Corticothérapie au long cours
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Corticothérapie au long cours
Corticothérapie au long cours : comment la prescrire ? Quelle surveillance ? Professeur Pierre Kaminsky Médecine interne orientée vers les maladies orphelines et systémiques Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéroïdes prévenir les effets secondaires POURQUOI ? POURQUOI ? Effets secondaires nombreux entraînent une morbidité non négligeable Sont potentiellement invalidants surmortalité liée aux CS Cardiovasculaire +++ Effets secondaires à connaître Complications précoces et rarement évitables Insomnie +++ Labilité émotionnelle Augmentation de l’appétit et/ou prise de poids Complications fréquentes, en particulier chez les sujets présentant des facteurs de risque et/ou prenant d’autres traitements favorisants Acné Diabète Hypertension Ulcère gastro-duodénal ??? Hyperlipidémie connus moins connu et à contrôler Effets secondaires Complications doses-dépendantes Aspect cushingoïde Dépression hypothalamo-hypophysaire Myopathie Ostéonécrose aseptique Hypokaliémie Sensibilité aux infections Retard de cicatrisation Effets secondaires Complications retardées et insidieuses, liées à la dose cumulative Athérosclérose Cataracte Stéatose hépatique Retard de croissance Ostéoporose (mais en fait perte osseuse précoce) Atrophie cutanée Complications rares et imprévisibles Lipomatose épidurale Glaucome Pancréatite Psychose Fréquence des effets secondaires difficile à apprécier certains effets II peuvent également correspondre à une complication de la maladie Période d’étude trop brève pour les études randomisées ostéoporose, dont la prévalence est augmentée dans la polyarthrite rhumatoïde. mortalité cardio-vasculaire dans la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus peut représenter un autre exemple. nombreux effets secondaires sont en relation avec la dose cumulée, et surviennent essentiellement chez des personnes traitées pendant plusieurs années. Etude de cohorte plus d’infections sévères, de cataracte, et d’herpès que les autres. survenue d’un effet secondaire pour des doses moyennes supérieures à 10 mg/j OR = 32,3, IC 95 % = 4,6-220 mais également pour des doses comprises entre 5 et 10 mg/j (OR = 4,5, IC 95 % = 2,1-9,6). (NS pour doses moyennes inférieures à 5 mg/j (OR = 1,9, IC 95 % = 0,8-4,7). Corticothérapie et mortalité Etudes de cohorte : La corticothérapie au long cours est un facteur prédictif de mortalité : surmortalité cardiovasculaire fonction de la dose journalière et de la dose cumulée. surmortalité cardiovasculaire à partir d’une dose journalière de 5 mg de prednisone, devenant significative à partir de 10 mg/jour. Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéroïdes prévenir les effets secondaires Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéroïdes Adopter la posologie adéquate Adopter le rythme d’administration optimal Gérer les interactions médicamenteuses Savoir arrêter la corticothérapie Cas particuliers Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéroïdes Adopter la posologie adéquate Adopter le rythme d’administration optimal Gérer les interactions médicamenteuses Savoir arrêter la corticothérapie Cas particuliers Posologie Modes d’administration Voie orale Voie intraveineuse dont les bolus Voie intra-articulaire Voie trans-cutanée Autres Collyre Inhalation Corticothérapie digestive ….. Posologie Modes d’administration Voie orale Voie intraveineuse dont les bolus Voie intra-articulaire Voie trans-cutanée Autres Collyre Inhalation Corticothérapie digestive ….. Posologie Pas de posologie optimale Pas même de codification ou de règle Mais on peut remarquer : Tendance à prescrire des doses initiales trop élevées Tendance à maintenir des doses trop élevées trop longtemps ⇒ Dose cumulée souvent trop importante ⇒ Or beaucoup d’effets secondaires sont dépendants de la dose cumulée Posologie A titre d’exemple, quelques doses initiales : Maladie de Horton : 0.5 à 0.7 mg/kg/j Réduction des doses dès la normalisation de la protéine C réactive Pseudopolyarthrite rhizomélique : 0.2 à 0.3 mg/kg/j Maladies rhumatismales (par ex PR) : <20mg/j manifestations inflammatoires ≠ nécessité d’une corticothérapie Ex LES : Forme dermato-rhumatologique : CS non nécessairement indiqués Par contre formes graves : CS à 1 mg/kg/j voire bolus IV Posologie Réduire la posologie dès que possible Par ex, diminution de 5% tous les 7 j dès la rémission ou le contrôle de la maladie Réduire la posologie jusqu’à la posologie minimale efficace Chercher l’épargne cortisonique si corticodépendance à doses élevées Recours à un traitement immunosuppresseur Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéroïdes Adopter la posologie adéquate Adopter le rythme d’administration optimal Gérer les interactions médicamenteuses Savoir arrêter la corticothérapie Cas particuliers Pharmacologie Absorption digestive bonne (< 80 %) et rapide. Dans le sang, fraction libre, biologiquement active, une fraction fixée sur les protéines plasmatique, notamment