La photothérapie dynamique en dermatologie
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La photothérapie dynamique en dermatologie
LND1007_P595_P604_Savary 7/02/08 10:30 Page 595 FMC Auto-évaluation CME Review with quiz Photothérapie dynamique en dermatologie La photothérapie dynamique en dermatologie J. SAVARY - Dermatologue - 95 avenue du Général Leclerc 75014 Paris (France) L a photothérapie dynamique (PDT - Photodynamic therapy) est une thérapeutique utilisée depuis le début du XXe siècle pour détruire des lésions cutanées tumorales. - 1903 : Von Tappeiner décrit la première utilisation de la PDT avec éosine et exposition solaire pour traiter un carcinome cutané de la lèvre inférieure. - 1913 : Friedrich Metz-Beyer s’auto-administre de la porphyrine et devient photosensible. - 1950 : mise en évidence de l’absorption des porphyrines par les cellules cancéreuses qui deviennent photosensibles. - 1980 : l’intérêt pour la PDT s’accroît mais la photosensibilité des patients est un obstacle. - 1993 : publication du premier essai clinique sur l’ALA en PDT. - 1995 : enregistrement du premier brevet d’ALA modifié. Cette thérapeutique s’est essentiellement développée en Europe du nord dans le traitement des cancers cutanés non mélanocytaires. Par la suite, la PDT s’est étendue dans les autres pays européens et en Amérique du Nord dans des indications autres que la carcinologie cutanée. Les modalités d’utilisation sont d’ailleurs différentes entre les deux continents. Principe Le principe de base en cancérologie cutanée est la destruction sélective des cellules anormales des tissus cibles par une réaction chimique activée par l’énergie lumineuse, tout en préservant les structures tissulaires normales. Cette réaction est obtenue grâce à la fixation d’un agent photosensibilisant sur les cellules tumorales suivie de son activation par une illumination en MOTS-CLÉS • Photothérapie dynamique • Photosensibilisant • Source lumineuse • LED • Protoporphyrine 9 • Radicaux libres • Carcinome basocellulaire • Kératose actinique • Maladie de Bowen KEY WORDS • Photodynamic therapy • Photosensitizer • Light source • LED • Protoporphyrin 9 • Free radicals • Basocellular carcinoma • Actinic keratosis • Bowen disease Accepté pour publication le 04/09/2007 Accepted for publication on 09/04/2007 lumière visible à une longueur d’onde appropriée. Cette activation est suivie d’un effet phototoxique dû à un mécanisme d’oxydation irréversible détruisant les cellules tumorales. Le mécanisme intime de cette réaction photochimique est fondé sur l’action de la lumière sur la molécule du photosensibilisant (1). À chaque type de molécules correspond un type de photons (longueur d’onde) susceptible d’être absorbé. À l’état basal de repos, cette molécule de photosensibilisant présente une énergie d’équilibre (Sº), sous l’action des photons produits par la source lumineuse, cette molécule passe à un niveau d’excitation supérieur (S1) instable. À cet état instable, la molécule possède un excès d’énergie qu’elle perd rapidement de trois façons : libération de chaleur, émission de fluorescence, passage par un état intermédiaire triplet. Le retour de cet état triplet vers l’état basal est lent. C’est à cet état triplet que la molécule de photosensibilisant interagit avec les éléments cellulaires par deux mécanismes nécessitant la présence d’oxygène dans les tissus cibles : - mécanisme direct : production de radicaux libres toxiques ; dans ce cas, le photosensibilisant est dégradé ; - mécanisme indirect : transfert d’énergie à l’oxygène favorisant son passage à l’état singulet capable d’oxyder les acides aminés, les acides nucléiques et les chaînes lipidiques des membranes cellulaires. Ce mécanisme est prédominant ; dans ce cas, le photosensibilisant revient à son état basal susceptible d’être à nouveau excité par la lumière. Action sur les tissus Les dommages cellulaires provoqués par ce stress oxydatif portent essentiellement sur les membranes cellulaires et les organites intracytoplasmiques (mitochondries, lysosomes). Ces altérations sont responsables de nécrose cellulaire (2). Les signes histologiques de nécrose Résumé : Le principe de base de la PDT est la destruction sélective des cellules anormales des tissus cibles par une réaction chimique activée par l’énergie lumineuse. Trois éléments sont nécessaires : un photosensibilisant, une source lumineuse activant ce dernier et de l’oxygène assurant la production de radicaux libres et d’oxygène singulet. Les topiques utilisés pour la PDT en dermatologie sont des précurseurs d’un photosensibilisant endogène : la Pp9. © Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604 595 LND1007_P595_P604_Savary 7/02/08 10:30 Page 596 Photothérapie dynamique en dermatologie La photothérapie dynamique (PDT) est une technique utilisée en thérapeutique pour le traitement des cancers cutanés non mélanocytaires. Les résultats en termes d’efficacité sont comparables à ceux de la cryothérapie dans le traitement des kératoses actiniques, des carcinomes basocellulaires superficiels et de la maladie de Bowen cutanée. Le résultat cicatriciel est de meilleure qualité avec la PDT qu’avec la cryothérapie. Les suites sont simples mais cette technique nécessite une prise en charge de la douleur. De nouvelles indications de cette technique sont amenées à