Référentiel de traitement des LYMPHOMES de l`ADULTE

 Référentiel Régional Référentiel de traitement des LYMPHOMES de l’ADULTE Actualisation Avril 2016
R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
Groupe de travail Lymphome
Nom Professeur ATTAL Docteur BERTOLI Docteur BOISSEAU Docteur BOREL Docteur BORIES Professeur BROUSSET Docteur CANONGE Professeur DELABESSE Docteur DINGREMONT Docteur GABIACHE Docteur GAUDIN Docteur GHENIM Docteur GUENOUNOU Docteur HEBRAUD Docteur HOUYAU Docteur HUGUET Docteur HUYNH Docteur IZAR Docteur JULIAN Professeur LAMANT Docteur LAURENT Professeur LAURENT Docteur LEVENEUR Docteur LUQUET Docteur MONTASTRUC Docteur MOSSER Docteur OBERIC Docteur PERES Docteur PERRIAT Docteur PUISSET Professeur RECHER Docteur RIEU Docteur RIGAL‐HUGUET Docteur ROUSSEL Docteur SCHLAIFER Docteur SUC Docteur TAVITIAN Docteur TOURNIER Docteur VAILLANT Docteur YSEBAERT Prénom Michel Sarah Martial Cécille Pierre Pierre Jean‐Marie Eric Claire Erwan Clément Leila Sarah Benjamin Philippe Françoise Anne Françoise Anne Laurence Camille Guy Yann Isabelle Marion Laurent Lucie Mickael Sophie Florent Christian Jean‐Baptiste
Françoise Murielle Daniel Etienne Suzanne Emilie Willy Loic Mail fonction attal.michel@iuct‐oncopole.fr;
bertoli.sarah@iuct‐oncopole.fr m.boisseau@clinique‐pasteur.com borel.cecile@iuct‐oncopole.fr [email protected]
brousset.pierre@iuct‐oncopole.fr canonge.jm@chu‐toulouse.fr delabesse.eric@iuct‐oncopole.fr
cdingremont@ch‐tarbes‐vic.fr gabiache.erwan@iuct‐oncopole.fr
gaudin.c@chu‐toulouse.fr
l.ghenim@ch‐rodez.fr guenounou.sarah@iuct‐oncopole.fr hebraud.benjamin@iuct‐oncopole.fr
philippe.houyau@claude‐bernard‐albi.com huguet.francoise@iuct‐oncopole.fr
huynh.anne@iuct‐oncopole.fr izar.francoise@iuct‐oncopole.fr
julian.a@chu‐toulouse.fr lamant.laurence@iuct‐oncopole.fr laurent.camille@iuct‐oncopole.fr laurent.guy@iuct‐oncopole.fr
yleveneur@ch‐tarbes‐vic.fr luquet.isabelle@iuct‐oncopole.fr montastruc.marion@iuct‐oncopole.fr
l.mosser@ch‐rodez.fr oberic.lucie@iuct‐oncopole.fr
peres.michael@iuct‐oncopole.fr
perriat.sophie@iuct‐oncopole.fr
puisset.florent@iuct‐oncopole.fr recher.christian@iuct‐oncopole.fr rieu.jeanbaptiste@iuct‐oncopole.fr huguet.f@chu‐toulouse.fr roussel.murielle@iuct‐oncopole.fr [email protected] esucsjl@club‐internet.fr tavitian.suzanne@iuct‐oncopole.fr tournier.emilie@iuct‐oncopole.fr w.vaillant@ch‐auch.fr ysebaert.loic@iuct‐oncopole.fr
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Sommaire Préambule .............................................................................................................................. 4 Bilan de lymphomes nécessaire au passage en RCP .............................................................. 4 Bilan de lymphome optionnel ................................................................................................ 8 Passage en RCP ....................................................................................................................... 9 Stadification .......................................................................................................................... 10 Facteurs pronostiques .......................................................................................................... 11 Etude ONCOMIP PKE3i ......................................................................................................... 11 REFERENTIEL THERAPEUTIQUE ................................................................................ 12 Lymphomes folliculaires en première ligne ....................................................................... 12 TRAITEMENTS .................................................................................................... 13 Lymphomes folliculaires en première rechute .................................................................... 14 Lymphomes folliculaires en 3ième ligne ............................................................................... 14 Lymphomes lympho‐plasmocytaires ................................................................................... 15 Lymphomes du manteau ...................................................................................................... 16 Lymphomes B diffus à grandes cellules en première ligne .................................................. 17 Lymphome B diffus à grandes cellules cérébral primitif ...................................................... 18 Rechute de lymphome B diffus à grandes cellules .............................................................. 18 Lymphomes T périphériques .............................................................................................. 19 Lymphomes cutanés primitifs .............................................................................................. 20 Lymphome de Hodgkin ........................................................................................................ 21 Leucémie lymphoïde chronique ........................................................................................... 23 Leucémie lymphoïde chronique en rechute ........................................................................ 24 Leucémie à tricholeucocytes ................................................................................................ 25 Lymphomes de la zone marginale (y compris MALT) ........................................................ 26 Maladie de Castelman .......................................................................................................... 26 Surveillance des patients traités .......................................................................................... 26 Protocoles thérapeutiques ................................................................................................... 27 Conditionnements de greffe ................................................................................................ 34 Page 3 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
