CMV : Quand et Comment traiter ? Quand faut
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CMV : Quand et Comment traiter ? Quand faut
DrH.Melliez DUACAI TRAITEMENT DES HERPESVIRUS PLAN Antiherpétiques Activité antivirale in vitro Mécanisme d’action Pharmacocinétique Tolérance 2 situations différentes : Population immunocompétente Quand traiter un zona ? Population immunodéprimée (hors VIH): CMV : comment et quand traiter ? Antiherpétiques Actifs uniquement sur les virus en phase de réplication Pas sur les virus en latence Virostatiques Nécessité de molécules spécifiques antivirales non toxiques pour la cellule: activité sur les enzymes virales MCMeyohas Aciclovir (Zovirax*) Activité in vitro : HSV 1 et 2 +++ VZV moins sensible +++ => doses plus élevées CMV : IC50 très élevée => pas une indication Mode d’action • 3 phosphorylations – TK virale – TK cellulaire – TK cellulaire • Aciclovir-triphosphate – Spécifique des cellules infectées – Substitution compétitive à la désoxyguanosine triphosphate, substrat de l’ADN polymérase • Blocage de l’élongation de l’ADN Pharmacocinétique PO : Très mauvaise biodisponibilité (15-20%) +++ ½ vie de 3 heures nécessitant des doses répétées => sa vraie place : poubelle ! IV : Concentration satisfaisante Administration toutes les 8 heures Elimination Après IV : rénale en totalité Diffusion : Encéphale et moelle épinière 25 à 70 % des concentrations sériques LCR : 13 à 50 % des concentrations sériques Tolérance • Néphrotoxicité rare – Majorée si perfusion trop rapide ou déshydratation – Réversible – Adaptation des doses si insuffisance rénale • Atteinte neurologique rare – Seulement si concentrations élevées d’aciclovir – réversible • Autres : – Troubles digestifs, rash, neutropénie Valaciclovir (Zelitrex*) Prodogue de l’aciclovir Activité in vitro=celle de l’aciclovir Même mécanisme d’action Pharmacocinétique Conversion rapide en aciclovir par métabolisme intestinal et premier passage hépatique Biodisponibilité 54 % Soit 3-4 fois celle de l’aciclovir+++ AUC 1g*3 > 5mg/kg*3 d’aciclovir IV => remplace l’aciclovir oral +++ • Elimination : – 80-85% : aciclovir dans les urines • Tolérance : – Bonne tolérance – Effets indésirables : ceux de l’aciclovir – NB: Troubles neurologiques (hallucinations notamment) décrits – Adaptation des posologies à l’insuffisance rénale Ganciclovir (Cymévan*) Activité antivirale in vitro : HSV1, HSV2 VZV CMV+++ Ganciclovir (Cymévan*) • Mécanisme d’action : inhibiteur nucléosidique – Analogue de la 2’-désoxy-guanosine – Inhibition de l’ADN polymérase polymérase – GCV : première phosphorylation: • Phosphotransférase codée par le gène UL97 viral exprimé dans les cellules infectées par le CMV – Puis kinases cellulaires : • Forme di • Puis forme tri phosphate Ganciclovir (Cymévan*) Pharmacocinétique : ½ vie sérique : 3 heures par voie IV Liaison protéique faible (1 à 2%) Bonne diffusion cellulaire Pénétration LCR variable 30 % Elimination rénale par filtration glomérulaire Biodisponibilité orale faible 6-9% (20% si aliments) Ganciclovir (Cymévan*) Tolérance : Cytopénies : Neutropénie +++ Anémie Thrombopénie Asthénie, diarrhée, nausées, douleurs abdominales, troubles neuropsychiques Valganciclovir (Rovalcyte*) Promédicament du ganciclovir sous forme orale Activité antivirale et mécanisme d’action = ceux du ganciclovir Valganciclovir (Rovalcyte*) • Pharmacocinétique : – Ester valiné du ganciclovir converti en ganciclovir après passage digestif – Taux similaires à ceux du GCV IV – Biodisponibilité ++++ • 60% – Augmente avec repas – 900mg de valganciclovir = 5mg/kg de ganciclovir IV => remplace le ganciclovir oral • Tolérance : – idem ganciclovir; diarrhée 10 % des patients Foscarnet (Foscavir*) Analogue des pyrophosphates Activité antivirale : In vitro : inhibition de tous les herpesvirus CMV+++ dont CMV résistant au ganciclovir HSV et VZV résistants à l’aciclovir Foscarnet (Foscavir*) Mécanisme d’action: Blocage direct de façon non compétitive du site du récepteur au pyrophosphate de l’ADN polymérase spécifique Pas de phosphorylation intra-cellulaire Foscarnet (Foscavir*) Pharmacocinétique: ½ vie sérique = 3 heures Relargage prolongé à partir du tissu osseux avec une ½ vie terminale d’élimination de 3 à 4 jours Liaison aux protéines plasmatiques faible (20%) Diffusion LCR : 30 à 70% Excrétion rénale sans métabolisation Foscarnet (Foscavir*) • Tolérance: – Néphrotoxicité +++ par tubulopathie (hydratation – – – – +++) Troubles du métabolisme phospho-calcique : hypocalcémie, hypo ou hyperphosphorémie Nausées, vomissements, paresthésies, convulsions, anémie Ulcérations génitales nécessitant un rinçage postmictionnel Phlébite de la veine perfusée Cidofovir (Vistide*) Analogue nucléotidique de la cytidine Activité antivirale : tous les herpes virus Mécanisme d’action : inhibition de l’ADN polymérase en s’intégrant à la chaîne d’ADN pendant l’élongation Cidofovir (Vistide*) Pharmacocinétique : ½ vie de la forme diphosphate : 17 à 65 heures ½ vie du dérivé phosphate choline = 87 heures => Administration une fois par semaine Elimination rénale sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire Fixation aux protéines < 10 % • Tolérance : – Atteinte tubulaire proximale +++ – Protéinurie, glycosurie, insuffisance rénale • Prévention : – Hydratation +++ – Probénécid (blocage possible du captage du cidofovir par le tubule proximal) – Autres : • Uvéite antérieure • Baisse de la pression oculaire => surveillance • Neuropathie périphérique Population immunocompétente Quand traiter un zona ? Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6. Objectifs du traitement : Diminuer l’intensité et la durée de la douleur Diminuer les complications dont les douleurs post-zostériennes : objectif principal chez l’immunocompétent Volpi et al.AmJClinDermatol.20056:317-325 Effets des antiviraux : Réduction de la sévérité et de la durée des douleurs Données sur la réduction du risque d’algies postzostériennes plus limitées : Méta-analyse Aciclovir vs. placebo 691 patients Population des moins de 50 ans : Réduction de 50% (vs placebo) des douleurs postzostériennes à 3 et 6 mois Wood et al. CID.1996;22:341-7 Famciclovir et valaciclovir : Propriétés pharmacocinétiques supérieures +++ => nombre de prise moindre+++ Efficacité équivalente ou > aciclovir Beutner et al. AntimicrobAgentsChemother.1995;39:1546-53 Tyring et al.AnnInternMed.1995;123:89-96 Douleurs post-zostériennes* : définies par des douleurs persistantes plus de 30 jours après l’éruption (3 mois selon d’autres définitions) Incidence : 24,7% (Loser et al**.:10% ) Facteurs de risque de survenue: Âge Sévérité de da douleur Pas d’impact de la précocité du traitement dans cette étude (<72H vs.>72H) *Kurokawa et al. Int J Clin Pract.2007;61:1223-1229 **Loser et al.Pain.1986;25:149-64 Situation fréquente, peu de données Autres facteurs reconnus: Gravité de l’éruption Prodromes algiques plusieurs jours avant la phase éruptive Kurokawa et al. Int J Clin Pract.2007;61:1223-1229 Indications du traitement chez l’immunocompétent 3 situations : Sujet de plus de 50 ans 2. Moins de 50 ans si facteurs de risque de douleurs post-zostériennes (cf.): hors AMM 1. Sévérité de da douleur Gravité de l’éruption Prodromes algiques plusieurs jours avant la phase éruptive Conférence de Consensus.SPILF.1998 3. Zona ophtalmique : • Histoire naturelle : • Douleurs postzostériennes fréquentes • 50 % de complications oculaires • 20-30% si traitement antiviral Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6 Traitement : Valaciclovir (zelitrex*) : 1g*3/j pendant 7 jours Ou Famciclovir (oravir*) (2 premières situations) : 500mg*3/j pendant 7jours Quand débuter le traitement ? Précocément +++ Beaucoup de patients se présentent à plus de 3 jours du début de l’éruption Peu de données sur l’efficacité du traitement après ce délai La plupart des protocoles d’étude : limite de 72 heures pour l’inclusion Pas de preuve d’absence d’efficacité au-delà *Conférence de Consensus.SPILF.1998 **Schmader.CID.2001;32:1481-6 Données virologiques en faveur d’une réplication virale (y compris virémie) prolongée Présence de nouvelles vésicules pourrait être un argument pour traiter au-delà de ce délai Recommandations : Conférence de Consensus.SPILF.1998 « Le traitement doit être mis en route avant la 72ème heure de la phase éruptive » International Herpes Management Forum Traitement au-delà de 72 H si zona ophtalmique Satyaprakash et al.JID.2009; 200:26–32 Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6 Stratégie préventive=vaccination contre le zona Zostavax® vaccin vivant atténué Contre-indiqué en cas d’immuno-dépression et femme enceinte voie sous cutanée en une dose Pas d'administration en même temps que PNEUMO 23 Réponse insuffisante même souche que celle utilisée dans le vaccin contre la varicelle Varivax® Dosage plus de dix fois supérieur Booste l’immunité cellulaire anti-VZV Incidence du zona réduite: de 64 % chez les sujets âgés de 60 à 69 ans de 38 % chez les sujets âgés de 70 ans et plus diminue le score de sévérité des douleurs associées au zona dans 61 % des cas Haut Conseil de la santé publique avis du 25 octobre 2013 « aucune alternative préventive et thérapeutique n'est actuellement satisfaisante » inscription du vaccin au calendrier vaccinal 65 à 74 ans révolus Pour l’instant: pas disponible dans les pharmacies d'officine pas pris en charge par la sécurité sociale Evaluation par la Commission de la transparence et par la Commission évaluation économique et de santé publique détermination du rapport efficacité/coût du vaccin Population immunodéprimée : CMV : comment et quand traiter ? 1. Le virus et l’hôte 2. Définitions 3. Méthodes de quantification 4. Exemple Greffe d’organe solide 5. Résistances 6. Cas clinique 1. Le virus et l’hôte • CMV co-évolue en équilibre avec son hôte depuis des millions d’année • Contrôlé par le système immunitaire, principalement : cellules T • Pathogènes en : • primo-infection • déficit immunitaire T • CMV limite les réponses spécifiques CD4, CD8 et innées contre les cellules infectées par des effets inhibiteurs : • sur les complexes HLA-peptides: • Inhibition du chargement des peptides et l’expression des CMH I et II • Sur les sécrétions de cytokines et chemokines • Hôte développe des réponses anti-CMV d’une intensité majeure B.Autran • Epidémiologie Séropositivité CMV : 50 à 70 % des jeunes adultes (Europe) • Différents types d’immunodépression - Atteinte CD4+ spécifique : infection par le VIH - Traitement anti-rejet : greffes de moëlle ou d’organes - Autres pathologies : corticothérapie au long cours, chimiothérapie +/- radiothérapie, déficits immunitaires congénitaux Impact du CMV Morbidité Mortalité Impact économique : durée et fréquence des hospitalisations Conséquences indirectes de l'infection à CMV Association notamment avec : Infections bactériennes et infections opportunistes exemple : pneumocystose Co-infections virales exemple HHV6 Rejet aigu Dysfonction chronique du greffon GVH en transplantation médullaire Resténose coronarienne après angioplastie 2. Définitions Primo-infection = D + / R – Remarque : risque différent de 100% Infection secondaire = R + Réactivation = R + / D + ou D Surinfection = R + / D + Infection à CMV = asymptomatique Maladie à CMV = symptomatique