1 Saignements utérins sous progestatifs implantables Frédéric van

Saignements utérins sous progestatifs implantables
Frédéric van den Brûle 1 , Ulysse Gaspard1 & Jean-Michel Foidart 2
1
Service de Gynécologie, CHU Sart Tilman, et 2 Service de Gynécologie-Obstétrique,
CHR Citadelle, B-4000 Liège, Belgique
Correspondance et demande de tirés-à-part :
Professeur Frédéric van den Brûle
Service de Gynécologie-Obstétrique
CHU Sart Tilman
B-4000 Liège
Belgique
Tél +32 4 3667169
Fax +32 4 3668266
[email protected]
Mots-clés : Utérus, endomètre, saignement, progestatif, implant
1
ABSTRACT
Divers types d’implants contraceptifs sous-cutanés ont été développés, libérant du
lévonorgestrel (Norplant®, Norplant-II®) ou de l’étonogestrel (Implanon®). Ces dispositifs
permettent d’obtenir une bonne compliance au traitement chez des patientes qui ont parfois
tendance à présenter des oublis de prise d’oestroprogestatifs combinés. Le profil de
saignement obtenu est variable et non prévisible, allant d’une oligoaménorrhée à des épisodes
de ménométrorragies. Dans cet article, nous faisons le point sur les profils de saignements
observés sous ces types de dispositifs, en détaillant les données physiopathologiques
actuellement disponibles qui sous-tendent ces problèmes. Ensuite, nous envisagerons
l’exploration nécessaire chez des patientes présentant des ménométrorragies sous implant
progestatif, ainsi que les stratégies thérapeutiques disponibles ainsi que leur efficacité.
2
INTRODUCTION
Le contrôle des saignements utérins constitue un paramètre capital dans la tolérance des
contraceptifs (1). Ces dernières décennies ont été marquées par le développement puis le
lancement de dispositifs implantables sous-cutanés libérant des progestatifs (2-10). Ces
dispositifs sont caractérisés par une compliance accrue par rapport aux contraceptifs oraux,
puisqu’ils permettent d’éviter une prise orale journalière de comprimés, particulièrement chez
des patientes jeunes, présentant plus fréquemment des problèmes de mauvaise compliance.
Cependant, ces dispositifs sont caractérisés par des profils de saignements moins favorables et
prévisibles que les oestroprogestatifs oraux combinés.
Dans cette revue, nous examinons les profils de saignements observés sous progestatifs
implantables, ainsi que les stratégies diagnostiques et thérapeutiques à suivre en cas de
saignements irréguliers sous ce type de thérapeutique. Nous envisagerons principalement les
Norplant® et Norplant-II®, libérant du lévonorgestrel, et qui ne sont pas commercialisés en
Europe, et l’Implanon®, un implant récemment mis sur le marché, et libérant de
l’étonogestrel (3-kéto-désogestrel), le métabolite actif du désogestrel.
PROFIL DE SAIGNEMENTS SOUS IMPLANTS SOUS-CUTANES LIBERANT DU
LEVONORGESTREL : NORPLANT ET NORPLANT-II
Le dispositif Norplant® est constitué de 6 capsules distinctes de silastic, de 3,4 cm sur 2,4
mm, contenant 216 mg de lévonorgestrel. Il permet la libération systémique de lévonorgestrel
durant une période de 5 ans (11-23).
Ce type de dispositif induit un profil de saignement particulier, typique des progestatifs
microdosés, avec des phases d’aménorrhée mais aussi de ménométrorragies (21, 24-39). Dans
une étude publiée, pendant la première année d’utilisation, 26,6% des utilisatrices présentaient
des cycles réguliers, 66,3% avaient des cycles irréguliers, et 7,1% des patientes étaient
aménorrhéiques (40). A la cinquième année d’utilisation, 62,5% des utilisatrices avaient des
cycles réguliers, 37,5% avaient des cycles irréguliers, et aucune patiente n’était
aménorrhéique (40). Ces saignements irréguliers et surtout imprévisibles, survenant surtout
lors des premiers mois d’utilisation du dispositif, sont fréquemment invoqués lors de
demandes de retrait prématuré du dispositif (41, 42).