PREAMBULE Médecins présents lors de la mise à jour 2016 : YSEBAERT Loïc, OBERIC Lucie, GAUDIN Clément, IZAR Françoise, PERRIAT Sophie, BORIES Pierre, LAMANT Laurence, LAURENT Camille, LAURENT Guy, PERES Michael, MOSSER Laurent, GHENIM Leila, BERTOLI Sarah, GABIACHE Erwan. Les nouveautés du référentiel 2016 sont en bleus. Pour l’utilisation pratique des chimiothérapies, se référer au THESAURUS de chimiothérapie disponible auprès du réseau ONCOMIP (oncomip.fr) ou directement auprès de l’UPCO à l’IUCT‐O (05 31156275). Ce référentiel n’est pas un guide de bonne pratique mais au contraire un compendium de l’ensemble des thérapeutiques disponibles dans une situation donnée. Pour l’utilisation pratique des chimiothérapies, se référer également aux autres référentiels, notamment celui consacré aux soins de support ou au thésaurus de chimiothérapie. BILAN DE LYMPHOMES NECESSAIRE AU PASSAGE EN RCP Compte‐rendu anatomo‐pathologique complet de la biopsie avec immuno‐histo‐chimie. La relecture systématique est intégrée dans la procédure « du réseau LYMPHOPATH » coordonnée par le Dr Camille LAURENT et le Pr Pierre BROUSSET ‐ IUCT‐O, Toulouse (mail : brousset.pierre@iuct‐oncopole.fr ou laurent.camille@iuct‐oncopole.fr). L’autre correspondant anatomo‐pathologiste du réseau est le Pr Laurence LAMANT pour les LNH cutanés et LNH anaplasiques (lamant.laurence@iuct‐oncopole.fr). Ce recours à Lymphopath est obligatoire (financement INCa pérenne jusqu’en 2020) particulièrement recommandé dans le contexte de diagnostic difficile (ex : lymphomes T) ou dans les situations où la précision du diagnostic peut influer fortement le traitement (Ex : lymphome du manteau ou lymphome de la zone marginale). L’authentification du CD20 est requise pour les inclusions du LYSA et, plus généralement pour un traitement par RITUXIMAB. CD10/BCL‐6/MUM‐1 (LBDGC GC/non GC à visée thérapeutique). Le diagnostic moléculaire des lymphomes B diffus à grandes cellules Page 4 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
nécessite actuellement une relecture centralisée afin de différencier le phénotype GC ou non‐GC. Ce diagnostic est important car orientant vers des essais thérapeutiques Autres marqueurs : CD5, Bcl2, Cycline D1 et CD23 sont fortement recommandés. ALK est obligatoire pour les LNH anaplasiques. La détection de la Cycline D1 est nécessaire pour les phénotypes CD20+ CD5+ CD23‐ afin de discriminer les lymphomes du manteau et lymphomes de la zone marginale. L’expression du CD30 peut être demandée avant un traitement par BRENTUXIMAB VEDOTIN. Le bureau invite à une certaine vigilance vis‐à‐vis du diagnostic différentiel entre lymphome B diffus à grandes cellules et lymphome de Burkitt. Ce diagnostic est souvent difficile, même après immuno marquage par MIB1. Cette difficulté est source de retards aux conséquences potentiellement graves, le lymphome de Burkitt étant souvent une urgence. L'analyse FISH t(8;14) est réalisable à Toulouse (rendue en 48h sur liquide : ascite++, plèvre, moelle, LCR), mais aussi sur ganglion. En cas d’urgence médicale, l’anatomopathologiste du réseau doit envoyer au plus vite le dossier au centre de référence. Hémogramme : FNS, plaquettes. Le taux de lymphocyte en valeur absolu et l'identification des lymphocytes anormaux éventuels. On rappelle que la lymphopénie est un facteur risque pour les maladies de Hodgkin avancées. En cas d’anémie : caractérisation du mécanisme : réticulocytes, haptoglobine, ferritine et coefficient de saturation et Coombs. Ces recommandations sont importantes à considérer dans le contexte des anémies associées à une LLC ou à une maladie de Waldenström. Hémostase : TP, TCA, Fibrinogène. Biochimie : VS pour le Hodgkin seulement, Fonction rénale, bilan hépatique, LDH, CRP, B2 micro globuline (LLP et LLC). Electrophorèse des protéines sanguines + Immunofixation des protéines sanguines avec le taux d’albumine (maladie de Hodgkin) et le taux de gammaglobuline. Page 5 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
Immunophénotypage si lymphocytes atypiques circulants (score de Matutes). Deux nouveaux marqueurs différencient LLC de lymphome à cellules du manteau (CD200/CD148). Le score CD11c/25/103/CD123 est nécessaire dans le cas de suspicion de tricholeucocytose. Sur décision de la RCP, des examens complémentaires de biologie moléculaire peuvent être demandés (ex : statut IgHV/TP53 pour les LLC, MYD88, CXCR4 pour les Waldenström, BRAF pour les tricholeucocytoses). Myélogramme : Le bureau attire l'attention du réseau sur l'importance de cet examen souvent négligé en cas de cytopénie. Le myélogramme est souvent supérieur à la BOM pour la morphologie (y compris pour la détection des infiltrations minimes et MDS associées). Le myélogramme est inutile dans le bilan d’extension des maladies de Hodgkin. Biopsie ostéo‐médullaire : elle a peu d’indication dans le cadre du bilan d’extension, ou en dehors de situations particulières (fièvre prolongée, SMG isolée, bilan de cytopénie non expliquée par le myélogramme, fibrose, protocole thérapeutique). Sérologies VIH 1 et 2, Hépatite B et C, CMV, EBV, syphilis (nécessaire pour le CECOS). En cas de cytolyse hépatique inexpliquée : avis hépatologique et vérifier PCR hépatite E (sang/selles). On signale aux membres du réseau et leurs correspondants hépatologues régionaux que le Pr Laurent ALRIC (médecine interne, Purpan) est responsable régional du réseau lymphome et hépatite virales. Scanner cervico‐thoraco‐abdomino‐pelvien APC avec mesures précises de toutes les lésions. Le bureau attire l'attention du réseau sur la nécessité de centrimétrer les lésions sur au moins les deux axes des tumeurs les plus volumineuses et de porter ces informations sur les CR. Puisque les clichés ne circulent pas, la mesure des lésions avant et après traitement est la seule méthode de calibrer une réponse (RC, RP, échec). Idéalement, le confrère radiologue définira la réponse sur les critères de Cheson (document déjà transmis au réseau mais accessible sur demande). Page 6 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
PET‐SCAN : indispensable dans le bilan initial et le suivi en cours de traitement de nombreux lymphomes. 1/ Hodgkin : au diagnostic (en position de traitement si irradiation prévue), à 2 cycles (quel que soit le stade et le traitement, ABVD/BEACOPP), et en fin de traitement (dans le même centre de préférence). Le score de Deauville est indispensable pour qualifier la réponse. 2/ LBDGC : au diagnostic et en fin de traitement dans tous les cas. Pour les jeunes « autogreffables » PET à C2 et C4 (mesure du deltaSUV) pour décider de l’indication d’autogreffe ou non (chimio intensive). Après 60 ans, PET à C4 (pour orienter une éventuelle stratégie de rattrapage si Deauville 4/5). 3/ LNH folliculaire/manteau : indication si critère de forte masse et traitement par R‐CHOP (avant traitement, et avant maintenance). Pas d’indication dans les autres formes histologiques (sauf suspicion de Richter LLC/folliculaire, une lésion dont le SUV est >10 guide la biopsie). Pas d’indication en surveillance post‐thérapeutique. L’évaluation de la réponse PET‐TDM est précisée par les critères de Juweid et de Deauville, désormais réglementaires dans la situation où le malade a bénéficié au départ, des 2 examens. On rappelle que le Dr Anne JULIAN (service de médecine nucléaire, Purpan : julian.a@chu‐toulouse.fr) et le Dr Erwan GABIACHE (IUCT‐O – gabiache.erwan@iuct‐