se développer. PHOTODYNAMIC THERAPY IN DERMATOLOGY. Summary: Basic principle of PDT is a selective destruction of abnormal cells of target tissues by a chemical reaction stimulated by light energy. Tree elements are necessary; a photosensitizer, a light source activating the photosensitizer and oxygen to produce free radicals and singlet oxygen. Topical drugs used in dermatological PDT promote the synthesis of a endogenous sentitizer: the Pp9. Photodynamic therapy (PDT) is a technic used for non melanoma skin cancer treatment. Efficacity results are the same as cryotherapy for the treatment of actinic keratoses, superficial basal cell carcinoma and Bowen disease. Cosmetics outcomes are better than cryotherapy. Follow up is simple but needs pain management. New indications of this technic are in development. (cytoplasme éosinophile, noyau hypercoloré) apparaissent dans l’heure qui suit l’illumination. Cette nécrose cellulaire est associée à des phénomènes d’apoptose (3), c’est-à-dire à une mort cellulaire programmée (suicide cellulaire). Les signes d’apoptose sont plus tardifs, visibles 24 heures après la PDT. La photothérapie dynamique nécessite trois « acteurs » : un photosensibilisant, une source lumineuse et de l’oxygène. Photosensibilisant Divers photosensibilisants ont été utilisés dans les débuts de la PDT, notamment des photosensibilisants systémiques. Ceux-ci n’avaient aucune spécificité et entraînaient des phénomènes de phototoxicité rémanente de l’ensemble du tégument imposant aux patients des mesures d’éviction prolongées de la lumière visible. En effet, pour être facilement utilisable en dermatologie, le photosensibilisant doit avoir certaines spécificités : - se concentrer dans les cellules tumorales ; - être activable par une lumière pénétrant dans la peau ; - produire une quantité importante de substances cytotoxiques (radicaux libres et oxygène singulet) ; - s’éliminer rapidement de la peau. L’utilisation des topiques a été privilégiée en dermatologie. Ce sont essentiellement des dérivés de l’acide 5-alpha-aminolévulinique (ALA). En réalité, l’ALA n’est pas le photosensibilisant. Il est le précurseur d’un photosensibilisant endogène présent physiologiquement dans la peau et, notamment, dans les kératinocytes : la protoporphyrine 9 (Pp9). Cette porphyrine est une étape intermédiaire de la chaîne de synthèse de l’hème (Fig. 1). Il existe, physiologiquement, des mécanismes d’autorégulation de cette synthèse d’hème par des systèmes enzymatiques, notamment la ferrochélatase qui transforme la Pp9 en hème. Lors d’un apport en excès d’ALA ou de son ester, le 596 © Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604 ALA Porphobilinogène Porphobilinogène désaminase MAL Porphyrines intermédiaires Hème Ferrochélatase Pp9 Figure 1 : Chaîne de synthèse de l’hème Heme synthesis chain méthyl-ALA, ces mécanismes d’autorégulation sont débordés et il se produit une accumulation cellulaire de Pp9. Cette dernière est majorée dans les épidermes dysplasiques (4, 5). Le mécanisme intime de cette accumulation spécifique n’est pas clairement élucidé. Divers mécanismes sont pressentis : - pénétration accrue de l’ALA dans l’épiderme dysplasique grâce à des phénomènes de transport membranaire modifié ; - augmentation de l’activité de la porphobilinogène désaminase ; - diminution de l’activité de la ferrochélatase. Deux types de précurseurs de la Pp9 sont actuellement utilisés en PDT cutanée : l’acide aminolévulinique ALA (Levulan®, Kerastick®) et son méthylester, l’acide méthyl-aminolévulinique MAL (Metvix®, Metvixia®) (Fig. 2, 3). Ces deux dérivés ont des propriétés différentes : le MAL est plus lipophile que l’ALA, ce qui lui confère une meilleure pénétration dans l’épiderme. Cette donnée va influer sur les temps Figure 2 : Acide aminolévulinique Figure 3 : Acide méthyl-aminoAminolevulinic acid lévulinique Methyl aminolevulinic acid LND1007_P595_P604_Savary 7/02/08 10:30 Page 597 FMC Auto-évaluation CME Review with quiz Photothérapie dynamique en dermatologie d’occlusion nécessaires à la pénétration du produit : 12 à 18 heures recommandées pour l’ALA (Levulan®) et 3 heures pour le MAL (Metvix®, Metvixia®). Par ailleurs, la spécificité de l’accumulation de la Pp9 dans les kératinocytes en différenciation est plus importante pour le MAL que pour l’ALA alors que, en peau saine, la production de Pp9 est beaucoup plus importante après application d’ALA que de MAL (7). La diffusion systémique du MAL est moins importante que celle de l’ALA chez la souris (8). La synthèse des porphyrines photo-actives détectée par fluorescence chez la souris décroît plus vite après application de MAL que d’ALA. Au bout de 24 heures, la fluorescence induite par le MAL a quasiment disparu. Chez l’homme, en peau saine, la fluorescence diminue de 93,4 ± 6,1 % 30 heures après ablation de la crème à 20% de MAL (9). La profondeur de pénétration du MAL mesurée par l’intensité de la fluorescence est évaluée à 2 mm après 3 heures d’occlusion (10). La moindre absorption par la pp9 est contrebalancée par l’utilisation d’une énergie lumineuse plus importante. Diverses sources peuvent être utilisées. SOURCES À HAUTE ÉNERGIE - Les lasers ont l’avantage d’être monochromatiques et très énergétiques. La taille du champ d’illumination est, en revanche, étroite mais le temps d’exposition