Modélisation Statistique et Biomathématiques en Médecine

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Modélisation Statistique et
Biomathématiques en Médecine
Jean Gaudart
[email protected]
Faculté de Médecine
Aix-Marseille Université
J Gaudart, LERTIM, Aix-Marseille Université
2013
1
plan
1. Introduction à la modélisation
1.1 Qu’est-ce qu’un modèle?
1.2 Démarche diagnostique et prise de décision en médecine
1.3 Critères de causalité
2. La modélisation mathématique en médecine
2.1 Modèles compartimentaux
2.2 Epidémiologie mathématique
3. La modélisation statistique en médecine
3.1 Introduction
3.2 Analyse multivariée
J Gaudart, UMR912 SESSTIM, Aix-Marseille Université
2011
2
I. Introduction à la modélisation
I.1 Qu’est-ce qu’un modèle?
• Représentation simplifiée de la réalité
• Dont l’objectif est de comprendre les causes et les mécanismes à
l’origine d’un phénomène
⇒ Décrire (résumer)
⇒ Expliquer (comprendre)
⇒ Prédire (simuler)
2013
3
• Exemples
2013
4
• Un modèle est toujours faux : simplification utile de la réalité
• Un modèle simple est encore plus faux, un modèle compliqué
est inutilisable
⇒ compréhension exacte d’un phénomène
Vs
⇒ identification des mécanismes clefs et reproduction des
observations
2013
5
I.2 Démarche diagnostique et prise de décision
2013
6
2013
7
• Situation d’incertitude / Schéma diagnostiques et thérapeutique
Modèles
Présentation
du patient
Interrogatoire
médical
Schémas
diagnostiques
et
thérapeutiques
Apprentissage
Compagnonnage
Examen
physique
Examens
complémentaires
Expérience
Partage
d’expériences
Suites
2013
8
Autres exemples
Céphalées
Vomissements
Raideur de
nuque
Syndrome méningé
Chez l’enfant?
Changement de contexte ⇒ changement de modèle
2013
9
Autres exemples
Myalgies
Frissons
Céphalées
Fièvre aiguë
>39°C
Syndrome grippal
Toux,
Dyspnée
Asthénie,
anorexie
Hors contexte d’épidémie hivernale?
Changement de contexte ⇒ changement de modèle
2013
10
I.3 Critères de causalité
• Relation entre un facteur ou un signe et une maladie
• Le facteur est-il un cause de maladie?
• Le signe est-il une conséquence de la maladie?
Lien fort
Tabac
Forte corrélation statistique
2013
Cancer de
poumon
11
Interprétation 1
Lien fort
Tabac
Cancer de
poumon
Produits cancérogènes
2013
12
Interprétation 2
Lien fort
Tabac
Cancer de
poumon
Facteurs de confusions:
conditions sociales
2013
13
Interprétation 3
Lien fort
Tabac
Cancer de
poumon
Facteurs psychologiques
2013
14
Austin Bradford Hill (1897-1991)
9 critères qui définissent la causalité (1965)
• Sans critères sine qua non
• Importance relative
2013
15
1. Force de l’association
•
•
Niveau de corrélation
Importance de la différence
2. Cohérence
•
•
Externe : Reproductibilité, constance des résultats avec
d’autres travaux, équipes, populations
Interne : protocole, prise en compte des biais
3. Temps
•
Le cause précède l’effet
4. Relation dose-effet
2013
16
5. Preuves expérimentales
6. Spécificité de l’association
7. Cohérence biologique
•
En fonction de l’histoire naturelle de la maladie, physiopathologie
8. Plausibilité biologique
•
En regard des connaissances disponibles
9. Analogie
•
Avec d’autres évènements reliés à une autre pathologie
2013
17
II. Modélisation Mathématique en Médecine
II.1 Modèles compartimentaux
Pourquoi ?