oncopole.fr) sont les correspondants régionaux de référence en cas de besoin. RxT, ECG, Fraction d’éjection ventriculaire isotopique (FEV) ou échocardiographique nécessaire à la mise en traitement par anthracyclines. BHCG pour les femmes non ménopausées. Evaluation onco‐gériatrique pour les patients de plus de 75 ans, après screening par le G8 (site Oncomip.fr). Page 7 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
BILAN DE LYMPHOME OPTIONNEL Ponction lombaire (un tube en cytologie, anatomo‐pathologie, biochimie, bactériologie) en fonction de la situation (lymphomes agressifs). Phénotypage HLA du patient et de sa fratrie si moins de 65 ans (sur demande de la RCP). Autres sérologies : CMV, hépatite A, toxoplasmose, herpès. Fertilité et chimiothérapie : *Pour les femmes : Dans le cadre d’une « activité nouvelle » au CHU, une prise en charge spécifique sur le plan gynécologique, obstétrical et ménopause est mise en place en 2011 pour toutes les patientes de moins de 40 ans traitées pour un cancer (consultation FEMINITUDE). Les correspondants de Paule de Viguier sont indiqués ci‐dessous. Un moyen contraceptif est indispensable en cours de chimiothérapie (contraception orale). Cryoconservation des ovaires pour les patientes de moins de 30 ans susceptibles de recevoir des alkylants à forte dose (sur demande de la RCP). Cette technique s'applique potentiellement aux maladies de Hodgkin traitées par BEACOPP ou dans le contexte d'un projet thérapeutique comprenant de façon certaine ou probable, une chimiothérapie myélo ablative. Les correspondants du réseau Hématomip sont le Pr Jean PARINAUD et de Dr Carole FAJAU (Hôpital Paule de VIGUIER, Purpan). *Pour les hommes : Le CECOS est à proposer avant de débuter la chimiothérapie. L’usage du préservatif est recommandé en cours de chimiothérapie. Page 8 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
PASSAGE EN RCP Systématique au diagnostic est souhaitable pour mesurer l'activité du réseau, établir la répartition et la progression des activités des centres et réaliser une épidémiologie régionale. Cette attitude s'applique également aux lymphopathies qui ne seront pas traitées (LLC, lymphome indolent). L’inclusion des patients dans des essais thérapeutiques sans inégalité territoriale est un objectif national et régional prioritaire. Chaque fois que possible, la RCP proposera ce type d’approche, les autres propositions intervenant par défaut. Participation à des réseaux nationaux de référence : RCP LOC (LNH oculo‐cérébraux), RCP LNH développés sur prothèse mammaire (Créteil), CancerVIH. Les dossiers non résolus : la RCP n’a pas vocation de traiter les dossiers médicalement difficiles (diagnostic non identifié, discordances biologiques, aspects relationnels ou compassionnels particuliers, fin de vie, etc.). Ces dossiers peuvent bien évidemment faire l’objet d’échange avec le réfèrent de la pathologie par voie téléphonique ou par la consultation : Pr Guy LAURENT, Dr Lucie OBERIC ou Dr Loïc YSEBAERT (laurent.guy@iuct‐
oncopole.fr ; oberic.lucie@iuct‐oncopole.fr ; ysebaert.loic@iuct‐oncopole.fr). Optionnel pendant la phase thérapeutique (notamment pour les changements thérapeutiques : phase d’induction puis de consolidation, phase de chimiothérapie puis de radiothérapie) ou pour les malades en phase réfractaire dépassée. Systématique pour toutes les rechutes « off » ou « on » thérapie dans la perspective de traitement à visée curatrice. Limitée dans le temps : la RCP n’a pas vocation à traiter les dossiers de patients considérés comme redevables d’une prise en charge palliative. Néanmoins, un certain nombre d’essais de phase I sont ouverts dans les lymphopathies, les patients, même sans but curatifs, peuvent en bénéficier. Page 9 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
STADIFICATION Selon le stade Ann Arbor pour les lymphomes : Stade I Stade II un seul site ganglionnaire ou deux sites contigus. plusieurs sites non contigus du même côté du diaphragme (attention : le médiastin compte 1 quelle que soit la taille et chaque hile compte 1). plusieurs sites des deux côtés du diaphragme. atteinte viscérale étendue ou pluri‐focale. Stade III Stade IV NB : la moelle osseuse est un viscère, la rate est un ganglion sauf pour le lymphome folliculaire. E atteintes de contiguïté. A pas de signes généraux cliniques d’évolutivité. B présences de signes généraux cliniques d’évolutivité (fièvre > 38° durant au moins une semaine, amaigrissement >10% du poids du corps en 6 mois, sueurs nocturnes abondantes). a pas de signe biologique d’évolutivité. b présence de signes biologiques d’évolutivité (VS). Selon la classification de Binet pour la LLC : Stade 0 asymptomatique, hyper lymphocytose isolée. Stade A moins de trois régions ganglionnaires atteintes. Stade B plus de trois régions ganglionnaires atteintes. Stade C cytopénie : hémoglobine <10 g/dl ou plaquettes <100000/mm3. !! Attention : Une AHAI, une érythroblastopénie ou un purpura thrombopénique comptent C. !! Attention : la "région" s'entend par ‐ cervical ‐ axillaire ‐ inguinal. Page 10 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
FACTEURS PRONOSTIQUES → Index FLIPI/FLIPI2 et GELF pour les lymphomes folliculaires. → Index IPSS pour les lymphomes lympho‐plasmocytaires. →Index IPI pour les lymphomes agressifs (B ou T, le score IPI‐T prend en compte un 4e facteur : BOM + ou ‐). →Index pronostic Hasenclever pour la maladie de Hodgkin stade III‐IV, EORTC pour les stades I‐II (nécessité de préciser la VS en fonction de la présence ou non de signes généraux/inflammatoires). → LLC : consultation Loïc Ysebaert (ysebaert.loic@iuct‐oncopole.fr) pour : béta2microglobuline, caryotype + FISH, statut mutationnel TP53, sérothèque pour tous les patients nécessitant un traitement ou GB >50000 quel que soit l’âge. Index MIPI : pour les lymphomes du manteau (calcul fait sur âge, OMS, leucocytose et LDH). ETUDE ONCOMIP PKE3I Population : tous les patients recevant IBRUTINIB ou IDELALISIB‐RITUXIMAB pour leur lymphome B ou LLC Objectif : Corréler pharmacocinétique et effets indésirables de ces 2 médicaments Méthode : Consultations à l’IUCT Dr Ysebaert et Dr Obéric, suivi AMA et dosage sanguin (Laboratoire de Pharmacologie Dr Chatelut). Après 6 mois de traitement, suivi possible dans le centre d’origine. Page 11 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