extrêmement court. Le laser à colorant pulsé émettant à 695 nm peut être utilisé pour activer la Pp9. - Les lampes intenses pulsées (IPL) sont des sources lumineuses polychromatiques très énergétiques. Le spectre d’émission de la lumière est variable en fonction des filtres utilisés qui permettent de choisir la limite inférieure du spectre 550, 560, 580, 590 nm. Comme pour les lasers, le temps d’exposition à la lumière est très court (ordre de la ms) mais, en revanche, la taille du champ d’illumination est plus large. SOURCES À BASSE ÉNERGIE Source lumineuse Elle doit avoir deux caractéristiques : activer la Pp9 et pénétrer suffisamment dans la peau pour permettre la destruction des lésions à traiter. Le spectre d’activation de la Pp9 comporte plusieurs bandes de lumière (Fig. 4). - Les projecteurs de diapositives qui émettent entre 570 et 1100 nm ont été utilisés par les pionniers de la PDT. - Les halogènes à xénon (630 nm) et les lampes à fluorescence délivrent des spectres étroits et possèdent un bon rendement énergétique. - Les Light Emitting Diode (LED) sont les sources lumineuses les plus utilisées. Elles ont la particularité d’émettre sur une longueur d’onde très précise (variation de 5 à 10 nm). Ces ampoules de petit diamètre sont accolées les unes aux autres pour former des lampes dont la surface est importante et la forme adaptable à la région cutanée à traiter. Leur durée de vie est très longue (10000 heures) sans perte d’énergie au cours du temps. Elles offrent l’avantage de ne pas émettre d’infrarouge donc de n’avoir aucun effet thermique. Figure 4 : Spectre d’activation de la Pp9 Pp9 activation spectrum QUEL TYPE DE SOURCE CHOISIR : HAUTE OU BASSE ÉNERGIE ? La bande d’absorption maximale pour laquelle la Pp9 devient le plus énergétique se situe dans le bleu à 410 nm ; c’est la bande de Soret. Il existe d’autres pics d’absorption moins énergisants à 510, 530, 580 et 630 nm (5). La pénétration de la lumière dans la peau est dépendante de la longueur d’onde. Plus la longueur d’onde est importante, plus la pénétration dans la peau est profonde. Ainsi, le bleu va pénétrer au niveau de la couche cornée alors que le rouge pénètre jusqu’à 2 mm dans la peau atteignant les limites derme-hypoderme. La lumière rouge est préférée pour le traitement des lésions cancéreuses et précancéreuses compte tenu de sa meilleure pénétration dans la peau. L’illumination brève avec une très forte énergie va activer brutalement les porphyrines, provoquant une libération intense de radicaux libres et d’oxygène singulet responsable de destruction cellulaire brutale. Cependant, la synthèse de Pp9 par les kératinocytes se renouvelle. Certains auteurs préconisent l’utilisation de sources lumineuses à basse énergie qui permettent une illumination prolongée et une activation continue des porphyrines, assurant une libération de substances cytotoxiques moins brutale et répartie pendant la durée de l’illumination (9). Certaines équipes utilisent des sources à basse énergie faites de LED réalisant un système individuel ambulatoire applicable directement sur la zone à traiter : bonnet contenant des LED porté par le patient (11). © Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604 597 LND1007_P595_P604_Savary 7/02/08 10:30 Page 598 Photothérapie dynamique en dermatologie Une récente étude (12) a comparé MAL PDT avec LED (530 nm, 37 J/cm2) versus MAL PDT avec IPL (610-950 nm, 80 J/cm2) dans le traitement des kératoses actiniques, le patient étant son propre témoin. Les taux de rémission complète à 3 mois et les résultats cicatriciels ne montrent pas de différence significative. En revanche, la douleur est moins importante avec IPL car la durée de l’illumination est très brève. Il n’existe pas d’étude comparative portant sur les carcinomes basocellulaires et la maladie de Bowen. QUELLE ÉNERGIE UTILISER POUR ACTIVER LA PP9 ET ENTRAÎNER DES DESTRUCTIONS CELLULAIRES ? La quantité d’énergie nécessaire est fonction du précurseur de la Pp9 ALA ou MAL, de sa concentration et du spectre d’illumination. L’énergie nécessaire a été calculée pour les différents topiques en fonction de l’intensité de la fluorescence visible en lumière de Wood. Ainsi, la fluence minimale a pu être déterminée pour obtenir une fluorescence maximale. Cette dernière va être fonction du spectre d’émission : plus le spectre est large, donc en dehors des pics d’absorption de la Pp9, plus la fluence devra être importante. Par exemple, pour le MAL, l’énergie nécessaire est de : - 37 J/cm2 pour un spectre étroit à 630 nm ; - 75 J/cm2 pour un spectre de 570 à 670 nm ; - 85 J/cm2 pour un spectre de 600-750 nm. Pour les lampes LED, halogènes et fluorescentes, plusieurs paramètres vont influer sur cette fluence (J/cm2) : la puissance de la lampe (mW/cm2), la distance lampe-peau et le temps d’illumination. Oxygène Il est apporté par la circulation sanguine. Les éléments favorisant l’anoxie tissulaire vont donc diminuer l’efficacité de la technique : le froid, les vasoconstricteurs, la sclérose… Indications de la PDT en dermatologie Indications validées Elles ont fait l’objet d’études permettant l’enregistrement des produits et l’obtention des AMM. À l’heure actuelle, seul le MAL possède une AMM en Europe depuis 2002 pour les indications suivantes : kératoses actiniques, carcinomes basocellulaires superficiels ou