Syndrome CMV Maladie invasive : atteinte tissulaire • Syndrome viral à CMV • Infection virologique Virémie ≥ 500 copies ADN CMV (2,7 log) • et un des signes suivants Fièvre (≥38°C à 2 occasions, >24h) et 1 ou plus des signes suivants : malaise, leucopénie, lymphocytose atypique,thrombocytopénie, élévation des enzymes hépatiques • Invasion tissulaire à CMV • Evidence de CMV à la biopsie • Signes et symptômes de maladie à CMV Ljungman et al. ClinInfectDis2002;34:1094 Manifestations de la maladie à CMV Transplantation Moëlle allogénique Rein Foie Coeur Poumons + + + + + +++ + + + ++ Tube digestif + + + + + Foie + + ++ + + Coeur + + + ++ + Rétine Poumons Neurologique Rein Pancréas ++ Pneumopathie à CMV: Forte suspicion si : Signes cliniques Gasparetto, BJR 2004;77 + présence de CMV sur LBA ou biopsie (toute méthode SAUF PCR qualitative: quantification serait utile) Biopsie en greffe de poumons : diagnostic différentiel avec rejet Kotton.Transplantation.2010;89:779-795. Infection gastro-intestinale: Symptômes + endoscopie + présence de CMV (sauf PCR) Examen anatomopathologique +++ : cellules à inclusion Hépatite: Anomalies BHC + pas d’autre cause d’hépatite + CMV détecté dans une biopsie Infection SNC: Symptômes neuro + CMV dans LCR (PCR) Rétinite: Pas de preuve virologique requise Lésions typiques au FO 3. Méthodes de quantification -Diagnostic direct: l’antigénémie pp65 - Sur leucocytes (sang sur EDTA ou héparine) - Résultats en ~ 4-5 h -Technique quantitative: résultat exprimé en nombre de cellules infectées/ 200 000 leucocytes A.Dewilde Antigénémie: réalisation délicate Lourdeur de la technique: adaptée aux petites séries mobilise un “temps-technicien” important Contrainte technique: réalisation entre prélèvement et préparation des lames < 6 h* Lecture subjective +++ En défaut chez les patients neutropéniques** => progressivement remplacée par la PCR *Landry ML et al, JCM 1995; Miller H et al, JCM 1991 **Lugert et al, Diag Microbiol Inf Dis, 2009 PCR en temps réel • • Variabilité de la technique +++ • Plasma / Leucocytes / Sang total • Autres paramètres de variabilité Avantages • Applicable à de grandes séries • Applicable à tous types de prélèvement • Nécessite moins de sang que l’antigénémie • 200 microL versus 2 mL • Lecture objective • Délai de résultat: 3 h après extraction A.Dewilde 4. Exemple Greffe d’organes solides Pourquoi prévenir la maladie à CMV ? Traitement curatif efficace si précoce Mais +++ relation entre infection à CMV et rejet persiste malgré le traitement curatif Modifications immunologiques induites par le CMV: liées à l' expression des gènes précoces et très précoces du CMV => vraie raison d’une prévention : Prévenir l' infection (réplication active) à CMV Diminuer l'incidence de rejet (aigu ou chronique) C.Pouteil-Noble Facteurs de risque de maladie à CMV Sérologie du donneur et du receveur +++: D+/R- (l’inverse en greffe de moëlle): risque maximal R+ risque moindre D-/R Risque non nul : environnement, nosocomial Type de greffe: Rein, cœur, foie ( 8-35%) Pancréas 50%, rein-pancréas 50% Poumon, cœur-poumon 70-80% Autres facteurs de risque de maladie à CMV Rejet aigu (cause ou conséquence) Nb d’incompatibilités HLA Anticorps anti-lymphocytaires Effet protecteur des inhibiteurs de m TOR* Charge virale: charge initiale Charge virale maximale Cinétique ++++ *Andrassy et al.Transplantation 2012;94: 1208-1217 Prévention de la maladie à CMV Traitement pré-emptif Critère virologique de traitement Surveillance (+++) hebdomadaire pendant les 3 premiers mois Seuil de traitement (cf.) mal défini Traitement précoce d’une infection asymptomatique • Quel antiviral ? • Ganciclovir par voie IV ou Valganciclovir • pendant 3 semaines puis selon la charge virale • Condition nécessaire: • charge