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Pr. Dr. Cédric Blanpain Les cellules souches et leur connexion avec le cancer - Progress report Le Pr. Dr. Cédric Blanpain est un acteur majeur dans le domaine des cellules souches et du cancer. Il a notamment été élu Meilleur jeune chercheur au monde en cellules souches et a été sélectionné par le prestigieux magazine Nature parmi le Top10 mondial des chercheurs qui ont marqué l’année 2012. Le Laboratoire du Pr. Dr. Cédric Blanpain étudie les cellules souches au cours du développement et essaie de comprendre comment les différentes cellules commencent à acquérir leur identité cellulaire, comment les cellules souches adultes permettent le renouvellement des tissus tout au long de la vie et comment, suite à des blessures, les cellules souches permettent la réparation des tissus. Son laboratoire continue à étudier activement le rôle des cellules souches dans le cancer: quelles sont les cellules qui donnent des cancers et comment les cancers grandissent une fois formés? « Une cellule souche est un peu la mère de toutes les cellules… Elle donne naissance à d’autres cellules qui vont permettre aux tissus de s’amplifier et elle va aussi se différencier dans toutes les cellules qui constituent nos différents tissus. Il y a plusieurs types de cellules souches différents: les cellules souches embryonnaires pluripotentes, les progéniteurs embryonnaires, les cellules souches adultes et les cellules souches cancéreuses » Les cellules progénitrices du cœur Cédric Blanpain a identifié le gène Mesp1 comme l’interrupteur moléculaire qui permet de transformer une cellule pluripotente en une cellule cardiaque. Ce fut un pas important dans la compréhension de la morphogénèse cardiaque avec des implications importantes pour la médecine régénérative (Bondue A., Cell Stem Cell, 2008 et Journal of Cell Biology, 2011). A la suite de ceci, Cédric Blanpain décide d’aller plus loin dans la thématique de ces progéniteurs cardiaques. Il recrute de nouveaux chercheurs pour marquer des cellules souches cardiaques au tout début de leur formation et réussit à retracer toute la généalogie de la formation du cœur, trouvant l’origine embryonnaire des cellules cardiaques. Il montre ainsi que le cœur est formé de « pièces détachées»: les progéniteurs cardiovasculaires naissent en effet à des moments différents, se différencient dans des cellules cardiovasculaires différentes et contribuent à la formation des différentes régions du cœur (Lescroart F., Nature Cell Biology, 2014). Fondation ULB - Fondation d’utilité publique - Avenue Franklin D. Roosevelt 50 CP 129 B - 1050 Bruxelles 1 n . n t Pr. Dr. Cédric Blanpain - Progress report 2016 Avec le même groupe, il arrive alors par traçage clonal à déterminer combien de progéniteurs cardiaques il faut pour former un cœur, soit environ 250 progéniteurs cardiovasculaires exprimant Mesp1 . Cette découverte a fait la couverture de Cell Reports en ce début d’année. La couverture représente une analyse confocale pixelisée. Chaque couleur représente un unique progéniteur cardiaque. Chabab S., Cell Reports, 2016 Les cellules souches adultes Cédric Blanpain étudie les cellules souches adultes, le pourquoi et comment elles contrôlent le renouvellement et la réparation de tissus. Son laboratoire étudie particulièrement deux tissus, la peau et la glande mammaire, et ce pour deux raisons: tout d’abord, il s’agit de tissus importants, clefs de notre survie et de notre propagation d’espèce mammifère, ensuite parce que ces tissus donnent des cancers extrêmement fréquents. On estime malheureusement qu’une personne sur 5 va développer un cancer de la peau et qu’une femme sur 6 va développer un jour un cancer du sein. Le laboratoire de Cédric Blanpain est un de ceux qui maîtrise le mieux la technique du traçage cellulaire (lineage tracing), à savoir la possibilité d’activer des protéines fluorescentes dans