nodulaires lorsque la chirurgie n’est pas possible et carcinomes in situ (maladie de Bowen). En France, l’AMM est différente car elle exclut les carcinomes basocellulaires nodulaires. Son intitulé est : – traitement des kératoses actiniques fines ou non hyperkératosiques et non pigmentées du visage et du cuir chevelu ; 598 © Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604 – traitement du carcinome basocellulaire superficiel primitif hors visage ; – traitement des carcinomes épidermoïdes in situ (maladie de Bowen) lorsque la chirurgie est impossible. KÉRATOSES ACTINIQUES Ces lésions précancéreuses sont fréquentes sur les zones photo-exposées du scalp, de la face, des mains, des avant-bras… Elles sont souvent multiples sur ces zones, créant de véritables champs de cancérisation. Le taux annuel de transformation de ces kératoses en carcinomes épidermoïdes est extrêmement variable selon la littérature et s’échelonne de 0,25 à 16 % (13). Les diverses études réalisées en Europe l’ont été avec le MAL, seul produit manufacturé disponible. L’ALA, quant à lui, est seulement utilisé en préparations magistrales rendant l’interprétation des études comparatives plus délicate. Les études réalisées contre placebo (14) ont démontré une efficacité significativement supérieure sur le critère de réponse complète par lésion (lésion ayant totalement disparu) (Fig. 5). Pourcentage de rémission complète 10079 806040- 21 200- MAL PDT PDT-véhicule Figure 5 : Taux de réponses complètes Complete response rates Les études comparatives ont été réalisées versus cryothérapie (15, 16) qui est le traitement de référence. La cryothérapie a été réalisée en deux cycles congélation, décongélation, congélation ; la MAL PDT a été effectuée selon deux protocoles, soit une séance, soit deux séances à une semaine d’intervalle. Le taux de rémission complète à 3 mois avec la MAL PDT une séance n’est pas significativement différent de celui de la cryothérapie (Fig. 6). En revanche, la MAL PDT deux séances est plus efficace que la cryothérapie. Pourcentage de rémission complète 10090 80- 68 71 6035 40200- PDT × 1 PDT × 2 Cryothérapie Placebo PDT Figure 6 : Taux de réponses complètes à 3 mois Complete response rates at 3 months LND1007_P595_P604_Savary 7/02/08 10:30 Page 599 FMC Auto-évaluation CME Review with quiz Photothérapie dynamique en dermatologie La différence entre ces deux techniques porte sur le résultat cicatriciel. Dans les études phases 3 (15, 16), les résultats cicatriciels sont jugés excellents et bons par 96, 97 et 98 % des investigateurs. En comparaison, avec la cryothérapie à 3 mois, les résultats cicatriciels sont jugés meilleurs pour la MAL PDT par les investigateurs européens et australiens (Fig. 7, 8). 60- 43 40200- 54 Moyen Bon Excellent 49 19 32 3 PDT Cryothérapie Figure 9 : Kératose actinique / Actinic keratosis (Collection/Courtesy of J. Savary) Figure 7 : Résultats cicatriciels. Étude européenne Cosmetic outcome. European study 100- Moyen Bon Excellent 84 8060- 43 40200- 14 2 PDT 6 51 Cryothérapie Figure 8 : Résultats cicatriciels. Étude australienne Cosmetic outcome. Australian study Dans ses conclusions (13), l’IPDT (International Society for Photodynamic Therapy) considère que la PDT peut être considérée comme un traitement de première intention dans le traitement des kératoses actiniques (Fig. 9-11 ; Encadré I). En résumé des études Figure 10 : Kératose actinique Actinic keratosis (Collection/Courtesy of J. Savary) - L’efficacité de MAL PDT est significativement supérieure à celle du placebo : le taux de réponse complète par patient et par lésion est augmenté sous MAL PDT ; - MAL PDT a une efficacité équivalente à la cryothérapie, traitement de référence des KA ; - une seule séance de MAL PDT est efficace sur les lésions de KA et peut être répétée en cas de besoin ; - les résultats cicatriciels de MAL PDT sont considérés comme supérieurs à ceux de la cryothérapie ; - le traitement par MAL-PDT est en majorité considéré comme très satisfaisant par les patients ayant déjà été traités et préféré par rapport aux traitements reçus précédemment. Encadré I Figure 11 : Kératose actinique Actinic keratosis (Collection/Courtesy of J. Savary) © Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604 599 LND1007_P595_P604_Savary 7/02/08 10:30 Page 600 Photothérapie dynamique en dermatologie CARCINOMES BASOCELLULAIRES SUPERFICIELS (CBCs) (Fig. 12) Les CBCs sont les tumeurs les plus fréquentes chez l’homme. Les formes superficielles sont les moins agressives et sont considérées comme lésions à bas risque en dehors de la zone H du visage. Ces lésions sont assez souvent étendues en surface ou multiples avec le risque de cicatrices importantes ou nombreuses dans les suites de la cure chirurgicale. La PDT est un traitement non invasif dont la qualité du résultat cicatriciel est un élément à prendre en compte dans la décision du choix thérapeutique. Une étude multicentrique européenne, menée dans 7 pays, a comparé la MAL PDT une séance à la cryothérapie (congélation d’au moins 20 secondes) dans deux groupes de patients porteurs de CBCs (17, 18). Les taux de réponses complètes à 3 mois par patient et par lésion ne montraient pas de différences significatives entre les deux groupes (Fig. 13). Figure 12 : Carcinome basocellulaire superficiel Superficial basocellular