Par ailleurs, le dispositif a été également proposé chez des patientes en postpartum, à un
moment où des problèmes de saignements passent plus inaperçus (43, 44).
3
La facilité d’utilisation de ce dispositif était grevée par la difficulté de retirer les 6 capsules
libérant le progestatif.
Le dispositif Norplant-II® a constitué une évolution majeure, puisqu’il est constitué de 2
capsules libérant le progestatif (20, 23, 45-47). Ceci a constitué une amélioration en
particulier pour le retrait du dispositif. Il est cependant caractérisé par le même profil de
saignements que Norplant® (48, 49).
PROFIL DE SAIGNEMENTS SOUS IMPLANT SOUS -CUTANE LIBERANT DE
L’ETONOGESTREL : L’IMPLANON®
L’Implanon® est un dispositif sous-cutané en éthylènevynylacétate (évatane), contenant 68
mg d’étonogestrel, le métabolite actif du désogestrel déjà largement utilisé en contraception
orale (50-53). Il s’agit d’un dispositif cylindrique flexible de 40 mm de long et de 2 mm de
diamètre. Il assure la libération du progestatif et la contraception, pendant une période de 3
ans.
L’Implanon® induit une inhibition efficace de l’ovulation, sans complètement supprimer
l’activité ovarienne. Ceci présente l’avantage de ne pas mettre la patiente en hypooestrogénie,
mais est assorti d’un profil de saignements suboptimal, qu’il est intéressant de comparer à
celui observé sous Norplant®.
En effet, une méta-analyse portant sur 13 études a comparé les profils de saignements sur des
périodes de référence de 90 jours chez 1716 patientes porteuses d’un Implanon® et 689
utilisatrices de Norplant® (54). Par rapport aux patientes sous Norplant®, les patientes sous
Implanon® présentaient des durées significativement moindres de saignements et de spotting,
au cours de la deuxième à la huitième période de référence de 90 jours (saignements et
spotting, durées de 15,9-19,3 vs 19,4-21,6 jours; saignements, 7,5-10,0 vs. 11,7-13,1 jours), et
moins d’épisodes de saignements et de spotting (2,2-2,7 vs. 3,1-3,3 jours). Par rapport aux
patientes sous Norplant®, les patientes sous Implanon® étaient significativement plus
fréquemment en aménorrhée (Implanon®, 17,9-24,8% vs. Norplant® 2-7% for Norplant).
L’acceptabilité des deux produits était similaire après 2 ans d’utilisation, avec des taux d’arrêt
des traitements de 30,2% pour Implanon® et de 22,5% pour Norplant®. Il est important de
retenir que les profils de saignements sous Implanon® n’étaient pas prévisibles. Cependant,
on peut retenir qu’il est peu probable que les patientes en oligoménorrhée présentent par la
suite des métrorragies fréquentes, et vice- versa.
Une étude ouverte, comparative, randomisée, conduite en Chine, a examiné 200 patientes
sous Norplant® ou Implanon®, pendant 2 à 4 ans (55). Elle a essentiellement fait des
4
constatations similaires à l’étude précédente (54). En effet, le nombre médian de jours de
saignement et de spotting sous Implanon® a diminué de 33,5 jours lors de la première période
de référence de 90 jours, à 19-21,5 jours lors de la quatrième année d’utilisation, et de 34,5
jours à 18-23 jours sous Norplant®. Les patientes ont présenté moins d’épisodes de
saignement et de spotting sous Implanon® (2 épisodes par période de référence de 90 jours
pendant la première année sous Implanon®, et 3 épisodes sous Norplant®). Il n’était pas
observé de différence statistiquement significative ensuite, c’est-à-dire après la première
année d’observation. Par ailleurs, il y avait moins de saignements fréquents, et plus de
patientes en oligoaménorrhée, sous Implanon® que sous Norplant®. L’incidence des
patientes ayant présenté des saignements utérins prolongés a significativement diminué au
cours de l’étude, de 66% à la période de référence 1, à 27,3% à la période 16, pour les
patientes sous Implanon®, et de 69% à 21,7% pour les patientes sous Norplant®.