REFERENTIEL THERAPEUTIQUE LYMPHOMES FOLLICULAIRES EN PREMIERE LIGNE Index FLIPI : index pronostic international des lymphomes folliculaires : Age : > à 60 ans. Hémoglobine : < à 12 g/dl. LDH : > à la norme du laboratoire. Stade Ann Arbor : III, IV. Sites ganglionnaires : > à 4. 0 ou 1 point par critères : FLIPI de 0 à 5. Index FLIPI 2 (2009) : nouvel index pronostic international des lymphomes folliculaires : Age : > à 60 ans. Hémoglobine : <12 g/dl. Moelle osseuse : envahie. Béta‐2‐microglobuline : > à la norme du laboratoire. Diamètre de la plus grosse masse : > à 6 cm (L’avantage étant de ne plus détailler les sites anatomiques). 0 à 1 point par critères : FLIPI2 de 0 à 5. Index GELF : index de forte masse tumorale : Une masse ganglionnaire de + de 7 cm ou plus de 3 sites de + de 3 cm. Symptômes B. LDH ou beta2microglobuline : > à la norme du laboratoire. Splénomégalie évolutive. Compression (vasculaire notamment) ou effusion (épanchements). Cytopénies. Lymphocytose > 5000 /mm3. Page 12 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
TRAITEMENTS On privilégie l’attitude suivante : Faible masse tumorale (GELF=0) : ‐abstention et surveillance. ‐radiothérapie Possibilité de : ‐MABTHERA seul (hors référentiel (groupe 3 ; hors référentiel, suivant référentiel régional, la pratique du MABTHERA d’entretien après les 4 cycles hebdomadaires n’est pas à proposer en dehors d’un essai thérapeutique). ‐Protocole LYSA de phase III : FLIRT : LF faible masse, RTX en SC versus en IV NB : certains LF de faible masse (GELF=0) peuvent être traités par R‐chimio si la localisation anatomique représente une menace potentielle. Forte masse tumorale (GELF> ou = 1, AMM : groupe 1) : ‐Sujet < 70 ans : R‐CHOP 6C + entretien 2 ans par MABTHERA tous les 2 mois (PRIMA= risque de rechute à 4 ans divisé par 2, PFS 2 ans 82 vs 66%). ‐Sujet > 70 ans : R‐mini‐CHVP pour 6C et réévaluation avant entretien (Pet initial et en fin de chimiothérapie) 2 ans par MABTHERA tous les 2 mois à discuter en RCP. ‐Sujet vulnérable : R‐CVP pour 8C + entretien 2 ans par MABTHERA tous les 2 mois. ‐Alternative chez le patient vulnérable (cardiopathie) BENDAMUSTINE (LEVACT®) 90 mg/m2 J1J2 + MABTHERA 375 mg/m2 J1 (J1=J21), (groupe 3 : hors référentiel). NB : le RITUXIMAB SC ou IV est possible, avec RCHOP ou en maintenance selon l’AMM. Page 13 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
LYMPHOMES FOLLICULAIRES EN PREMIERE RECHUTE Patients de plus de 65 ans : Rattrapage à discuter au cas par cas en RCP en fonction du délai de la rechute faible ou forte masse et du primo‐traitement. Pour les rechutes après chimiothérapie sans MABTHERA, un schéma R‐CHOP avec entretien par MABTHERA est utilisé (groupe 1 : AMM, tout les 3 mois 2 ans). Pour les rechutes précoces après R‐CHOP : AMM pour la Bendamustine monothérapie (120 mg/m² J1 J2) en pratique on préfère l’associer au RTX (Benda 70‐90mg/m² J1J2) dans les rechutes >6 mois après le dernier MABTHERA. Pour les rechutes tardives après R‐CHOP : R‐Benda (groupe 3 hors référentiel : 70 mg/m² J1 J2) +/‐ MABTHERA d’entretien si non fait en première ligne. AMM IDELALISIB : double‐réfractaires alkylants/RITUXIMAB (prophylaxie BACTRIM obligatoire) Patients de moins de 65 ans : Traitement standard par chimiothérapie de rattrapage en fonction du primo‐traitement, la stratégie privilégiée sera R‐DHAOX pour permettre la collecte de CSP, puis autogreffe de consolidation conditionnée par BendaEAM (sans RTX de maintenance). PET indispensable avant autogreffe. LYMPHOMES FOLLICULAIRES EN 3IEME LIGNE : Protocoles 2016: phase 1: idelALISIB+BCL201, IDELALISIB+ONO4059. On proposera en fonction des lignes thérapeutiques précédentes : R‐BENDAMUSTINE, R‐
GEMOX, protocoles de type lymphomes agressifs. Pour les sujets < 65 ans avec un donneur : évaluer allogreffe non myélo ablative après, pas avant, une autogreffe. Page 14 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
LYMPHOMES LYMPHO‐PLASMOCYTAIRES Index IPSS : Age : > 65 ans =1. Beta‐2‐microglobuline : > 3 mg/l =1. Pic IgM > 70 g/l =1. Cytopénies (Hb <11,5 g/dl, Pq <100000, PNN <1500) =0, 1, ou 2. Survie à 5 ans : score 0 ou 1 : 85% / score 2 : 60% / score >2 : 35%. Traitement si le patient est symptomatique et à discuter si le pic présente une progression rapide. Première ligne : ‐Etude ouverte EWMC1 : RCD versus VEL‐RCD chez les patients symptomatiques. * Hors étude < 70 ans : RF ou RCD selon cytopénie/grosse masse/auto‐immunité. Le schéma habituel est RCD. Le R‐CHOP peut être envisagé si « grosse masse ». NB : le RCD des Waldenström emploie des doses différentes (ENDOXAN per os 5j) que le RCD fait en cas de cytopénie auto‐immune des LLC. *AMM IBRUTINIB 1L pour patients non éligibles à la chimiothérapie *Hors étude > 70 ans : R‐CLB ou RCD ou RF selon première ligne (schéma de référence pour les Waldenström « vulnérables »), selon masse/cytopénie/auto‐immunité. En cas de progression : sera discuté R‐BENDAMUSTINE, voir VEL‐DEX.  AMM IBRUTINIB en rechute NB1 : lymphome lympho‐plasmocytaire et neuropathie anti‐MAG et anti‐gangliosides : EMG, contact P. CINTAS (neurologie CHU) : RCD en première ligne (contact : cintas.p@chu‐
toulouse.fr) Possibilité de RCP nationale pour les pics monoclonaux avec neuropathies : hémato‐
neurologie Pitié‐Salpêtrière. NB2 : penser à documenter l‘anémie souvent multifactorielle : infiltration, carence martiale, hémolyse, myélodysplasies associée, etc. NB3 : en cas de pic IgM >30 g/l et d’utilisation du MABTHERA, peut survenir un effet « FLARE » : libération d’IgM par le MABTHERA et risque majeur d’hyper viscosité : on proposera donc des échanges plasmatiques pour les pics majeurs ou de ne pas utiliser le MABTHERA lors des premiers voir seconds cycles de chimiothérapie (ex : F seul). MABTHERA : groupe 3, hors référentiel. Page 15 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
LYMPHOMES DU MANTEAU Le diagnostic morphologique doit être appuyé par une étude immuno‐histo‐chimique (Cycline D1) et/ou des recherches cytogénétiques et moléculaires éventuelles. Si la biopsie ganglionnaire reste d'interprétation aléatoire, malade à référer en consultation pour analyse de t(11;14) dans la moelle (contact : oberic.lucie@iuct‐oncopole.fr). Patients < 65 ans : protocole LYMA clôturé (GELA/GOELAMS) : traitement hors protocole selon : 4 R‐DHAOx, collecte CSP à C3 et BEAM ou BendaEAM suivi d’autogreffe. En cas de non‐réponse sous R‐DHAOx : croisement vers R‐CHOP 14 pour 4C. Nécessité de 3 10.6 cellules /kg de poids pour l’autogreffe. La collecte de CSP est théoriquement après C3. Patients > 65 ans : R‐CHOP x8 (RBenda si insuffisance cardiaque), et 2 ans de MABTHERA d’entretien/2 mois en cas de RP ou RC (groupe 3 : hors référentiel). Protocole LYSA : première ligne >65 ans : R‐CHOP/R‐DHA alterné, RITUXIMAB versus RITUXIMAB‐REVLIMID de maintenance (MCL2 Elderly) Pour les patients > 80 ans : protocole R‐CLB, R‐mini‐CHOP, R‐bendamustine. Patients en rechute : Sont utilisables les protocoles de première ligne (si non utilisés), l’association R‐
