale large peut apporter un
bénéfice sur le risque de progression et de complications locales. La
scintigraphie osseuse n'est recommandée qu'en présence de signes évocateurs.
- 1 à 7 % des métastases sont hépatiques, et le plus souvent symptomatiques
(cytolyse hépatique, masse abdominale, hépato-splénomégalie, ascite). Le
traitement des métastases métachrones peut apporter un bénéfice au patient.
La recherche de ces métastases doit être réalisée par un examen clinique, des
tests biologiques hépatiques et des examens d'imagerie (échographie hépatique,
tomodensitométrie abdominale).
- Les métastases cérébrales surviennent dans 2 à 10 % des cas, quasi
constamment symptomatiques, les patients peuvent bénéficier du traitement
local neurochirurgical, par radiothérapie ou par radiochirurgie des métastases
symptomatiques. Pas d'intérêt en routine à rechercher les métastases
cérébrales asymptomatiques.
Un consensus a été établi en faveur d'un suivi basé sur le stade clinique et les
sites préférentiels de récidives.