On peut donc retenir que le profil de saignements est quelque peu amélioré sous Implanon®,
par rapport au Norplant®.
ETIOPATHOGENIE DES SAIGNEMENTS SOUS PROGESTATIFS
IMPLANTABLES
L’étiopathogénie des saignements utérins sous thérapeutique progestative est mal connue. La
plupart des travaux réalisés ont examiné des patientes sous implants libérant du
lévonorgestrel.
Tout d’abord, bien qu’une légère baisse du nombre de plaquettes soit observée après 36 mois
de traitement par Norplant®, mais pas après 24 mois, aucune thrombocytopénie n’avait été
observée sous traitement (56), ce qui semble exclure un problème de numération plaquettaire.
Malgré les saignements parfois observés, les taux de ferritine sont conservés, voire accrus
chez les patientes sous Norplant® (57).
Les patientes présentant des saignements utérins irréguliers ne présentent pas de différence
d’indice de masse corporelle (BMI) par rapport à celles qui présentent des saignements
réguliers (41), ce qui semble exclure un problème de pharmacocinétique.
Par ailleurs, l’endomètre des patientes sous Norplant®, et aussi celui des patientes sous
Implanon®, est significativement plus fin que celui de patientes en cycle spontané (51, 54,
5
58). L’endomètre sous Implanon® est habituellement atrophique ou faiblement prolifératif
(51).
Le dispositif Norplant® entraîne des taux plasmatiques atteignant 1600 ± 1100 pg/mL juste
après l’insertion, et diminuant ensuite à 400 pg/mL après 3 mois, à 327 ± 119 pg/mL après 12
mois et 258 ± 95 (SD) pg/mL à 60 mois (22, 23, 53, 59). Ces concentrations sont variables
selon le métabolisme et le poids corporel. Les taux sanguins obtenus sont habituellement
inférieurs à ceux observés sous contraception orale combinée. L’effet contraceptif est obtenu
par un certain degré d’inhibition de l’ovulation, surtout pendant la première année
d’utilisation, et l’effet sur la glaire cervicale, typique des progestatifs.
L’Implanon® libère le métabolite actif du désogestrel, le 3-kétodésogestrel ou étonogestrel, et
permet d’obtenir des taux sériques atteignant 813 (472-1270) pg/mL après environ 4 jours,
puis diminuant jusqu’environ 200 mg/mL (60, 61). Les taux sériques obtenus sous
Implanon® sont compatibles avec une inhibition de l’ovulation, bien qu’ils soient moins
importants que ceux obtenus sous contraception orale combinée. L’Implanon® entraîne un
effet antigonadotrope complet, plus important que celui observé sous Norplant®, lorsque la
libération journalière d’étonogestrel à partir du dispositif est d’au moins 30 µg d’étonogestrel
par jour. Les taux de 17ß-oestradiol endogène sont cependant comparables à ceux observés au
cours d’une phase folliculaire. Ceci pourrait partiellement expliquer le profil de saignements
un peu plus favorable que celui observé pour le Norplant® (54).
Une étude démontre que les patientes présentant des problèmes de saignements sous
Norplant® présentent des concentrations basses en oestradiol, une absence d’activité lutéale
et un endomètre fin (62). Il existe une corrélation positive entre des taux plus élevés de 17ßoestradiol et de plus longs intervalles sans saignements, sans pour autant se traduire par une
épaisseur endométriale accrue à l’échographie (62).
Cette observation est contredite par une autre étude, qui démontre qu’un endomètre
prolifératif était associé à des saignements utérins irréguliers sous Norplant®, alors qu’il
n’existe aucune corrélation entre l’occurrence de saignements et les taux d’hormones
ovariennes endogènes ou exogènes libérées à partir du dispositif (59).