un tissu, ce qui permet de marquer par fluorescence des cellules de façon permanente et ainsi suivre leurs descendantes ainsi que suivre la dynamique de prolifération d’une cellule souche (comment elle va se diviser et combien de cellules-filles elle va donner). Cette technique lui a permis de faire des changements de paradigmes dans la compréhension des différents tissus de la peau et de la glande mammaire. Grâce à cette technique, son laboratoire a notamment pu comprendre comment la peau se renouvelle tout au long de la vie et a montré que certaine cellules relativement quiescentes étaient activées et participaient de manière importante à la réparation tissulaire (Mascré G., Nature, 2012). Les cellules souches migrent sur de longues distances pour aller réparer le trou (entouré par la ligne discontinue) qui a été fait dans le tissu Nature, 2012. Les cellules souches cancéreuses Une des questions essentielles à laquelle Cédric Blanpain tente de répondre est celle de l’origine des cancers. Les scientifiques savaient depuis longtemps que les cancers étaient liés à de mauvais gènes et qu’il fallait accumuler un nombre de ces mauvais gènes dans les descendants d’une cellule. Mais quelle était cette cellule qui devait accumuler ces mutations? 2 Pr. Dr. Cédric Blanpain - Progress report 2016 Cédric Blanpain et son équipe ont alors craqué l’origine cellulaire de plusieurs cancers importants de la peau. Cédric Blanpain se rend en effet compte que toutes les cellules ne sont pas du tout équivalentes. Seules certaines sont capables de changer d’identité et de développer un cancer après une mutation. Son laboratoire provoque une révolution dans les Sciences de la Vie, rendant caduques toutes les théories émises précédemment sur l’origine des cancers (« tel cancer provient de tel tissu parce qu’il exprime tel marqueur qui est normalement présent»). En effet, les cellules qu’il transformait avec l’oncogène commençaient à exprimer d’autres marqueurs: il y a en fait, un changement d’identité cellulaire (Youssef K.K., Nature Cell Biology, 2010). L’étude sur l’identification des cellules à l’origine du carcinome basocellulaire, le cancer le plus fréquent chez l’homme, est devenu un classique et a fait la couverture de Nature Cell Biology, 2010 Poursuivant cette voie, son laboratoire découvre les mécanismes moléculaires qui conduisent à l’initiation des cancers basocellulaires (Youssef K.K., Nature Cell Biology, 2012) menant actuellement à un partenariat avec une spin-off pharmaceutique qui développe des molécules capables de bloquer efficacement le développement de ces cancers qui sont extrêmement fréquents. Ces recherches se poursuivent et le laboratoire a découvert récemment que l’élimination du seul gène Sox9 permettait d’abolir complètement la formation de tumeurs. Ce gène Sox9 est par ailleurs exprimé dans la plupart des cancers humains et pourra aider à créer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour bloquer la formation et l’invasion tumorale (Larcimont J.C., Cell Stem Cell, 2015). Sox9 et l’invasion tumorale Cell Stem Cell, 2015 Actuellement, le laboratoire de Cédric Blanpain étudie la question de savoir si les cellules souches et les progéniteurs sont compétents de façon égale dans la couche protectrice qui donne les carcinomes basocellulaires. Les résultats actuels montrent que seules les cellules souches sont compétentes. Un article est en préparation sur ce sujet. Les cancers de la glande mammaire Une des grandes voies d’étude de Cédric Blanpain porte sur la glande mammaire dont les cancers sont hétérogènes et sont associés à de bons comme de mauvais pronostics. Son équipe a découvert qu’il existe deux soustypes très distincts (basal et luminal) de cellules souches qui permettent le renouvellement de deux types de lignées cellulaires qui composent la glande mammaire, étude qui ouvre notamment de nouvelles voies pour étudier les cellules