virale négative avant arrêt éventuel • Puis à nouveau pré-emptif ou prophylaxie Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795. Traitement pré-emptif (suite) • Avantages : • moins de comprimés • plus économique • Inconvénients : • Nécessité d’une surveillance fréquente, coût de la surveillance • N’ évite pas les complications liées à l’ infection asymptomatique +++ (rejets) Seuil de l’antigénémie pp65 pour un traitement anticipé Type de greffe Seuil retenu Référence Organes solides 100 / 200000 PN Gerna G et al, 2007 Cardiaque Baldanti et al, 2008 D+/R+ ou D-/R+ 100 / 200000 PN D+/R- 2 / 200000 PN Médullaire 2 / 200000 PN ou 1 / 200000 confirmé 2 fois en 1 semaine Pulmonaire 2 / 50000 PN Cardiaque 10 / 50000 PN Rénale 50 / 400000 PN Jung et al, 2010 Hépatique 10 / 400000 PN Kim et al, 2010 Lehto ST et al, 2005 A.Dewilde Données de la littérature sur PCR quantitative Valeur seuil prédictive de la maladie à CMV ? Pas de valeur consensus: ADN détectable pour les séronégatifs 3 log ? Pour les séropositifs Augmentation de la charge : valeur prédictive élevée +++ Emery et al.Lancet.2000;Tong et al.Transplantation.2000 Correspondance théorique entre le nombre de copies d’ADN/mL de sang total et le nombre de leucocytes infectés pour 200 000 Ag pp65: nombre de cellules pos /200000 leuc Nombre de copies d’ADN/mLde sang total Tous patients (n= 243) Tr. médull (n= 67) Tr. organes (n= 161) HIV+ (n= 17) 1 439 203 661 315 5 1531 903 1988 1159 10 2623 1718 3194 2032 50 9150 7647 9611 7480 100 15671 14548 15445 13113 C. Deback et al, J Clin Virol, 2007 Evaluation régionale Analyse de la positivité et de la négativité en antigénémie et en PCR CMV (sang total): bonne concordance (courbe ROC) Limite : population hétérogène Valeur correspondant à une antigénémie à 50 cellules est de 3,75 log Seuil varie selon : population étudiée automate utilisé méthode d’extraction => analyse à faire dans chaque centre +++ A.Dewilde, P.Devos, H.Melliez Traitement prophylactique Traitements disponiblesValganciclovir (ROVALCYTE) : 900mg/j Durée optimale ? 3 mois si R+ 6 mois si R-/D+ Kalil et al.CID.2011;52:313–321 Traitement prophylactique (suite) Modification de présentation de la maladie :plus tardive +++ Résistances aux antiviraux (si réplication+++) Effets indésirables Surveillance à l’arrêt Tous les 14 jours Pendant ? Finalement prophylaxie puis pré-emptif ! San Juan et al. Clin Transplant.2009;23:666-671 Kotton. Transplantation. 2013. 96:333-360 Population D+/R+ Kim. Transpl Proc. 2012;44:787–790 Population D+/R- Bodro et al.Liver transplant.2012;18:1093-9. En résumé, greffe d’organes solides Donneur négatif Donneur positif Receveur négatif Pré-emptif Prophylaxie (recommandé) Receveur positif Pré-emptif ou prophylaxie Pré-emptif ou prophylaxie Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795. Traitement de la maladie à CMV établie Principes : Traitement jusqu’à négativation de la virémie ( 2 prélèvements négatifs à 1 semaine d’ intervalle) Surveillance virologique ; hebdomadaire pendant le traitement Durée de traitement : pas moins de 2 semaines En cas de maladie sévère: diminuer l’immunosuppression (y penser en cas de réplication isolée aussi +++) À peser avec risque de rejet qui conduirait à une intensification de traitement Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795. Traitement de maladie à CMV établie (suite) Maladie sévère: Ganciclovir (IV)5 mg /kg/12h Autres cas: Ganciclovir IV Ou Valganciclovir (PO) 900 mg toutes les 12h Si leucopénie en cours de traitement : privilégier le traitement antiviral et diminuer le Bactrim* ou autre leucopéniant avant Utilisation de facteurs de croissance Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795. Si virémie positive à J21 : poursuivre le traitement à doses curatives rechercher les mutations de résistance Envisager antiviraux de seconde ligne (selon cinétique de charge virale): Foscarnet (Foscavir) Cidofovir (Vistide) Discussion d’une prophylaxie secondaire de 1 à 3 mois per os pour diminuer le risque de récidive de l’infection Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795. 