L’endomètre des patientes sous Norplant® présente habituellement des aspects histologiques
variés incluant une apparence de couche basale, des signes d’hémorragies focales et la
présence de vaisseaux sanguins ou lymphatiques sous-épithéliaux dilatés (58). Ceci suggère
6
que les progestatifs induisent une fragilité de la microvasculature endométriale, peut-être à
cause d’un dérèglement
de
la
balance
entre
les
facteurs
proangiogéniques
et
antiangiogéniques au sein de l’endomètre (58). Des travaux montrent que la réponse
angiogénique endométriale, évaluée par un test de migration de cellules endothéliales, est
diminuée chez les porteuses de Norplant® par rapport à des patientes en cycle spontané (63).
Par contre, il n’existe aucune corrélation entre ce paramètre et les concentrations
périphériques d’hormones ovariennes et de l’indice de lévonorgestrel libre chez les patientes
sous Norplant® (63). Aucune corrélation n’a d’ailleurs été observée entre ce paramètre et le
profil de saignement observé sous Norplant® (63).
Il semble que la densité microvasculaire soit accrue sous Norplant® par rapport à des
patientes en cycle spontané, comme démontré par un immunomarquage anti-CD34 réalisé sur
des biopsies endométriales, et que les patientes qui saignent présentent fréquemment un
endomètre atrophique (64, 65). Cette observation semble spécifique puisque ce paramètre
n’est pas affecté dans d’autres conditions d’atrophie endométriale, en postménopause non
substituée ou sous danazol ou buséréline (66). Ces observations peuvent être mises en relation
avec l’observation hystéroscopique d’une augmentation de la surface endométriale occupée
par des vaisseaux sanguins et de leur apparence hystéroscopique chez les patientes sous
Norplant®, de manière particulièrement accrue en cas de saignements utérins irréguliers (67).
Il semble que le Norplant® induit une baisse d’expression d’endothéline, un vasocontricteur
puissant, et une hausse de l’endopeptidase neutre, une ectoenzyme capable d’inactiver
l’endothéline, dans les cellules endométriales épithéliales (68). Cependant, il ne semble pas
par ailleurs exister de différences la perfusion endométriale sous Norplant®, évaluée par la
technique de Doppler laser (69).
D’autres études ont montré que l’indice de prolifération des cellules endothéliales
endométriales est significativement réduit chez les utilisatrices de Norplant® par rapport à des
patientes en cycle spontané, alors que les valeurs de densité de cellules endothéliales sont
significativement accrues, suggérant une diminution de leur mort cellulaire programmée
(apoptose) (70). Une étude portant sur l’expression endométriale de Bcl-2, Fas et caspase-3
par immunohistochimie ne montre pas d’évidence de modulation de l’apoptose au niveau
endométrial dans la genèse des saignements sous Norplant® (71).
Par ailleurs, il semble que l’immunomarquage dirigé contre le facteur von Willebrand présent
dans les cellules endothéliales vasculaires soit corrélé positivement à la durée de saignements
utérins observés sous Norplant® (72).
7
L’utilisation de Norplant® est associée à une réduction d’expression des cytokératines 8, 18
et 19, sans valeur prédictive du profil de saignement observé (73). Il semble que l’expression
de différents composants de la membrane basale, le collagène IV, la laminine et les
protéoglycans d’héparan sulfate, soit au moins équivalente à celle observée en cycle spontané,
ce qui constitue un argument contre la présence d’une fragilité microvasculaire chez les
patientes porteuses de Norplant® (74).
Il semble également qu’il existe des différences au niveau de la population de cellules
lymphoïdes dans l’endomètre (75). La participation de ces évènements aux saignements
utérins est discutée et non prouvée.
Il est connu que les patientes sous Norplant® présentent des taux sanguins élevés de
lévonorgestrel, ainsi qu’une expression importante de récepteurs à la progestérone.
L’expression de cathepsine D au niveau des cellules endométriales épithéliales, dépendante de
l’action de la progestérone, ne semble pas affectée chez les patientes sous Norplant®, et n’est
pas corrélée au profil de saignement observé (76).