à l’origine des différents sous-types de 3 Pr. Dr. Cédric Blanpain - Progress report 2016 cancers du sein, question essentielle et toujours non résolue (Van Keymeulen A., Nature 2011). Ces recherches ont mené très récemment à la découverte de l’origine des cancers du sein induits par le gène PIK3Ca. L’étude a également montré que les mutations des gènes PIK3Ca et p53 (gènes les plus fréquemment mutés dans les cancers du sein) induisent des tumeurs de types très différents en fonction de la cellule d’origine, la mutation dans les cellules luminales donnant généralement des tumeurs plus agressives (Van Keymeulen A., Nature, 2015) Tumeur dérivée du gène p53 Nature 2015 Désormais, son laboratoire essaie de comprendre pourquoi la glande mammaire donne lieu à plusieurs sous-types de cancers. Est-ce qu’il y aurait finalement au sein des cellules souches luminales non pas un type de cellules souches mais plusieurs sous-types de cellules souches luminales qui chacune vont donner un cancer particulier? Cédric Blanpain nous assure que ses chercheurs sont sur la bonne voie mais ont besoin de financement pour y parvenir. Validation du modèle animal Dans le cadre des cancers spinocellulaires, on ignorait encore jusqu’il y à peu la pertinence des modèles de souris. Son laboratoire s’est donc chargé de séquencer les tumeurs qui viennent de la souris et a découvert qu’il s’agissait bien des mêmes gènes qui étaient mutés dans les cancers spinocellulaires tant chez les humains que chez les souris. Cette étude confirme ainsi la pertinence du modèle animal dans la compréhension des cancers humains (Nassar D., Nature Medicine, 2015). Comprendre comment les cancers grandissent une fois formés Toujours dans le cadre du carcinome spinocellulaire, le laboratoire a étudié les cellules souches cancéreuses de la peau sur des modèles de souris génétiquement modifiées. La recherche a démontré que l’invalidation du gène Twist1 permettait de réduire radicalement la formation de tumeurs et que celui-ci était essentiel à la maintenance des tumeurs et à la régulation des cellules souches cancéreuses. Cette découverte a fait la couverture du magazine Cell Stem Cell. (Beck B., Cell Stem Cell, 2015). Cette nouvelle contribution fut un « twist » dans notre compréhension de la tumorigénèse induite par Twist1 Cell Stem Cell 2015 Toujours dans le cadre du carcinome spinocellulaire, son équipe s’est attachée à démontrer l’importance du facteur de transcription Sox2 dans l’initiation et la croissance des cancers cutanés ainsi que dans la régulation des cellules souches cancéreuses. 4 Pr. Dr. Cédric Blanpain - Progress report 2016 Ses chercheurs ont montré l’importance de ces cellules pour la croissance tumorale en éliminant ces cellules cancéreuses dans leur environnement naturel grâce à un système génétique (Boumahdi S. Nature, 2014). Après une semaine de traitement, les tumeurs ont fondu comme neige au soleil. Ceci montre le potentiel thérapeutique de l’ablation des cellules souches cancéreuses. Nature 2014 La récidive tumorale Lorsqu’on administre la chimiothérapie ou la radiothérapie au patient, on peut parfois avoir une fonte magnifique de la tumeur, qui peut être malheureusement suivie par une récidive. Une cause potentielle de la récidive tumorale pourrait être qu’on tue tout sauf les cellules souches cancéreuses. Le laboratoire de Cédric Blanpain a découvert une sous-population de cellules qui résistent au traitement de chimio et radiothérapie. Cédric Blanpain est par ailleurs certain qu’ils ont identifié le mécanisme moléculaire de cette résistance. Il pense que dans quelques mois, il lui sera possible d’annoncer cette nouvelle découverte majeure. Les métastases Dans les cas de cancers, souvent, ce n’est pas la tumeur primaire qui tue le patient mais bien les cellules qui échappent de la tumeur primaire et qui vont aller se loger dans les poumons, le cerveau, le foie ou les os. Une