BENDAMUSTINE (groupe 3), le protocole R‐DHA, Ibrutinib (AMM), VELCADE‐DEX. Protocoles 2016 : IDELALISIB+BCL201, IDELALISIB+ONO4059. NB : pour les formes de lymphome du manteau variante « blastoïde » : 4 PL prophylactiques avec MTX seul aux 4 premiers cycles de traitement. Page 16 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
LYMPHOMES B DIFFUS A GRANDES CELLULES EN PREMIERE LIGNE International pronostic index (IPI) adapté à l’âge : Index OMS : 0,1 contre >=2. LDH : < ou > à la norme du laboratoire. Stade Ann Arbor : I, II ou III, IV. Schémas recommandés : IPI = 0 : RCHOP21 pour 6C sans PL. <60 ans IPI = 1 : R‐ACVBP+4PL (4C et consolidation type LNH‐GELA) sur les résultats du protocole GELA 03‐2B. <60 ans, IPI ≥ 2 : 4 R‐ACVBP, 2 MTX, autogreffe selon PET à C2 et C4 (deltaSUV). >60‐79 ans, IPI ≥ 1 : R‐CHOP21 pour 8C, PL selon critères de risque. >80 ans : R‐mini‐CHVP pour 8C Etude SENIOR (LYSA, >80 ans) : R‐mini‐CHOP versus R2‐Mini‐CHOP (RITUX‐REV). Sujets âgés (>80 ans), OMS 2‐4 : pré‐phase de 7j (cf. LNH07‐9B), et à J8 si OMS 0‐2 chimio (R‐
mini‐CHOP ou LNH 07‐9B), sinon alternative R‐GemOx (cortisone, HOLOXAN‐VEPESIDE, autre…) : Etude prospective C. Gaudin : chimiothérapie métronomique PEP‐C (contact C Gaudin : service d’onco‐gériatrie, gaudin.c@chu‐toulouse.fr). Prophylaxie méningée : si au moins 1 facteur risque parmi ceux‐ci : OMS > 1, LDH élevée, au moins 2 sites extra ganglionnaires, ou un site à risque (vertèbres, cavités ORL (cavum, sinus, ethmoïde), sein ou testicule) : 4 PL simple avec METHOTREXATE 15 mg. En RCP, une conso par 2 cures de MTX haute dose post‐R‐CHOP pourra être proposée. Lymphome agressifs du VIH : Prise en charge au SMIT. Le MABTHERA associé à la chimiothérapie est recommandé bien qu’induisant un risque infectieux supérieur chez ces patients. Les 4 PL prophylactiques avec 15 mg de METHOTREXATE sont systématiques. Page 17 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
LYMPHOME B DIFFUS A GRANDES CELLULES CEREBRAL PRIMITIF Les protocoles sont particuliers du fait de la lourdeur de la prise en charge et des mauvais résultats thérapeutiques. Sujets <60 ans : 2 R‐COPADM (IRM) + 2 R‐CYM (IRM) + 2 R‐MTX, puis 2 R‐HOLOXAN‐AraC Sujets 60‐70 ans : R‐MPVA (avec en plus vp16) x3 puis 2 R‐HOLOXAN‐AraC Patients >70 ans : R‐MPVA sans vp16 x3 (si RP : 2 cycles de plus pour les convertir en RC), puis R‐AraC x2. TEMODAL+RITUXIMAB en alternative Une PL initiale avec MTX 15 mg. Pas d’autre PL si absence d’envahissement méningé. RECHUTE DE LYMPHOME B DIFFUS A GRANDES CELLULES Patients hors protocoles : Les facteurs pronostiques sont : non réfractaire à la première ligne (>3 mois après dernier cycle), délai de rechute > 1an, IPI de la rechute. Patients de moins de 60 ans : R‐DHAOx/C (étude CORAL positive si LBDGC type centre germinatif, étude BIOCORAL) pour 4C et autogreffe conditionnée par BendaEAM. Patients entre 60 et 70 ans : R‐DHAOx/C. Patients de plus de 70 ans : R‐GEMOX. Pour les patients non greffables : lignes successives : R‐DHAOx/C puis R‐GEMOX, SOLUMEDROL haute dose (palliatif, grosse masse, cytopénie). Pour les sujets âgés : R‐HVP (MABTHERA‐HOLOXAN‐VP16, J1=J15). Phases I: CC‐122, idelalisib+ONO4059 Page 18 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
LYMPHOMES T PERIPHERIQUES La classification anatomo‐pathologique des lymphomes T est celle de l’OMS2008. Classification pronostique : IPI‐T : stade, LDH, OMS + atteinte de la MO. Protocole en cours : Protocole Ro‐CHOP : 18‐80 ans : 6 CHOP 21 versus 6 ROCHOP avec ROMIDOPSINE J1 J8. Patients hors protocole : Sujets < 60 ans, IPI=0 : CHVP21 pour 8C. Le VP16 est préféré à l'ONCOVIN du fait la sensibilité des LT à ce médicament. De plus, le VP16 peut s'avérer utile dans le contrôle d'un SAM, complication fréquente et grave des LT. L’autogreffe est proposée si RC en 1L ou 2L du sujet jeune et fit. Allogreffe au cas par cas avec la RCP greffe. Bendamustine (120mg/m² J1 J2 J1=J21, 6C) : AMM. Brentuximab (Adcetris ®) : anti‐CD30 ; lymphome T anaplasique CD30+. Une combinaison BENDA‐BRENTUX (BBV) peut être proposée (étude IUCT) Sujets < 60 ans en rechute, hors protocole, DHAOx/GEMOX, BENDA monothérapie, de rattrapage, l'auto ou l'allogreffe seront envisagées. Sujets > 60 ans : CHVP21, mini‐CHVP, Benda, CVP, ENDOXAN‐Corticoïdes (sujets fragiles), à considérer notamment pour les LAI. Sujets > 60 ans en rechute : GEMOX, ESHAP doses adaptées. Cas Particulier : LNH T/NK centro‐faciaux : si irradiable : 3C NK‐ASPA‐RTE (50 Grays). Si non irradiable : NK‐ASPA 3 ou 6 C suivis d’autogreffe. Page 19 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
LYMPHOMES CUTANES PRIMITIFS Une RCP spécifique est en place tous les 15 jours, le mardi à 12h30 après la Réunion anatomo‐clinique dans le service d’anatomie pathologique du CHU Purpan avec participation des dermatologues du CHU (Dr Roland Viraben) et de l’anatomo‐pathologiste référente (Dr Laurence Lamant). La stadification est celle qui dérive de la stadification clinique des mycosis fungoïdes : Stade I érythrodermie de <10% de la surface cutanée Stade II érythrodermie de >10% de la surface cutanée Stade III plaques Stade IV nodules Lymphomes B de type MALT ou folliculaires : Stade I : exérèse ou radiothérapie. Stade >I : comme les lymphomes B systémiques. Lymphomes B à grande cellules : Stade I : 3C de R‐CHOP puis radiothérapie. Stade >I : comme les lymphomes B systémiques. Lymphomes de phénotype T : à discuter en RCP : Traitements possibles : radiothérapie par électrons, rétinoïdes, CARYOLYSINE, BCNU, interféron, puvathérapie, analogues des purines (FLUDARABINE, NIPENT, LEUSTATINE), chimiothérapies systémiques (de type lymphome B sans MABTHERA). Page 20 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
LYMPHOME DE HODGKIN Le lymphome de Hodgkin pose une problématique spécifique par l'importance de la stratification pronostique (IPS, Hasenclever), le PET obligatoire, le problème des fonctions gonadiques (y compris la cryoconservation ovarienne chez la femme de moins de 30 ans selon le projet thérapeutique), et surtout la définition précise des champs d'irradiation (involved node/INRT versus involved field/IFRT) et donc la nécessité d'une grande précision topographique dans la définition des cibles (clinique, TDM et PET). Le bureau attire l'attention sur le fait que le PET seul ne répond pas à cette exigence et seul le PET couplé à un TDM injecté lu par un radiologue est homologable. Les patients candidats à la radiothérapie doivent être vus par le radiothérapeute avant la mise sous chimiothérapie. Le PET‐SCAN doit être fait en condition de radiothérapie, sur plan dur, bras le long du corps avant traitement. Examen ORL si les amygdales sont fixantes au PET. Le tabac est proscrit. Facteurs de bon pronostic (EORTC) pour les formes localisées (stade I ou II) : Age <50 ans, VS<50 si A ou <30 si signes B, Moins de 4 aires ganglionnaires atteintes (schéma précis : cou D/G, axillaire D/G, médiastin) Rapport médiastin thorax à hauteur de T5 <0,35 (radiographie pulmonaire > au TDM). Attention : le bureau attire l’attention sur le fait que la VS est souvent manquante lors de la présentation en RCP. Facteurs de mauvais pronostic (Hasenclever) pour les formes étendues (stades III ou IV) :  Age >45 ans,  Sexe M,  Stade IV,  Hémoglobine <10,5 g/dl,  Albumine <40 g/l,  Lymphocytes <600/mm3 ou 8%,  GB>15000/mm3. Attention : le bureau attire l'attention des correspondants sur la nécessité de disposer de l'ensemble de ces examens (sont souvent oubliés l'hémogramme complet et l'albuminémie). Page 21 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