carcinoma (Collection/Courtesy of J. Savary) Ces chiffres sont différents suivant la taille de la lésion. Ainsi, il est de 6 % à 36 mois pour des lésions de diamètre inférieur ou égal à 1 cm. Ces taux de récurrences peuvent effectivement paraître élevés comparés à la chirurgie, cependant il n’existe pas de données spécifiques sur le taux de récurrence des CBCs après chirurgie. La qualité cicatricielle appréciée par les investigateurs et les patients est supérieure dans le groupe MAL PDT (Fig. 15, 16). % 6040- 57 31 MAL-PDT 200- 49 12 4 Excellent Cryothérapie 47 Bon Assez bon Figure 15 : Évaluation du résultat cicatriciel par les investigateurs Cosmetic outcome: physicians evaluation % 60- MAL-PDT 46 40200- Cryothérapie 54 55 25 20 0 Excellent Bon Assez bon Figure 16 : Évaluation du résultat cicatriciel par les patients Cosmetic outcome: patients evaluation La PDT représente une alternative thérapeutique pour le traitement des CBCs pour lesquels % la chirurgie serait difficile compte tenu de la lo97 95 10095 91 calisation, de l’étendue, du terrain du patient ou 90pour lesquels la rançon cicatricielle serait dis80proportionnée pour une lésion à faible risque. 70L’autre intérêt par rapport aux autres techniques 60non chirurgicales telles que la cryothérapie ou 50l’électrocoagulation est l’absence de cicatrice, Taux par patient Taux par lésion facteur de satisfaction pour le patient. Par ailleurs, Figure 13 : Taux de réponses complètes à 3 mois en cas de récidive, la PDT peut être recommenComplete response rates at 3 months cée et la chirurgie reste possible puisqu’il n’existe Les données à 60 mois disponibles ne mon- pas de modification tégumentaire. trent pas de différences significatives du taux de Dans ses conclusions, l’IPDT (13) considère la récurrence entre les deux groupes (Fig. 14). PDT comme un traitement efficace et fiable pour les CBCs avec un excellent ou bon résultat cicatriciel. La PDT offre un avantage pour le traitement des lé% sions étendues, extensives, multiples (Encadré II). 100- 97 95 MAL-PDT Metvixia® Figure 14 : Taux de réponses à 60 mois (CRR : réponses complètes ; RR : récurrences) Response rates at 60 months (CCR: complete responses; RR: recurrences) 600 9080706050403020100- Cryothérapie Cryothérapie En résumé 9 3 CRR 13 12 RR 17 19 24 RR 22 19 36 RR © Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604 22 19 48 RR 22 20 60 RR Dans le traitement du CBC superficiel : - l’efficacité clinique de la MAL PDT est équivalente à celle de la cryothérapie ; - cette efficacité est maintenue de façon équivalente après 5 années de suivi pour les deux types de traitement ; - la qualité cicatricielle avec la PDT était meilleure que celle obtenue sous cryothérapie. Encadré II LND1007_P595_P604_Savary 7/02/08 10:30 Page 601 FMC Auto-évaluation CME Review with quiz Photothérapie dynamique en dermatologie CARCINOMES BASOCELLULAIRES NODULAIRES Cette indication ne bénéficie pas de l’AMM en France contrairement aux autres pays européens. La difficulté pour traiter ce type de lésion réside dans la pénétration de la lumière et du photosensibilisant dans les lésions supérieures à 2 mm d’épaisseur. Pour ce type de tumeur, un debulking préalable à l’application du photosensibilisant est pratiqué. Diverses études de phase 3 (19, 20) ont montré des taux de réponse complète à 3 mois compris entre 73 et 94 % avec le MAL PDT (13). À 5 ans, les taux de récurrence sont de 14 % dans ces études. Une étude comparant MAL PDT et chirurgie a montré des taux de réponses à 3 mois non inférieurs pour la PDT (91 versus 98 % pour la chirurgie). À 60 mois, le taux de récurrence est de 14 % versus 4 % pour la chirurgie (21). Les résultats cicatriciels jugés par les patients sont considérés comme supérieurs à ceux de la chirurgie. Dans ses conclusions, l’IPDT considère la PDT comme un traitement efficace et fiable pour les CBCn de faible épaisseur avec un excellent ou bon résultat cicatriciel. Figure 17 : Maladie de Bowen de la jambe Bowen’s disease of the leg (Collection/Courtesy of J. Savary) MALADIE DE BOWEN CUTANÉE Ce carcinome épidermoïde in situ, fréquent chez les personnes âgées, se transforme, dans environ 3 % des cas, en carcinome invasif. Il siège de façon ubiquitaire sur l’ensemble du tégument. Les localisations aux jambes posent souvent des problèmes cicatriciels chez des patients âgés compte tenu de l’insuffisance circulatoire (Fig. 17, 18). Le traitement de référence est la chirurgie et le 5-FU topique lorsque celle-ci est impossible. Une étude randomisée comparative multicentrique européenne (22) a évalué la MAL PDT dans le traitement de la maladie de Bowen. Les thérapeutiques évaluées étaient : MAL PDT ou PDT placebo, 5 FU, cryothérapie (Tab. I). Un cycle de traitement est défini par 2 séances de thérapie photodynamique avec du MAL ou placebo à 1 semaine d’intervalle, 1 application Durée et déroulement du traitement Posologie Figure 18 : Maladie de Bowem du pied Bowen’s disease of the foot (Collection/Courtesy of J. Savary) d’azote liquide et l’administration de 5-FU durant 4 semaines. Les deuxièmes cycles de traitement sont mis en place en cas de réponse non complète, 3 mois après le dernier traitement reçu. MAL PDT est significativement plus efficace que le placebo (p=0,0007) et aussi efficace que les thérapies standard, cryothérapie (p=0,20) ou 5-FU (p=0,27). En effet, sur le critère principal PDT (placebo/MAL) Cryothérapie 5-FU 2 séances à 1 semaine d’intervalle - Si réponse non complète après 3 mois : 2 autres séances à 1 semaine d’intervalle Crème appliquée sur une épaisseur d’environ 1 mm pendant 3 h et illumination à 75 J/cm2 1 séance répétée 3 mois après si réponse non complète 1 séance répétée 3 mois après si réponse non complète Azote liquide pendant au moins 20 secondes Crème 1 fois par jour pendant 1 semaine puis 2 fois par jour pendant 3 semaines Tableau I : Thérapeutiques évaluées dans le traitement de la maladie de Bowen selon Nestor et al. (23) Evaluated treatments in Bowen’s disease according to Nestor et al. (23) © Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604 601 LND1007_P595_P604_Savary 7/02/08 10:30 Page 602 Photothérapie dynamique en dermatologie qui est le taux de réponse complète par patient, 85 % des patients (n=82/96) ont eu une réponse complète sous MAL PDT après un ou deux cycles de traitement. À 2 ans, les taux de rémissions complètes sont équivalents entre les 3 traitements. Dans cette indication aussi, les résultats cicatriciels sont nettement meilleurs pour la PDT que pour la cryothérapie à 3 mois et à 12 mois. Dans ses conclusions, l’IPDT considère la PDT comme un traitement efficace de la maladie de Bowen. Cette thérapeutique peut être considérée comme un traitement de première intention de la maladie de Bowen (Encadré III). En résumé Dans le traitement de la maladie de Bowen : - l’efficacité de MAL PDT est significativement supérieure à celle du placebo ; - le taux de réponse par patient ou par lésion est similaire que le patient soit traité par MAL PDT, cryothérapie ou 5-FU ; - ces résultats sont maintenus 24 mois après traitement ; le taux de récurrence des lésions sous MAL PDT est équivalent à celui obtenu sous cryothérapie ou 5-FU ; - la quasi-totalité des investigateurs ont considéré comme excellent ou bon le résultat cicatriciel après traitement par MAL PDT. Ces résultats sont supérieurs à ceux obtenus après cryothérapie. Encadré III Cependant, les protocoles thérapeutiques ne sont pas encore clairement définis PHOTORAJEUNISSEMENT Cette indication a aussi fait l’objet de multiples travaux au Canada et aux États-Unis. La Pp9 va s’accumuler préférentiellement dans les kératinocytes en multiplication. La PDT est donc particulièrement indiquée dans l’héliodermie de niveau C (signes d’élastose sévère, kératoses actiniques, carcinomes débutants) (24). La plupart des études nord-américaines portent sur la PDT avec ALA et IPL avec des protocoles très variés en termes de concentration de photosensibilisant, de temps d’application, d’énergie lumineuse. Il est certain que la diminution de la concentration et des temps d’application réduit les effets secondaires mais implique aussi une très faible synthèse de Pp9 compromettant l’efficacité de la technique. L’utilisation de l’IPL PDT versus IPL seule permettrait de réduire le nombre de séances d’IPL pour obtenir un résultat similaire sur les signes d’héliodermie. Les études européennes avec MAL PDT confirment aussi l’efficacité sur les signes d’héliodermie (25, 26). AUTRES INDICATIONS SANS AMM – HPV. – Dyskératose : maladie de Hailey-Hailey ; maladie de Darier. – Cicatrisation. – Maladie de Paget extra-mammaire. – Psoriasis. – Épilation. – Leishmaniose cutanée. – Lymphome T cutané. – Molluscum contagiosum. Indications ne faisant pas l’objet d’AMM en cours d’évaluation La PDT a été utilisée dans de multiples indications dans des études ouvertes avec des pro- La PDT en pratique tocoles très variables. Ces diverses études ont Il s’agit d’une technique simple, peu opérateurété reprises dans une conférence de consensus dépendante, pouvant tout à fait être réalisée au par des auteurs nord-américains (23). cabinet médical. Pour le MAL PDT dans le cadre des indications de l’AMM, la séance de PDT se ACNÉ, ROSACÉE, HIDRADÉNITE déroule en trois étapes : L’indication acné a bénéficié de nombreuses - préparation de la lésion : détersion douce à études, notamment avec ALA PDT et diverses la curette pour enlever les squames et les croûtes. sources lumineuses. Les conclusions de cette Application du MAL sous forme d’une crème conférence de consensus sont : recouvrant la lésion avec une marge de 1 cm en - les meilleures indications sont l’acné périphérie. Recouvrir avec un pansement occlusif inflammatoire et kystique ; puis un pansement totalement opaque à la - l’amélioration est modeste dans l’acné lumière, notamment sur les zones exposées ; comédonienne sauf dans une étude avec le laser - laisser en place la crème et le pansement penà colorant pulsé ; dant 3 heures ; - des poussées inflammatoires surviennent - enlever les pansements, nettoyer la crème après chaque traitement. Elles sont apparem- restante avec une compresse et du sérum ment dépendantes des concentrations du physiologique et procéder à l’illumination. Les photosensibilisant, des temps d’application et paramètres des lampes LED sont généralement de la source lumineuse. préréglés. La durée est habituellement comprise, 602 © Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604 LND1007_P595_P604_Savary 7/02/08 10:30 Page 603 FMC Auto-évaluation CME Review with quiz Photothérapie dynamique en dermatologie suivant les lampes, entre 8 et 10 minutes. Les