partie de l’équipe de Cédric Blanpain essaie de découvrir quelles sont les populations cellulaires qui s’échappent de la tumeur primaire et qui colonisent ces différents endroits. Cédric Blanpain estime qu’ils ont bien avancé dans ce domaine mais que des financements complémentaires sont nécessaires pour poursuivre ce projet très prometteur. La médecine personnalisée Le laboratoire de Cédric Blanpain fait de la recherche fondamentale mais agit pour transférer ses découvertes dans la pratique clinique. Un des rêves qu’il partage avec les chercheurs de l’ULB Cancer Research Center est de pouvoir offrir à tous les patients des hôpitaux de l’ULB la possibilité de prendre des échantillons de leur tumeur, les caractériser moléculairement, les classifier et essayer sur ces tumeurs greffées les traitements les plus adaptés, particulièrement les traitements qui échappent aux premières lignes de la radio et chimiothérapie. Ce projet occupe actuellement 5 chercheurs fulltime chargés de collecter les échantillons de tumeurs auprès des patients de l’Hôpital Erasme grâce à un financement du Fonds Erasme (300K€/an pendant 6 ans). Malgré cela, Cédric Blanpain explique que ce budget est bien insuffisant et nécessite des investissements massifs pour créer la plus grande biobanque vivante de ces tumeurs en Belgique et en Europe. Il en appelle donc à la générosité des mécènes de la Fondation ULB. 5 Le Pr. Dr. Cédric Blanpain dirige une quarantaine de doctorants, post-docs et techniciens brillants, provenant du monde entier, dévoués et efficaces. Conclusions Le laboratoire de Cédric Blanpain est arrivé à une vitesse de croisière qui est et a été rendue possible grâce à ses soutiens financiers publics, privés, nationaux et internationaux. Le coût opérationnel annuel de son laboratoire est de 3,6M€. Personnel (38) 2M€/an Réactifs (30.000€/chercheur) 1,2M€/an Maintenance de l’équipement de 2,5M€ (3 trieurs de cellules, microscope confocal, microscopes, cryostats, salle culture de cellules, cages) 100K€/an Frais de gestion ULB et pot commun IRIBHM 300K€/an total 3,6M€/an Bien que ses recherches rencontrent un vif succès, Cédric Blanpain souligne que son laboratoire est constamment en recherche de nouveaux financements. En effet, outre les projets spécifiques qui nécessitent des fonds importants comme son projet portant sur les mécanismes régulant les métastases (1M€), son projet sur la résistance aux traitements (1M€), le projet de médecine personnalisée (500K€/an), son laboratoire a également besoin d’acheter des équipements lourds (1,5M€). De plus, Cédric Blanpain continue à chercher des financements pour permettre à ses chercheurs de travailler (réactifs nécessaires à la réalisation et à l’analyse des expériences) et pour assurer la maintenance nécessaire des machines qu’ils utilisent. Cédric Blanpain constate que les fonds publics qui ont permis de lancer son laboratoire diminuent de façon dramatique. Par exemple, les subsides qu’il recevait du FNRS ont diminué de 75%. Au sein de son laboratoire, le FNRS ne peut plus financer qu’un grant par an et ne finance plus l’achat d’équipement. Cédric Blanpain conclut sur le fait que sans le mécénat, il n’aurait jamais pu continuer au rythme auquel il travaille. Il mentionne que le Fonds Baillet-Latour est actuellement l’institution qui lui offre le plus grand soutien financier, avant même celui du Conseil Européen de la Recherche (ERC). Enfin, Il remercie chaleureusement ses mécènes dont la générosité individuelle lui a permis de financer des projets de recherche spécifiques, l’engagement de personnel qualifié, la rénovation d’une partie de son laboratoire et de l’animalerie et le financement partiel d’un support administratif qui lui permet de gagner un temps précieux pour ses recherches. Le laboratoire du Pr. Dr. Cédric Blanpain est soutenu notamment par: 6 Pr. Dr. Cédric Blanpain’s Lab Besoins en financements 1. Mécanismes