Patients hors protocole : Formes localisées de bon pronostic (0 facteurs sur 4) : 3C ABVD et INRT 30 Gy ou 36Gy si ganglions résiduels>2 cm. Formes localisées de mauvais pronostic (1 facteur ou plus) : 4C ABVD et INRT cible 30 à 36 Gy si ganglions résiduels >2cm. Deux essais : 1/ BREACH: ABVD versus ABrentuxVD : si FdR 2/ BRAPP2 : évaluation PET à C2 et intensification par BEACOPPesc x2 puis entretien par Brentuximab chez les mauvais répondeurs. Formes étendues (pas de RTE) : Hasenclever 0‐2 : 8 ABVD Hasenclever 3‐7 et éventuellement II Bb bulky: schéma type AHL2011 : 2 BEACOPPesc puis PET : 4 ABVD si Deauville 3 ou moins, 4 BEACOPPesc si Deauville 4, si Deauville 5 : progression, biopsie si possible et rattrapage. Patients âgés (> 60 ans) : on proposera préférentiellement soit le schéma COP‐ABV soit le protocole EBVP moins toxiques que l’ABVD (voir section protocoles), PVAG Traitement des rechutes : Facteurs de risque : délai (+/‐ 1 an), localisée ou étendue, en site irradié ou non. Donc de 0 à 3 facteurs. Sans facteur de risque : ICE 3C et collecte puis autogreffe conditionnée par BEAM. Avec 1 seul ou plusieurs facteurs de risques : benda‐brentuximab puis double intensification (auto/auto (BendaEAM puis BAM) ou auto/mini‐allogreffe). Autres protocoles : DHAOX/C, C‐MOPP, GEMZAR‐CAELYX, GVD (GEMZAR‐CAELYX‐
VINORELBINE), GEMOX, VELBE, Bendamustine hors AMM. NIVOLUMAB : en 4L, post greffe/brentuximab (formulaire d’accès au traitement disponible sur le site oncomip.fr espace immunothérapie) Les rechutes locales et tardives en territoire non irradié peuvent être traitées par CT et IFR. Page 22 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
LEUCEMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE La recherche des nouveaux facteurs pronostiques d’évaluation de la LLC (statut mutationnel prédictif de la médiane de réponse) et caryotype + FISH sur sang (prédictifs de la réponse thérapeutique et de la survie, indication éventuelle de mini‐allogreffe) est obligatoire pour les patients nouvellement diagnostiqués avec plus de 50000 lymphocytes ou gros syndrome tumoral. Tous les patients avant traitement de 1ère ligne ou à la rechute (validée par la RCP) devraient si possible bénéficier d’une consultation sur le CHU (l’âge n’est plus une limite). Attention aux doses de MABTHERA (500 mg/m²) à partir de C2 dans les diverses chimiothérapies. Critères de réponse au traitement (NCI 2008) : La RC est définie 3 mois après le J1 du dernier cycle de chimiothérapie par un examen clinique normal, Lymphocytes <4000, PNN>1500, Hb>11, Pq>100000, pas d’adénopathie profonde ou superficielle >15mm, BOM négative (en pratique, la BOM n’est faite que dans le cadre d’études). Critères d’initiation de traitement (NCI 2007) : Signes généraux B, ou asthénie intense permanente. Stade C (Hb<10, plaq<100 000). Temps de doublement rapide de la lymphocytose (6 mois) à partir de 30000 Lymphocytes. Doublement <2 mois du syndrome ganglionnaire Syndrome tumoral profond compressif ou menaçant. Splénomégalie >6cm de débord. Si hémolyse : les recommandations préconisent une corticothérapie première, puis au choix du médecin : autre immunosuppresseur, ou traitement de la LLC. Cette dernière option est choisie pour le réseau : les excellents résultats du RCD peuvent le faire proposer en 1ère ligne à but d’épargne cortisonique chez certains patients (que la LLC soit progressive ou non). La leucocytose « isolée » n’est pas un critère de traitement. Attention : les critères pronostiques biologiques et FISH ne sont pas des critères de traitement, mais de réponse et de survie après traitement. Première ligne : Protocoles en cours : CLL6 : RESIDUUM : après 6 RFC, si MRD+, placebo versus REVLIMID 2 ans. GAI : OBINUTUZUMAB+IBRUTINIB Page 23 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
Patients hors protocoles : Le MABTHERA a l’AMM en 1ère ligne et en rechute avec chimio (quelle qu’elle soit). Chimiothérapie de référence : RFC. Autres chimiothérapies utilisables : RF, RCD, R‐CLB, Si FLUDA. contre‐indiquée : BENDAMUSTINE. AMM del17p/mutation TP53 : IBRUTINIB, AMM CLB+OBINUTUZUMAB : sujets non éligibles R‐F based. Recommandations pratiques 2016 : 1/Prophylaxie BACTRIM et ZELITREX systématique, corriger l’hypo‐gammaglobulinémie si infections. 2/Prémédication des réactions liées à la perfusion (IRR) avec OBINUTUZUMAB : faire 1‐2 mois de CLB seul, pour diminuer la lymphocytose circulante, hospitalisation pour DEXA 20mg la veille au soir, puis 20mg 1h avant la 1ere perf de 100mg à J1, le reste des 900mg étant fait à J2 pour la 1ère perfusion. Cas particulier : le MABTHERA peut donner des réactions de cytokine release syndrome (différent du syndrome de lyse tumorale) avec nausées, hypotension, faisant croire à une allergie. Si lymphocytose >100 000, au choix : FC seul et ensuite RFC à la cure 2. LEUCEMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE EN RECHUTE Protocoles en cours : ACP‐196 : pour del11q/17p : IBRUTINIB vs ACALABRUTINIB Phases I : IDELALISIB+ONO4059 Hors protocole : IDELALISIB+RTX ou IBRUTINIB : AMM en 1ère rechute/réfractaire. R‐BENDAMUSTINE reste indiqué surtout si délai de rechute >3 ans post –RFC sans facteur de risque biologique (caryo complexe, del17p/mutation TP53). Refaire un caryotype + FISH (il existe des évolutions clonales vers des anomalies de très mauvais pronostic) Patients graves ou palliatifs : CORTICOÏDES forte dose (HDMP (SOLUMEDROL) : 1g/m² J1‐J5 tous les 28j, 4‐6C, baisser à 1.5g /j après 70 ans) si BULKY/FLUDA‐réfractaire. Richter : R‐CHOP, R‐DHA(P) (ou R‐DHAC ou R‐DHAOX). LLC et cytopénies auto‐immunes : RCD (ENDOXAN J1 en IV, DEXA 7j po), R‐BENDA Page 24 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