soins post-traitement sont simples : la zone traitée doit être protégée au moins 24 heures de la lumière ; ensuite, un pansement sec et des applications d’émollients peuvent être réalisés quotidiennement. Les suites immédiates sont marquées par la douleur (voir infra), l’érythème, l’œdème. Secondairement vont apparaître : - une desquamation quasi constante ; - des croûtes ; - des pustules stériles (elles sont rares) ; - des bulles exceptionnelles ; - des ulcérations (elles font suite aux bulles) ; - des pigmentations lors d’expositions solaires dans les suites de la séance. Douleur et PDT Tous les patients rapportent une sensation désagréable de picotement et de brûlure. Environ 20 % des patients relatent une douleur évaluée entre 7 et 10 (sur échelle analogique de la douleur) nécessitant une prise en charge spécifique (27). La douleur apparaît dès le début de l’illumination et augmente dès les premières minutes, atteint un plateau et décroît lentement après l’arrêt de l’illumination (28). L’origine de cette douleur semble d’origine neurologique, faisant intervenir les gaba récepteurs (29). Cette douleur est variable suivant Grapengiesser (30) : - la localisation : plus intense au scalp et au visage que sur le reste du tégument ; - le type de tumeur : plus importante pour les kératoses actiniques que pour les CBC et la maladie de Bowen ; - la taille de la lésion : la douleur augmente avec la taille. La prise en charge de la douleur doit être réalisée par le praticien pendant l’illumination : - anesthésie vocale : ne pas laisser le patient seul, parler pour réduire le niveau d’anxiété, faire évaluer la douleur, proposer des solutions pour la réduire ; - les moyens physiques visant à refroidir la lésion sont les plus efficaces : ventilateur, vaporisateur d’eau, spray d’azote liquide à distance. Si la douleur est trop importante, il est possible d’interrompre l’illumination quelques minutes, de refroidir la peau et de reprendre l’illumination (31). Conclusion La PDT doit être considérée comme une nouvelle ressource thérapeutique particulièrement adaptée au traitement des kératoses actiniques multiples, étendues. De futures études devront confirmer le rôle préventif de la PDT dans les champs de cancérisation de l’héliodermie sévère. En ce qui concerne les CBCs et la maladie de Bowen, la PDT représente une solution pour les lésions étendues, multiples, lorsque la chirurgie est difficile ou à fort risque de complications. Dans les années à venir il faut souhaiter que les indications hors cancers non mélanocytaires bénéficient d’études permettant de définir des protocoles précis. ● RÉFÉRENCES 1 - Mordon S. La thérapie photodynamique vasculaire : une nouvelle thérapeutique pour le traitement des angiomes plans. Ann Dermatol Venereol 2007 ; 134 : 281-6. 2 - Noodt BB, Berg K, Stokke T et al. Apoptosis and necrosis induced with light and 5-aminolaevulinic acid-derived protoporphyrin IX. Br J Cancer 1996 ; 74 : 22-9. 3 - Nakaseko H et al. Histological changes and involvement of apoptosis after photodynamic therapy for actinic keratoses. Br J Dermatol 2003 ; 148 : 122-7. 4 - Angell-Petersen E, Serensen R, Warloe T et al. Porphyrin formation in actinic keratosis and basal cell carcinoma after topical application of methyl 5-aminolevulinate. J Invest Dermatol 2006 ; 126 : 265-71. 5 - Chamberlain AJ, Kurwa HA. Photodynamic therapy. Is it a valuable treatment option for actinic keratoses? Am J Clin Dermatol 2003 ; 4 : 149-55. 6 - Peng Q, Moan J, Warloe T et al. Build-up of esterified aminolevulinic-acid-derivative-induced porphyrin fluorescence in normal mouse skin. J Photochem Photobiol B Biol 1996 ; 34 : 95-6. 7 - Fritsch C, Homey B, Stzhl W et al. Preferential relative porphyrin enrichment in solar keratoses upon topical application of delta aminolevulinic acid methyl ester. Photochem Photobiol 1998 ; 68 : 218-21. 8 - Sorensen R, Juzenas P, Iani V et al. Formation of protoporphyrin IX in mouse skin after topical application of 5–aminolevulinic acid and its methyl ester. SPIE 1998 ; 3563 : 77-81. 9 - Angell-Petersen E, Christensen C, Müller C.R et al. Phototoxic reaction and porphyrin fluorescene in skin after topical application of methyl aminolevulinate. Br J Dermatol 2007 ; 156 : 301-7. 10 - Juzeniene A, Juzenas P, Ma LW et al. Topical application of 5aminolaevulinic acid, methyl 5-aminolevulinate on normal human skin. Br J Dermatol 2006 ; 155 : 791-9. 11 - Moseley H. Update on PDT light sources. 7th Euro-PDT Annual congress, Paris 2007. 12 - Babilas P, Knobler R, Hummel S et al. Variable pulsed light is less painful than light-emitting diodes for topical photodynamic therapy of actinic keratosis: a prospective randomized controlledtrial. Br J Dermatol 2007 ; 157 : 111-7. 13 - Braathen LR, Szeimies RM, Basset-Seguin N et al. Guidelines on the use of PDT for non-melanoma skin cancer: an international consensus. J Am Acad Dermatol 2007 ; 56 : 125-43. 14 - Pariser DM, Lowe NJ, Stewart DM et al. Photodynamic therapy with topical methyl aminolevulinate for actinic keratosis: results of a prospective randomized multicenter trial. J Am Acad Dermatol 2003 ; 48 : 227-32. 15 - Szeimies RM, Karrer S, Radakovic-Fijan S et al. Photodynamic therapy using topical methyl 5-aminolevulinate compared with cryotherapy for actinic keratosis: a prospective, randomized study. J Am Acad Dermatol 2002 ; 47 : 258-62. 