• Modèles simples
• Données plasmatiques (facile à obtenir)
• Définition et adaptation de la posologie
2013
18
Dose
Définitions
• Compartiment:
– ensemble homogène de molécules
– Unité fonctionnelle du modèle
– Réalité biologique ou simplification
Concentration
• Mesures:
–
–
–
–
Elimination
Constantes absolues
Variables
Paramètres
Influences extérieures
2013
19
• Modèle à 2 compartiments: transfert entre 2 systèmes
K12
K01
K20
K21
1 Plasma
2 Rein
K: constantes de transfert, Q: concentrations
Q2= K12 ×Q1
Q2(t1)= Q2(t0)+K12 ×Q1(t0)-K21×Q2(t0)-K20×Q2(t0)
2013
20
• Modèle à 3 compartiments: transferts de médicaments
2013
21
• Modèle à 3 compartiments: transformation d’un médicament en
2
2 principes actifs
K20
K12
K01
1
3
K13
K30
Q1 concentration initiale en 1,
Q2 concentration en 2 après transformation
Q2= K12 ×Q1
Q2(t1)= Q2(t0)+K12 ×Q1(t0)-K20×Q2(t0)
2013
22
II.2 Epidémiologie Mathématique
2013
23
1999/12/52
2000/4/17
2000/8/34
2000/12/51
2001/4/16
2001/8/33
2001/12/50
2002/4/15
2002/8/32
2002/12/49
2003/4/14
2003/7/31
2003/11/48
2004/3/13
2004/7/30
2004/11/47
2005/3/11
2005/7/28
2005/11/45
2006/3/10
2006/7/27
2006/11/44
2007/3/9
2007/6/26
2007/10/43
2008/2/8
2008/6/25
2008/10/42
2009/2/7
2009/6/24
2009/10/41
2010/2/5
2010/6/22
2010/9/39
1 800
1 600
1 400
1 200
1 000
800
600
400
200
0
2013
24
Objectif de la modélisation en épidémiologie:
• Comment évolue une épidémie?
⇒ Compréhension de la dynamique des épidémies
• Comment prévoir l’évolution d’une épidémie débutante?
⇒ Utilisation d’une la mécanique comprise
• Peut-on protéger les populations susceptibles?
⇒ Qui? Quelle proportion? Comment?
2013
25
• Observations:
– Population saine
Susceptibles
Infectés
– Symptomatologie clinique
– Connaissance de la physio-pathologie
– Connaissance des mécanismes immunitaires
2013
Contagiosité,
immunité,
mortalité
Résistants
26
Modèle compartimental
Durée de la maladie
Un individu:
Contact contagieux
S
I
Guérison et Immunité
Guérison sans Immunité
R
Perte d’Immunité
Nouveaux contacts
Protection,
Vaccin
2013
27
Population N:
V?
µ
µ
S
ν
β
µ
ρ
I
R
γ
S+1 = S + µN - µS - βSI/N + γR - VS
I+1 = I + βSI/N - νI - ρI
R+1 = R + ρI - µR - γR +VS
2013
28
• Autre exemple: le paludisme
2013
29
•
•
•
•
Nombre de reproduction de base
Paramètre clef en épidémiologie
Noté R0 ou Z0
Définition:
Nombre de cas secondaire à partir d’un cas, au
début de l’épidémie
Dépend des paramètres:
– Contagiosité, Durée de la maladie, Mortalité
• Interprétation
– Si R0>1 l’épidémie continue
– Si R0<1 l’épidémie s’éteint
2013
30
Exemples:
• Rougeole: 15 à 20
• Variole: 3
• Choléra Haiti: 2 à 3
• SARS: 2
• Grippe: 2 à 4
• Hépatite B: 1,1
– Sous groupes à haut risque: 8,8
2013
31
Stratégies de protection (ex. vaccin, eau potable…)
⇒Quelle proportion de la population susceptible faut-il protéger
pour éteindre l’épidémie?
p>1-1/R0
•
•
•
•
•
•
–
Rougeole: 15 à 20
⇒ 93 à 95%
Grippe: 2 à 4
⇒ 50 à 75%
Variole: 3
⇒ 67%
Choléra: 2 à 3
⇒ 50 à 67% (500 000 à 700 000 à Haiti)
SARS: 2
⇒ 50%
Hépatite B: 1,1
⇒ 10%
Sous groupes haut risque: 8,8
⇒ 89%
2013
32
Attention à l’interprétation des modèles:
⇒ Contexte (ex. Choléra Haiti ≠ Bengladesh)
⇒ Ecriture du modèle (manque de connaissance, facteurs non pris
en compte)
⇒ Estimation des paramètres (disponibilité des données)
Exemple de prédictions erronées:
• Choléra en Haiti
• Grippe H1N1
• nvCJD
2013
33
III. Modèles statistiques en médecine
III.1 Introduction
• Analyses statistiques simples: Analyse Univariée
⇒ relation entre un facteur de risque et la maladie
Ex. Quels sont les facteurs de risque d’Echinococcose alvéolaire en
France?
–
–
–
–
–
–
–
Avoir un chien
Toucher un renard
Consommer des baies sauvages
Avoir un jardin potager
Etre en zone d’endémie
Etre chasseur
Etre agriculteur
2013
34
Analyse univarié donne la relation entre un seul facteur de
risque et la maladie.
Problèmes:
• Facteurs de confusion
Lien direct?