LEUCEMIE A TRICHOLEUCOCYTES Indication de traitement : plaquettes < 80000, PNN < 1000, Mono < 100, Hb < 10. Nature du traitement : Age < 70 ans : LITAK (LEUSTATINE SC) : 0.14 mg/kg/jour pendant 5 jours, ou NIPENT. Age > 70 ans : NIPENT (PENTOSTATINE) 4 mg/m² toutes les deux semaines jusqu'à RC ; maxi 6‐8 cycles. Dans les deux cas, attention à la fonction rénale et pas de ZYLORIC (risque de vascularite), BACTRIM et ZELITREX à débuter juste après les 5j de LITAK ou la première injection de NIPENT, pour 3 mois. Cas particuliers : en cas d'infection grave inaugurale, discuter MABTHERA avec des modalités particulières : 375 mg/m² hebdomadaire pour 8 injections, voire R‐IFNalpha. Protocole anti‐CD22‐calicheamycin : réfractaire 2 lignes avec analogues de purines. Protocole AcSé VEMURAFENIB : la mutation BRAFV600E doit être faite au laboratoire de biologie moléculaire de l’IUCT‐O. Page 25 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
LYMPHOMES DE LA ZONE MARGINALE (Y COMPRIS MALT) Faible masse : Abstention. Forte masse : Notamment grosse rate et <70 ans : splénectomie, si non opérable : Forte masse : MABTHERA seul ou R‐CVP. R‐BENDAMUSTINE si rechute ou échec de R‐CVP IDELALISIB si LZM réfractaire à R‐BENDA Cas particuliers : MALT gastriques : éradication HP (voir recommandations SNFGE et GEFH 2015), si échec : radiothérapie privilégiée. Si cytopénies auto‐immunes : RCD. MALADIE DE CASTELMAN Formes localisées : Chirurgie, radiothérapie. Si impossible ou échec : traitement analogue aux formes multicentriques Formes multicentriques : Schéma du SMIT : R –VP16 + VALGANCYCLOVIR SURVEILLANCE DES PATIENTS TRAITES Ces propositions ne tiennent pas compte des surveillances protocolaires (à respecter). La surveillance clinico‐biologique est recommandée, idéalement : Mois 1, 3, 6, 9, 12 puis tous les 6 mois. La surveillance radiologique (TDM) ne permet de détecter une rechute que dans 5% des cas et reste très anxiogène (données de 2 publications en 2010) : clinique ++, cet examen n’est indiqué par la suite qu’en cas de symptômes. Le PET‐SCAN n’est pas un examen de surveillance chez les patients non fixant en fin de traitement (le TDM simple est suffisant si suspicion clinique de rechute). Surveillance des maladies de Hodgkin au‐delà des 5 ans : échographie cardiaque tous les 3 ans (valvulopathies =25%), TSH et échographie thyroïdienne, bilan lipidique et NFS‐
plaquettes annuels, surveillance mammaire pour les femmes irradiées, à partir de l’âge de 30 ans, 7 ans après la RTE par moyens peu irradiants (écho/IRM). Page 26 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
PROTOCOLES THERAPEUTIQUES Pour l’utilisation pratique des chimiothérapies, se référer au THESAURUS de chimiothérapie disponible auprès du réseau ONCOMIP ou directement auprès de l’UPCO Purpan. Tous les protocoles immuno‐chimiothérapiques peuvent, suivant les circonstances, être utilisés sans anticorps monoclonal (chimiothérapie seule). De ce fait les protocoles sont maintenant classés par ordre alphabétique sans tenir compte du MABTHERA (R de RITUXIMAB) éventuel en début d’acronyme. J1=J28 ABVD (maladie de Hodgkin) ADRIBLASTINE BLEOMYCINE VELBE DETICENE 25 mg/m² IVD J1 et J15. 10 mg/m² IVD J1 et J15 HYDROCORTISONE IV 30’ avant). 6 mg/m² IVD J1 et J15. 375 mg/m² IV en 2h J1 et J15. (100 mg (R)‐ACVBP (lymphomes agressifs) MABTHERA ENDOXAN ADRIBLASTINE VINDESINE BLEOMYCINE PREDNISONE METHOTREXATE J1=J14 375 mg/m² IV J1 1200 mg/m² IV J1. 75 mg/m² IV J1. 2 mg/m² IV J1 et J5. 10 mg DT IV J1 et J5. 60 mg/m² per os J1 à J5. 15 mg IT J1. BEACOPP renforcé (maladie de Hodgkin) ENDOXAN ADRIBLASTINE ONCOVIN BLEOMYCINE VP16 NATULAN PREDNISONE J1=J21. 1250 mg/m² IV J1. 35 mg/m² IVD J1. 1,4 mg/m² max 2 mg IV J8. 10 mg/m² IV J8. 200 mg/m² IV J1 à J3. 100 mg/m² po J1 à J7. 40 mg/m² po J1 à J7 (réduction protocolaire). Bendamustine seule (lymphomes T) .J1=J21 BENDAMUSTINE 90 mg/m² J1‐J2 (R)‐Bendamustine :
J1 = J21. MABTHERA BENDAMUSTINE 375 mg/m² IV J1. 90 mg/m² IV J1 et J2 première ligne ou 70 mg/m² en rechute Page 27 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
Benda‐brentuximab: J1=J21 BENDAMUSTINE : BRENTUXIMAB : 90mg/m² J1‐J2 IV 1.8 mg/kg J1 IV Brentuximab J1=J21. (Adcetris, anti‐CD30) 1,8 mg/kg (R)‐BVD J1=J28 MABTHERA BENDAMUSTINE DEXAMETHASONE VELCADE 375 mg/m² IV J1 90mg/m² IV J1, J2 40mg IV J2 1,3mg/m² S/C J1, J4, J8, J11 CHLORAMINOPHENE (lymphomes indolents) CHLORAMBUCIL 2 à 3 cp/j en traitement continu pour 18 mois avec surveillance hématologique COP de cyto‐réduction (lymphomes agressifs à risque) ENDOXAN ONCOVIN SOLUPRED ou SOLUMEDROL S'accompagne souvent d'une IT 15mg MTX. 300 mg/m² IV J1. 1,4 mg/m² IV J1 maximum 2mg dose totale 40 mg/m² J1 à J7 COPP‐ABV (maladie de Hodgkin, sujets âgés) VINCRISTINE ENDOXAN NATULAN CORTANCYL DOXORUBICINE BLEOMYCINE VELBE J1=J28 1.4 mg/m² avec 1mg DT si > 70ans IV J1. 650 mg/m² IV J1. 100 mg/m² po de J1 à J7. 40 mg/m² po de J1 à J7 (réduction protocolaire). 35 mg/m² IV J8. 10 mg/m² IV J8. 6 mg/m² IV J8. COPP (maladie de Hodgkin) ENDOXAN : ONCOVIN: SOLUPRED : NATULAN : J1=J28 650 mg/m² IV J1. 1 mg/m² IVD (2 mg max.) J1 et J8. 40 mg/m² PO J1 à J15 puis diminuer 10 mg/jour. 100 mg/m² PO J1 à J15. Page 28 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
J1=J28 (lymphomes indolents avec manifestations 4‐6 cycles, jusqu’à la RC (Hb>12, plaq>150000, et si possible Coombs direct négatif car prédictif de auto‐immunes) la PFS) MABTHERA 375 mg/m² IV J1. Attention dans le cas d’une LLC augmenter la posologie de RITUXIMAB à 500mg/m² à partir de C2 ENDOXAN 750 mg/m² IV J1. DECTANCYL 12 mg/j per os J1 à J7. (R)‐CD : (R)‐CD du Waldenström : MABTHERA ENDOXAN DECTANCYL J1=J21 375 mg/m² IV J1. 100mg/m² x2 J1‐J5 (1g/m² dose totale finale) 20 mg IV J1 avant le RTX (R)‐CHLORAMINOPHENE (lymphomes du manteau) MABTHERA. CHLORAMINOPHENE 375 mg/m² J1 : J1 = J14 pour 8 injections puis stop 6 mg/m² per os de J1 à J15 puis repos 15 jours. 8 cycles. (R)‐CHLORAMINOPHENE (LLC) MABTHERA CHLORAMINOPHENE 375 mg/m² C1 J1 puis 500 mg/m² à partir de C2 ; J1 = J28 pour 6 injections puis stop. (R)‐CHOP (lymphomes/LLC) J1=J21
MABTHERA 375 mg/m² IV J1 si LLC Augmentation de Posologie à partir de C2 à 500mg/m² ENDOXAN 750 mg/m² IV J1. ADRIBLASTINE 50 mg/m² IV J1. ONCOVIN 1,4 mg/m2 IV J1 (max. 2 mg). PREDNISONE 40 mg/m² per os J1 à J5. Pour les sujets âgés (> 70 ans) : dose totale ONCOVIN = 1 mg DT. Pour le R‐CHOPx6 du folliculaire : clôturer avec 2 MABTHERA à 3 semaines d’écart (schéma PRIMA). R‐CHVP : si lymphomes T, lymphomes digestifs, complication neurologique ou sujets âgés (>75 ans) : remplacer l’ONCOVIN par le VP16 100 mg/m² IV J1. (R)‐mini‐CHOP MABTHERA ENDOXAN ADRIBLASTINE ONCOVIN SOLUPRED J1=J21
375 mg/m² IV J1. 400 mg/m² IV J1. 25 mg/m² IVD J1. 1 mg/m² IV J1; si âge>70ans 1mg dose totale 40 mg/m² PO J1 à J5. Page 29 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E (R)‐mini‐CHVP MABTHERA ENDOXAN ADRIBLASTINE ETOPOSIDE SOLUPRED A v r i l 201 6
J1=J21