5. CMV-résistances Risque d’émergence de mutant résistant selon : durée de l’exposition à l’antiviral Si charge virale positive +++ Fréquence des interruptions pour toxicité Sous-dosages Réponse immunitaire insuffisante Degré d’immunodépression D+/R- (organes solides) Jabs et al.JID.1998;177:770-3 Récurrences +++ Limaye et al.Lancet.2000;356:645. Dépistage des résistances aux antiviraux Eléments de suspicion: augmentation de la charge virale sous traitement (> 14j) maladie développée sous traitement 1 2 1 2 ou 1+2: 3: 3 Resistance à GCV de bas niveau UL97 (kinase virale) Résistance à GCV de haut niveau UL54 (ADN polymérase), associé à résistance à CDV Résistance à Foscarnet (ADN polymérase) souvent isolée Associé+/- à résistance à CDV Lurain et al. JInfectDis. 2002;186:760 Résistance aux antiviraux Diagnostic précoce par PCR : recherche de mutations UL 97 et UL54 Traitement Si mutation sur UL97+++ : foscarnet (ou cidofovir) Si mutation sur UL 54 aussi : • résistance croisée avec cidofovir possible++ • résistance croisée avec foscarnet rare Lurain et al. JInfectDis. 2002;186:760 6. Cas clinique Patiente née en 1981 1988 Leucémie aiguë myéloblastique 1989 Allogreffe de moëlle 1991 Allo-greffe de moëlle sur rechute plus irradiation totale Bronchiolite oblitérante post-allogreffe 2005 Greffe pulmonaire bilatérale à l’hôpital Foch Traitements Néoral*, Cortancyl*,Imurel*, Bactrim* Statut CMV Receveur Patiente CMV+ Donneur (Allogreffe de moëlle) CMV+ Donneur (greffe pulmonaire) CMV+ Prophylaxie Rovalcyte* pendant 6 mois Réplication à l’arrêt du rovalcyte* puis sous rovalcyte* à doses prophylactiques Rovalcyte* doses curatives Quelle est votre attitude A. Je remplace rovalcyte* pas cymevan* IV B. Je remplace rovalcyte* par foscavir* C. J’associe rovalcyte* et foscavir* D. Je fais un génotype E. Je diminue l’immunosuppression Quelle est votre attitude A. Je remplace rovalcyte* pas cymevan* IV B. Je remplace rovalcyte* par foscavir* C. J’associe rovalcyte* et foscavir* D. Je fais un génotype E. Je diminue l’immunosuppression +++ Remarque : situation assez fréquente où réplication sans mutation isolée (50% des cas) 1. Sensibilité du test 2. Immunosuppression trop forte+++ 3. Sous-dosage Génotype Séquençage du gène UL97 (phosphotransférase) Mutation Séquençage du gène UL54 (ADN polymérase) Mutation Ganciclovir R Cidofovir R Foscarnet S La patiente développe une insuffisance rénale A. Arrêt immédiat du foscarnet B. Consultation néphrologie C. Aucune autre molécule antivirale disponible D. On peut vivre sans rein E. La réplication CMV peut engager le pronostic vital à moyen ou long terme La patiente développe une insuffisance rénale A. Arrêt immédiat du foscarnet B. Consultation néphrologie C. Aucune autre molécule antivirale disponible D. On peut vivre sans rein E. La réplication CMV peut engager le pronostic vital à moyen ou long terme Leflunomide (Arava*): Un immunosuppresseur Traitement de la polyarthrite rhumatoïde Peut remplacer l’acide mycophénolique (par exemple) au sein du traitement anti-rejet Activité anti-CMV Y compris sur les souches résistantes aux molécules anti-CMV “classiques” Pas d’activité sur l’ADN polymérase Blocage de l’assemblage de la capside Waldman et al. Transplantation.1999;68:814. Avery et al. Clinical and Translational Research. 2010. 