régulant les métastases 3. Médecine Personnalisée 1M€ (5x200.000€) 500.000€/an Personnel Personnel 1 post-doc 50K€ 1 post-doc 50K€ 1 technician 50K€ 1 technician 50K€ Consumables Consumables 100K€ 400K€ Mice housing (50K€/an) and Sequencing (350K€) Mice housing (15K€), Transgenic mice generation and importing (15K€), Molecular biology reagents (20K€), Cell sorting and confocal imaging (15K€), Publications (5K€), Travel and conferences for the post-doc (5K€) total 500K€/year total 200K€/year 4. Equipements nécessaires 1,5M€ 2. Résistance aux traitements 1M€ (5x200.000€) Personnel 1 post-doc 50K€ 1 technician 50K€ Consumables Animal housing - cages 250K€ Confocal microscopy 550K€ Sequencer 700K€ total 1,5M€ 100K€/ Mice housing (15K€), Transgenic mice generation and importing (15K€), Molecular biology reagents (20K€), Cell sorting and confocal imaging (15K€/ an), Publications (5K€), Travel and conferences for the post-doc (5K€) Pour avoir une description détaillée des projets nécessitant des fonds, merci de vous adresser à: total 200K€/year Fondation ULB - Fondation d’utilité publique Avenue Franklin D. Roosevelt 50 CP129 B-1050 Bruxelles tél + 32 (0)2 650 22 94 - [email protected] www.fondation.ulb.ac.be 7 SOUTENIR LA SCIENCE Cédric Blanpain est né en 1970. Docteur en médecine, Docteur en sciences médicales, Spécialisation en médecine interne (Université libre de Bruxelles). Post-doctorat dans le laboratoire du Pr. Elaine Fuchs du Howard Hughes Medical Institute de la Rockefeller University. Cédric Blanpain est Professeur Ordinaire de l’ULB et Chercheur à l’ULB Cancer Research Center. Le Pr. Dr. Cédric Blanpain a reçu de multiples bourses prestigieuses et distinctions scientifiques dont notamment : European Research Council Starting et Consolidator grants, Nature’s Top 10 of the Scientists who mattered, Outstanding Young Investigator Award International Society of Stem Cell Research, European Molecular Biology Organization member, Long term fellowship et Career Development Award of the Human Frontier Science Program Organization, Walloon Excellence in Lifesciences and Biotechnology grant, Liliane Bettencourt Award for Life Sciences, Fonds Baillet-Latour, Schlumberger Foundation grant. La mission de la Fondation ULB est de lever des fonds destinés à financer des projets scientifiques innovants qui sont dirigés par des chercheurs de premier plan de l’Université libre de Bruxelles (ULB). La Fondation ULB est une fondation d’utilité publique créée par Arrêté Royal qui peut recevoir des dons qui sont déductibles dans le chef du donateur (à partir de 40€/an) et peut bénéficier de legs à taux réduits. Les dons sont également déductibles pour les résidents de certains Etats, parmi lesquels: Luxembourg, France, Pays-Bas, Angleterre, Allemagne, Italie, EtatsUnis, Suisse. Les projets scientifiques soutenus par la Fondation ULB proviennent de toutes les disciplines scientifiques représentées au sein de l’Université et sont proposés par le Conseil de la Recherche et validés par le Conseil Académique de l'ULB. Fondation ULB Fondation d’utilité publique L’Université libre de Bruxelles (ULB) est une institution de recherche et d’enseignement complète dotée d’un hôpital académique (ULB-Erasme). L’ULB est un pôle de recherche d’excellence qui compte plus de 4000 chercheurs, professeurs, doctorants et techniciens de laboratoire. L’ULB est active dans tous les domaines du savoir et de la technologie. L’ULB compte notamment 4 Prix Nobel sur 6 en Belgique (physique, médecine, chimie), 1 Prix Nobel de la Paix, 1 Médaille Fields, 3 Prix Wolf, 2 Prix Abel, 1 Prix Balzan, 2 Marie Curie Excellence Awards, plus de 20 European Research Council Grants, 29% des Prix Francqui, 50% des Prix Quinquennaux du FNRS. Avenue Franklin D. Roosevelt 50 CP129 B-1050 Bruxelles Compte bancaire DONS: IBAN BE95 3630 4292 4358 Infos: +32 2 650 22 94 - [email protected] www.fondation.ulb.ac.be 8