Café
Cancer de
poumon
Tabac
⇒Ajustement sur les facteurs de confusion
• Comment déterminer le risque de maladie pour plusieurs
facteurs à la fois ? ⇒ Modèle statistique
2013
35
III.2 Analyse multivariée
Exemple: comportements et Echinococcose alvéolaire en France
• Anciennes notions:
– Passage en zone d’endémie (tourisme ou habitation)
– Consommation de baies sauvages et de salades sauvages
– Manipulation de renards morts
2013
36
• Modification du « modèle »:
–
–
–
–
Habiter en zone d’endémie,
Zones rurales
Fermiers
Jardins potagers en zone urbaines
2013
37
Lecture critique d’article: la pratique courante
1. D’abord une analyse univariée
2. Puis une analyse multivariée
Exemple: survie des athlètes olympique (Zwiers, BMJ 2012)
Facteurs étudiés:
–
–
–
–
–
Sexe,
Age,
Facteurs d’ajustements
Nationalité
Intensités de l’effort: Cardio-vasculaire, Statique, Dynamique
Contact physique, Collision
2013
38
2013
39
2013
40
• Entre Analyse univariée et analyse multivariée, des facteurs ont
une relation à la maladie modifiée
• Seule l’analyse multivariée est interprétable
• Les résultats dépendent du modèle utilisé:
– Facteurs analysés
– Population étudiée et contexte
– Méthode choisie
2013
41
Principales méthodes dans les articles
• Méthodes autour du modèle linéaire
(régression linaire, régression logistique, régression de Poisson,
modèle de Cox…)
• Principe générale: la relation entre la maladie et les facteurs est
linéaire (sous réserve de quelques modifications)
22.5
20
17.5
15
12.5
10
7.5
5
2.5
0
-2.5
-5
-7.5
-10
-12.5
-15
-17.5
-50
-45
-40
-35
-30
-25
2013
-20
-15
-10
-5
42
Maladie = a + b1×Facteur1 + b2×Facteur2 + b3×Facteur3
• La force du lien entre chaque facteur et la maladie est donné par
22.5
son paramètre b
20
30
27.5
22.5
25
20
17.522.5
17.5
15 20
15
12.517.5
12.5
15
10 1012.5
7.57.5 10
5 5 7.5
2.52.5 5
0 0 2.5
0
-2.5-2.5
-2.5
-5 -5
-5
-7.5-7.5 -7.5
-10-10 -10
-12.5 -12.5
-12.5
-15
-15
-15
-50
-17.5
• Le sens du lien entre chaque facteur et la maladie est donné par
son paramètre b:
- Si b= 0 pas de lien
- Si b<0 facteur protecteur
- Si b>0 facteur de risque
-17.5
5
-50
2013
-45
10
-45
-40
15
-40
-35
20
-35
-30
25
-30
-25
30
-25
-20
35
-20
-15
40
-15
-10
-5
45
50
-10
-5
43
• A partir des paramètres b on peut estimer, pour chaque facteur
étudier:
– des Odd Ratios (Régression logistique)
– Rapport d’Incidence Standardisé (Régression de Poisson)
– des Risques Relatifs (Modèle de Cox)
Ajusté (en tenant compte) sur les autres facteurs
2013
44
Survie des athlètes olympiques (BMJ 2012) : modèle de Cox
2013
45
Cancer chez l’enfant (BMJ 2011) : régression logistique
Exposition in utero aux radiations et ultra-sons
2013
46
Cancer chez l’enfant (BMJ 2011): Exposition précoce
Cancer chez l’enfant après exposition aux radiations et ultra-sons
précoce à but diagnostique (BMJ 2011) : régression logistique
2013
47
Facteurs de risque de Choléra, fin 2010 - début 2011, Haïti (EID2011):
régression de Poisson
Facteurs
Rapport d’incidence P-value
standardisé [CI95%]
Etre en aval de la rivière Meille
4.91 [1.47-16.47]
0.012
Distance à Mirebalais (km)
0.99 [0.94-1.04]
0.594
Présence d’un camp de réfugiés
0.10 [0.01-1.12]
0.063
Commune en plaine costale
4.60 [2.28-9.30]
0.0001
2013
48
Attention à l’interprétation des modèles:
⇒ Contexte (ex. Population ≠ Sous-groupe, biais de sélection)
⇒ Choix de la méthode
⇒ Ecriture du modèle (ex. manque de connaissance, facteurs non
pris en compte)
2013
49

Références
•
Jean Bouyer: Epidémiologie quantitative, Ed. INSERM
•
Coll. (CIMES): Biostatistiques, Ed. Omnisciences
•
AJ Valleron: L'épidémiologie en France, Ed. EDP Sciences
•
A Flahault, P Zylberman: Des épidémies et des hommes, Ed. De la
Martinière
•
A Flahault, JY Nau: A(H1N1) journal de la pandémie, Ed. Plon
•
A Flahault: http://blog.ehesp.fr/blog/tag/epidemiologie/
2013
50

Modélisation Statistique et Biomathématiques en Médecine

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