16 - Freeman M, Vinciullo C, Francis D et al. A comparison of photodynamic therapy using topical methyl aminolevulinate (Metvix®) with single cycle cryotherapy in patients with actinic keratosis: a prospective, randomized study. J Dermatol Treat 2003 ; 14 : 99-106. © Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604 603 LND1007_P595_P604_Savary 7/02/08 10:30 Page 604 Photothérapie dynamique en dermatologie 17 - Basset-Seguin N, Ibbotson S, Emtestam L et al. MAL-PDT vs. cryotherapy in primary sBCC: results of 48-month follow up. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005 ; 19 (Suppl. 2) : 237. 18 - Basset-Seguin N. MAL PDT for superficiel basal cell carcinoma. 7th Euro-PDT Annual congress, Paris 2007. 19 - Tope WD, Menter A, EI-Azhary RA et al. Comparison of topical methyl aminolevulinate photodynamic therapy versus placebo photodynamic therapy in nodular BCC. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004 ; 18 (Suppl. 2) : 413-4. 20 - Foley P, Freeman M, Siller G et al. MAL-PDT or placebo cream in nodular basal cell carcinoma: results of an Australian double-blind randomised multicenter study. Poster presented at the International Skin Cancer Conference 2004, Zurich July 22-24, 2004. 21 - Rhodes LE, de Rie M, Enstrom Y et al. Photodynamic therapy using topical methyl amino-levulinate vs. surgery for nodular basal cell carcinoma: results of a multicenter randomized prospective trial. Arch Dermatol 2004 ; 140 : 17-23. 22 - Morton CA, Horn M, Leman J et al. A randomized, placebocontrolled, European study comparing MAL-PDT with cryotherapy and 5-fluoracil in subjects with Bowen's disease. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004 ; 18 (Suppl. 2) : 41S. Testez vos connaissances 1/ Quel est le photosensibilisant de la PDT cutanée : ® L’ALA ? ® Le MAL ? ® La Pp9 ? 2/ Quel type de lumière pénètre le plus profondément dans la peau : 23 - Nestor MS et al. The use of PDT in dermatology: results of a consensus conference. J Drugs Dermatol 2006 ; 5 : 140-54. 24 - Nestor MS, Goldbert DJ, Goldman MP et al. New perspectives on photorejuvenation. Skin & Aging 2003 ; 11 : 68-74. 25 - Ruiz-Rodriguez R, Sanz-Sanchez T, Cordoba S. Photodynamic photorejuvenation. Dermatol Surg 2002 ; 28 : 742-4. 26 - Ruiz-Rodriguez R. Skin aging: photodamage with/out field cancerisation - The potential role for PDT. 15th EADV Congress, Rhodes. 27 - Sandberg C. Important factors for pain during PDT for actinic keratosis. Acta Derm Venereol 2006 ; 86 : 404-8. 28 - Langan SM. Randomised double blind study, placebo controlled prospective study of topical anesthesia for topical ALA PDT for extensive scalp actinic keratoses. Br J Dermatol 2006 ; 154 : 146-9. 29 - Wiegell SR. Pain associated with PDT using ALA or MAL on tape stripped normal skin. Arch Dermatol 2003 ; 139 : 1173-7. 30 - Grapengiesser S. Pain caused by PDT of skin cancer. Clin Exp Dermatol 2002 ; 27 : 493-7. 31 - De Haas E. Fractionated illumination significantly improves response of superficial BCC to ALA PDT. J Invest Dermatol 2006 ; 126 : 2679-86. 6/ Quel est l’avantage de la PDT par rapport à la cryothérapie : ® Efficacité à 3 mois supérieure sur le traitement des CBC ? ® Moins de récurrence à 12 mois dans le traitement de la maladie de Bowen ? ® Meilleur résultat cicatriciel quelle que soit l’indication ? 7/ Quels types de sources lumineuses ont été les plus utilisés dans les essais cliniques : ® Le bleu et le rouge ? ® Le vert et le rouge ? ® L’orange et le bleu ? ® Le bleu ? ® L’orange ? ® Le rouge ? 3/ Quels sont le ou les éléments nécessaires à la PDT : ® Un photosensibilisant ? ® La lumière ? ® L’oxygène ? 4/ Quel est le mécanisme d’action de la PDT sur la cellule : ® Le stress oxydatif ? ® Un effet thermique ? ® Un effet cytotoxique direct du photosensibilisant ? 5/ Quelle est l’indication ne figurant pas dans l’AMM française pour l’acide méthyl-aminolévulinique (MAL) : ® Les kératoses actiniques ? ® Les carcinomes basocellulaires nodulaires ? ® La maladie de Bowen ? 604 8/ Après une séance de MAL/PDT, combien de temps faut-il protéger de la lumière la zone traitée : ® 12 heures ? ® De 24 à 48 heures ? ® Une semaine ? 9/ Quel est le protocole de traitement de la MAL/PDT pour la maladie de Bowen : ® Une séance ? ® Deux séances à 1 mois d’intervalle ? ® Deux séances à 1 semaine d’intervalle ? 10/ Quelle est la durée de l’occlusion du MAL avant de procéder à l’illumination : ® Une heure ? ® Trois heures ? ® Six heures ? © Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604 11/ La douleur pendant la PDT : ® Débute dès l’illumination ? ® Est maximale dans les heures qui suivent l’illumination ? ® Est inexistante ? 12/ En cas de récidive d’un CBC après PDT : ® La chirurgie est contre-indiquée ? ® La PDT est contre-indiquée ? ® Une nouvelle séance peut être pratiquée ? 13/ Quel est le moyen physique qui atténue la douleur : ® Le refroidissement de la peau ? ® Le réchauffement ? ® Aucun des deux ? 14/ Les meilleures indications sont : ® Les lésions étendues en surface ? ® Les lésions infiltrées en profondeur ? ® Les lésions uniques de petite taille ? 15/ La PDT est une technique : ® Nécessitant obligatoirement une hospitalisation ? ® Pouvant être pratiquée en ambulatoire strict ? ® Imposant une anesthésie générale ? Réponses page 606