375 mg/m² IV J1. 600 mg/m² IV J1. 25 mg/m² IVD J1. 100 mg/m² IV J1. 40 mg/m² PO J1 à J5. CLADRIBINE Litak 0.14mg/kg J1 à J5 en SC (répartis en deux doses de 0.07mg/kg) Consolidation séquentielle des protocoles LNH du GELA (1 cycle tous les 15 jours) J1=J15 cycles 5 et 6 METHOTREXATE Haute Dose METHOTREXATE 3 g/m² IV J1 avec hyperhydratation R‐HOLOXAN – VP16 J1=J15 cycles 7 à 10 RITUXIMAB 375 mg/m² IV J1. HOLOXAN 1,5 g/m² IV J1. VP16 300 mg/m² IV J1 Adaptation de doses sujets âgés ou fragiles : VP16 150 mg/m² IV J1 et HOLOXAN 1 à 1,5 g/m² IV J1. Corticoïdes fortes doses (LLC réfractaires) Max à 1,5 g DT si >70 ans, SOLUMEDROL 1g/m²/j IV J1 à J3. R‐COPADEM (selon protocole C5R) RITUXIMAB VINCRISTINE METHOTREXATE CYCLOPHOSPHAMIDE DOXORUBICINE PREDNISONE Avec J1=J21 375mg/m² IV J1‐J7 1.4 mg/m² IV J2 2000 mg/m² IV J2 250 mg/m² X 2/J IV J3‐J4‐J5 60 mg/m² IV J3 60mg/m² PO DE J2 à J6 (R)‐CVP(lymphomes folliculaires) MABTHERA ENDOXAN ONCOVIN SOLUPRED J1=J21 375 mg/m² IV J1. 750 mg/m² IV J1. 1,4 mg/m² IV J1 (max. 2 mg ou 1 mg DT si > 70 ans). 40 mg/m² PO J1 à J5. R‐CYM RITUXIMAB METHOTREXATE CYTARABINE PREDNISONE Avec J1=J21 375mg/m² IV J1 3000 mg/m² IV J2 100mg/m² IVSE 24h de J3 à J6 60mg/m² de J2 à J6 (Iv ou PO) Page 30 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
(R)‐DHAOX ou DHAC J1=J21 (lymphomes agressifs en rechute) MABTHERA 375 mg/m² IV J1. DECTANCYL 40 mg per os J1 à J4. Hydratation 2L NaCl iso avant Platine et 1L après Platine. ARACYTINE 2 g/m²x2 à 12h IV J2. OXALIPLATINE 130 mg/m² IV J1 ou Carboplatine AUC 5 IV J1. GRANOCYTE 150 µg/m²/j SC J6 à J13. Patients de plus de 60 ans à 70 ans ou greffés : ARAC 1 g/m², OXALI 100 mg/m². Patients de plus de 70 ans ou greffés : ARAC 800mg/m², OXALI 80 mg/m². EBVP BLEOMYCINE VINBLASTINE EPIRUBICINE PREDNISONE 10 mg/m² IV J1. 6 mg/m² IV J1. 70mg/m² IV J1 40mg/m² PO J1 à J5 ENDOXAN‐CORTICOIDES (LAI) ENDOXAN PREDNISONE 15 jours par mois 100 mg/j po 100 mg/j po (R)‐ESHAP (Manteau) MABTHERA ETOPOSIDE SOLUMEDROL ARACYTINE CISPLATINE J1=J21
375 mg/m² IV J1. 40 mg/m² IV J1 à J4. 500 mg IV J1 à J5. 1g/m²x2 IV J5. 25 mg/m² IVC J1 à J4. (R)‐FC MABTHERA FLUDARA ENDOXAN J1=J28
375 mg/m² IV J1 C1 puis 500 mg/m² au‐delà de C1
40 mg/m² po J1 à J3, si patients > 65 ans 30mg/m²
250mg/m² po J1 à J3, si patients > 65 ans 200mg/m²
Règles absolues : adaptation des doses du FC à la clairance avant CHAQUE cycle, +/‐ en fonction des toxicités grade 3‐4 apparues dans l’inter cycle. Ne faire le cycle suivant que si résolution des toxicités de l’inter cycle (on peut attendre jusqu’à 2 semaines si la toxicité était hématologique, 4 semaines si elle a été infectieuse, pour permettre la fin du traitement et la complète résolution des troubles). Si neutropénie faisant décaler le cycle suivant de >15j, STOP FCR+++. 1‐ Sujet <65 ans : diminution des doses FC selon les paliers suivants : ‐25% de dose pour le FC si toxicité hémato (plaq, PNN), à refaire si un 2e épisode survient lors d’une cure ultérieure (STOP si un 3e épisode survient), si la clairance de la créatinine=30‐70 ml/mn, baisser la dose de F de 25‐50% et de C de 20‐50% (STOP si<30ml/mn). 2‐ Sujet >65 ans : FC 3j à dose adaptée (F30 et C200, au lieu de F40 et C250). Attitude G‐CSF : NEULASTA 6mg en SC à J8. Page 31 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
(R)‐FLUDARA (per os) J1=J28
MABTHERA 375 mg/m² IV J1. FLUDARA 40 mg/m² po J1 à J5 si patients > 65 ans 30mg/m² Dans la LLC, les injections de RTX se font à 500 mg/m2 au‐delà de C1 (AMM). J1=J28
(R)‐FLUDA (IV) : MABTHERA 375 mg/m² IV J1. FLUDA 25 mg/m² IV J1 à J5. Dans la LLC, les injections de RTX se font à 500 mg/m2 au‐delà de C1 (AMM). J1=J28 GEMZAR‐CAELYX GEMZAR 1000mg/m2 IV J1 CAELYX 30mg/m2 IV J1 Concession de 20% par rapport au schéma classique chez patients greffés et/ou thrombopéniques J1 = J15 ou = J21 si plaq < 80000. (R)‐GEMOX (lymphomes réfractaires) :
GEMZAR 1g/m² IV J1. ELOXATINE 100 mg/m² IV J1. NB : chez les patients de plus de 70 ans ou greffés, ‐20% de dose. GVD Avec J1=J21 1000mg/m² IV J1 et J8 20mg/m² IV J1et J8 15mg/m² IV J1 et J8 GEMZAR NAVELBINE CAELYX IBRUTINIB IMBRUVICA IMBRUVICA 140mg 3 x/jour LLC et maladie de Waldenström 140mg 4 x /jour Lymphome à cellules du manteau (R)‐ICE (rechute de lymphomes agressifs)
MABTHERA ETOPOSIDE CARBOPLATINE HOLOXAN MESNA J1=J21
375 mg/m² IV J1. 100 mg/m² IV J1 à J3. AUC 5 IV (max. 1000 mg). 5 g/m² IVSE J2. 5g/m² IVSE J2. R‐HOLOXAN ‐ ARACYTINE (consolidation après R‐MPVA) Avec J1=J21 MABTHERA 375 mg/m² IV J1. ARACYTINE 3000 mg/m² IV J1‐J2‐J3 +/‐ IFOSFAMIDE 1500 mg/m² IV J1‐J2‐J3 si patient entre 60 et 70 ans Page 32 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
R‐IDELALISIB MABTHERA ZYDELIG Prophylaxie 375 mg/m² IV J1C1 puis 500mg/m² toutes les 2 semaines pour 4 perfusions, puis toutes les 4 semaines pour 3 perfusions (soit 8 perfusions au total) 150mg po X 2/jour BACTRIM obligatoire (+Prophylaxie par POSACONAZOLE plutôt que VORICONAZOLE si neutropénie répétées et/ou antécédents d’infection fongique) MABTHERA seul MABTHERA 375 mg/m² IV J1 1 injection par semaine 4 semaines en première ligne (protocole COLOMBAT). R‐MPVA+/‐ VP16 (INDUCTION) Avec J1=J28 MABTHERA ONCOVIN METHOTREXATE PROCARBAZINE +/‐ VP16 : 375 mg/m² IV J1. 1.4 mg/m² IV J1.(dose max 2mg) 3500mg/m² IV J1 100 mg/m² PO J1‐J8 100 mg/m² IVJ1 si patient entre 60 et 70 ans NIVOLUMAB (Anti‐PD1) OPDIVO J1=J15 3mg/kg J1 (Prescription selon recommandations du référentiel régional immunothérapie) PEP‐C J1=J7 CYCLPHOSPHAMIDE ETOPOSIDE PROCARBAZINE PREDNISONE 50mg DT PO J1 50mg DT PO J1 50mg DT PO J1 20mg DT PO J1 PENTASTATINE J1=J15 NIPENT 4 mg/m² IV PVAG DOXORUBICINE VINBLASTINE GEMCITABINE PREDNISONE J1=J21 50 mg/m² IV J1 6 mg/m² IV J1 1000 mg/m² IV J1 40 mg/m² IV J1à J5 R‐ VP16 (Maladie de Castelman) ETOPOSIDE puis ETOPOSIDE MABTHERA +VALGANCYCLOVIR 120 mg/m² J1 IV (+/‐J2 dans les formes sévères) 100mg/m² P.O à J11, J18 et J25 375 mg/m² IV à J10, J17, J24 , J31 900mgx2/j de J10 à J31 puis 900mg/j en entretien Page 33 sur 34 R éf é re n t ie l d e t r a it em en t d es L ymphomes de l ’A D ULT E A v r i l 201 6
CONDITIONNEMENTS DE GREFFE Protocole BAM (lymphomes) Hyper hydratation BUSILVEX ARACYTINE ARACYTINE 2 g/m² /j IV J‐2. MELPHALAN 140 mg/m² IV J‐2. J‐6 à J‐1 0,8 mg/kg x4/j IV J‐6 à J‐4. 2 g/m² x2/j IV J‐3. Greffe : ré injection des cellules à J0 Protocole BEAM (lymphomes, Hodgkin) Hyper hydratation BICNU VEPESIDE ARACYTINE MELPHALAN J‐8 à J‐1 300 mg/m² IV J‐7. 200 mg/m² IV J‐6 à J‐3. 200 mg/m² IV J‐6 à J‐3. 140 mg/m² IV J‐2. Greffe : ré injection des cellules à J0 Protocole BendaEAM (lymphomes, Hodgkin) Hyper hydratation BENDAMUSTINE VEPESIDE ARACYTINE MELPHALAN J‐8 à J‐1 120 mg/m² IV J‐7 et J‐6. 200 mg/m² IV J‐6 à J‐3. 200 mg/m² IV J‐6 à J‐3. 140 mg/m² IV J‐2. Greffe : ré injection des cellules à J0 Page 34 sur 34