90: 419-426. Letermovir Mode d’action: Inhibition d’un complexe enzymatique: La Terminase Clivage et assemblage du DNA proviral dans la capside In vitro: Activité antivirale > ganciclovir Activité élevée même si souche multi-résistante aux autres anti-CMV S. Stoelben. Transplant International. 2014. 27: 77–86 Letermovir Phase II-a Traitement pré-emptif Patients: 27 patients greffés rénaux Réplication CMV active Etude randomisée 14 jours de traitement letermovir 40 mg*2/j letermovir 80 mg/j “local standard of care (SOC)” S. Stoelben. Transplant International. 2014. 27: 77–86 Pas de myélotoxicité S. Stoelben. Transplant International. 2014. 27: 77–86 Allogreffe Chemaly. NEJM. 2014.370:1781-9 Maribavir Inhibiteur de la kinase UL97 Pas de résistance croisée avec les molécules anti-CMV “classiques” Sites d’action différents sur l’UL97 Pas de toxicité médullaire Antagonisme: Avec ganciclovir Pas avec foscarnet Biron et al. Antimicrob Agents Chemother.2002;46: 2365–2372. Williams et al. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:2186–2192. Maribavir Prophylaxie Non-infériorité vs. Ganciclovir non démontrée +++ (100 mg*2/j) Curatif Succès décrits sur des souches résistantes au ganciclovir (800 mg*2/j) Données assez limitées ATU dans des situations d’échec virologique Winston et al. Am Journal of Transplantation.2012;12:3021-3030. Avery et al.Transpl Infect Dis.2010;12:489–496. Artesunate Inhibition de l’expression des protéines très précoces du CMV => intérêt potentiel en prophylaxie Efficacité sur des souches résistantes aux anti- CMV « classiques » Données assez limitées Utilisation possible en curatif en ATU (situations d’échec virologique) Shapiro et al. CID.2008;46:1455-1457. Brincidofovir = CMX001: Analogue nucléosidique lipoconjugué Bonne biodisponibilité par voie orale Demi-vie de 6,5 jours Transformé en cidofovir après phosphorylations par kinases intra-cellulaires Pas de concentration aux niveaux des tubules proximaux => Bon profil de tolérance rénale Développé initialement dans le cadre de la recherche dans le bioterrorisme (variole) Activité contre (in vitro, modèles animaux): Herpesvirus CMV: In vitro: 400 plus puissant que le cidofovir Modèles animaux: efficace dans la maladie à CMV Polyomavirus Adenovirus Poxvirus Objectif de l’étude: Évaluer la tolérance et l’efficacité de différentes doses de CMX001 pour la prévention ou le contrôle de l’infection à CMV en post-greffe de moëlle CMX001 pendant 9 à 11 semaines Suivi: Clinique et biologique PCR hebdomadaire: 11 semaines Si maladie à CMV ou élévation charge virale CMV (selon les pratiques de chaque site): Arrêt du traitement Traitement anti-CMV curatif Définition de l’échec: maladie à CMV Ou Réplication > 200 copies / ml dans la semaine suivant la dernière dose 200 mg 2 fois par semaine: Sur-risque majeur pour: Diarrhée sévère Réaction greffon contre hôte digestive Safety monitoring board: Arrêt des inclusions dans cette cohorte Diminution des doses à 200 mg/semaine pour patient inclus dans cette cohorte Ouverture d’une nouvelle cohorte: 100 mg 2 fois par semaine Analyse secondaire Supérieure à 1 000 Réponse dose-dépendante Plus de cytolyses si doses élevées Isolées sans élévation de la bilirubine le plus souvent Bonne tolérance: Rénale Ophtalmologique Hématologique +++ Brincidofovir (CMX001) Conclusions Efficacité: (versus placebo) sur les événements tels que définis (maladie à CMV et réplication) En particulier à 100 mg 2 fois par semaine Surtout si pas de réplication au début du traitement Tolérance: hématologique et rénale bonne digestive moyenne D’autres essais nécessaires phase 3 en allogreffe et dans d’autres populations Paul Griffiths and Sheila Lumley Conclusion Si échec virologique: Baisse de l’immuno-suppression Faire un génotype Si résistance: Prise en charge mal codifiée Plusieurs alternatives parmi les nouvelles molécules