Il apparaît enfin que l’expression de stromélysine-1, une métalloprotéase, par le stroma
endométrial, et son activation, participent à l’initiation des épisodes de saignements chez les
patientes sous Norplant® (77).
INVESTIGATIONS NECESSAIRES EN CAS DE SAIGNEMENTS UTERINS
ANORMAUX SOUS PROGESTATIF IMPLANTABLE
Il importe tout d’abord d’exclure des causes connexes de saignements utérins comme la
présence d’une endométrite, des troubles de la coagulation, et des pathologies utérines
souvent bénignes à cet âge. Dans ce cas, l’examen clinique, les prélèvements sanguins,
sérologiques et bactériologiques pourront être indiqués. On réalisera également une
exploration échographique de l’utérus. Dans le cas où cet examen n’est pas parfaitement
normal (endomètre fin et parfaitement visualisé) (78), on réalisera une hystéroscopie
diagnostique et/ou une hystérosonographie de contraste (79-83). Ceci permettra d’exclure un
problème organique méconnu, et de recourir à la stratégie thérapeutique médicale ou
chirurgicale conservatrice adéquate.
8
STRATEGIES THERAPEUTIQUES EN CAS DE SAIGNEMENTS UTERINS
ANORMAUX SOUS PROGESTATIF IMPLANTABLE
Différentes stratégies thérapeutiques ont été proposées en cas de saignements utérins
irréguliers sous implants libérant des progestatifs. La plupart des études ont proposé
l’administration d’oestrogènes ou d’oestroprogestatifs, ou d’antiprogestérone.
Une étude a démontré que l’administration de 50 µg d’éthinyloestradiol ou d’un
oestroprogestatif combiné composé de 30 µg d’éthinyloestradiol et de 150 µg de
lévonorgestrel pendant 21 jours était efficace pour réduire la durée des saignements irréguliers
observés sous Norplant®, au moins pendant la prériode de 3 mois suivant le traitement
proposé (84). Il n’y avait pas de variation du nombre d’épisodes de saignements et de spotting
dans les groupes EE et EE+LNG, mais la durée de chaque épisode de saignement était
significativement réduit (84). L’efficacité de ces traitements n’a cependant pu être corrélée à
une variation de l’aspect histologique de l’endomètre, qui était le plus souvent de type
progestatif (84). Une autre étude démontre un contrôle efficace des saignements irréguliers
sous Norplant® par l’administration concomitante d’un oestroprogestatif combiné oral
contenant de l’éthinyloestradiol et du lévonorgestrel (85).
Par ailleurs, une étude randomisée en double aveugle démontre que l’administration
mensuelle de 50 mg d’un antiprogestérone, la mifépristone, améliore les profils de
saignements chez les patientes sous Norplant®, en diminuant significativement la fréquence
et la durée des saignements, sans apparemment réduire l’efficacité de la contraception (86).
Ces données sont confortées par l’observation que l’administration de 50 mg de mifépristone
tous les 15 jours chez des nouvelles utilisatrices d’acétate de médroxyprogestérone dépôt
réduit significativement le nombre de jours de saignements, augmente l’expression du
récepteur aux oestrogènes et diminue l’expression du récepteur à la progestérone, sans
diminuer l’effet antigonadotrope contraceptif désiré (87).
L’expérience clinique fait parfois prescrire un progestatif antigonadotrope macrodosé, afin de
combattre un éventuel saignement provenant d’un endomètre irrégulièrement prolifératif à
cause de la secrétion oestrogénique résiduelle. Cette stratégie n’a cependant pas été évaluée
lors d’études cliniques.
En conclusion, les saignements irréguliers sous progestatif implantable nécessitent une
exploration et une prise en charge spécifique afin d’exclure une cause organique ou
fonctionnelle remédiable. La prise en charge des patientes ayant reçu au préalable une
information complète quant au profil de saignement attendu sera plus aisée. Une prise en
9
charge efficace sera alors mise en œuvre, aidée par une bonne connaissance des données
actuellement disponibles.
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