l’albumine et la transcortine. pas de corrélation entre la demi-vie plasmatique et la demi-vie d'efficacité antiinflammatoire. demi-vie d'efficacité anti-inflammatoire variable selon les composés, classée grossièrement en brève (8 à 12 heures) : hormones naturelles, moyenne (12 à 36 heures) : prednisone, prednisolone, méthylprednisolone, triamcinolone, prolongée (36 à 54 heures) : bétaméthasone, dexaméthasone, paraméthasone. Elimination des corticoïdes essentiellement après métabolisme hépatique. élimination rénale sous forme inchangée faible. ⇒ nécessité d’une diminution des doses en cas d’insuffisance hépatique, ⇒ médicaments inducteurs enzymatiques peuvent réduire les effets des corticoïdes. Modalités d’administration les corticoïdes oraux doivent essentiellement être administrés en dose unique le matin En référence au pic matinal de sécrétion du cortisol Moindre inhibition de l’axe cortico-surrénalien ??? Quasi consensus toutefois basé sur très peu d’éléments scientifiques. En fait la prise matinale ne serait pas optimale, prise en milieu de nuit théoriquement plus adaptée au rythme circadien de la sé sécré crétion des glucocorticoï glucocorticoïdes endogè endogènes, à la sé sécré crétion de cytokines propro-inflammatoires (ex : symptomatologie dans la polyarthrite rhumatoï rhumatoïde) Ainsi, dans une étude dans la PR dans la polyarthrite rhumatoïde, à celle en milieu de nuit (2 heures du matin). ⇒ ⇒ supé supériorité riorité de la prise en milieu de nuit la prise unique de prednisone le matin au ré réveil. mise au point et évaluation d’ d’une prednisone à libé libération retard (4 heures) : meilleurs ré résultats en termes de duré durée du dé dérouillage matinal Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéroïdes Adopter la posologie adéquate Adopter le rythme d’administration optimal Gérer les interactions médicamenteuses Savoir arrêter la corticothérapie Cas particuliers Interactions médicamenteuses interactions pharmacocinétiques médicaments inducteurs enzymatiques (rifampicine, hydantoïne, barbituriques) contraceptifs oraux et oestrogènes, ↑ métabolisme hé hépatique des corticoï corticoïdes, allongent la demilimination du CS, demi-vie d’é d’élimination salicylés, dont l’élimination est augmentée, ciclosporine dont les concentrations peuvent augmenter, isoniazide, dont le métabolisme peut être augmenté, la vitamine D, dont le métabolisme est augmenté. interactions pharmacodynamiques surtout les médicaments pouvant être à l’origine de torsades de pointe, dont la survenue peut être favorisée par une hypokaliémie secondaire à la corticothérapie. : érythromycine iv, iv, sultopride, sultopride, vincamine, certains antianti-arythmiques, digitaliques) digitaliques) est dé déconseillé conseillée. Atres thé thérapeutiques né nécessitent des pré précautions d’ d’emploi et une surveillance accrue, accrue, les anticoagulants, en raison du risque accru d’ d’hémorragie de par les effets propres des corticoï corticoïdes (avec de plus en ce qui concerne les anticoagulants oraux, une possibilité possibilité d’interfé interférence mé métabolique), hypokalié hypokaliémants, mants, en raison d’ d’un risque accru d’ d’hypokalié hypokaliémie, les antidiabé antidiabétiques et antihypertenseurs, dont l’l’efficacité efficacité peut être diminué diminuée, Enfin, la vaccination par vaccin vivant atténué est déconseillée compte tenu de l’immunosuppression. Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéroïdes Adopter la posologie adéquate Adopter le rythme d’administration optimal Gérer les interactions médicamenteuses Savoir arrêter la corticothérapie Cas particuliers Sevrage en cortisone Risque principal : l’insuffisance surrénale. liée à l’inhibition de l’axe hypothalamo-hypophysocorticosurrénalien. ⇒ inertie de cet axe, ⇒ éventuelle atrophie surrénale, ⇒ risque d’insuffisance surrénale lente, voire aiguë, lors du sevrage. En fait, les études scientifiques réalisées sur le sujet sont très rares. ⇒ pas de consensus, notamment en ce qui concerne les conduites à tenir en pratique. Quand doit-on craindre une insuffisance surrénalienne ? Posologie. insuffisance surrénalienne doit être envisagée lorsque la posologie est basse. très rare, hors situation de stress, au cours des posologies élevées. La règle : 5 mg/j d’équivalent prednisone, mais 7,5 mg/j, voire 10 mg/j pour certains En situation de stress : se méfier dès 7.5 voire 10 mg/j Durée du traitement. Consensus : corticothérapie prolongée. Mais qu’est-ce qu’une corticothérapie prolongée ?? corticothérapie supérieure à 20 mg/j pendant au moins 3 semaines, voire supérieure à 5 ou 10 mg/j pendant 2 semaines. Pour d’autres, une corticothérapie peut être interrompue brutalement si le traitement a duré moins de 1 mois, doit être interrompue avec précautions si elle a duré plus de 6 mois, intervalle de 1 à 6 mois situation intermé intermédiaire risques d’ d’insuffisance surré surrénale sont pré présents, mais faibles. Quand doit-on craindre une insuffisance surrénalienne ? Type de corticoïde et mode de prescription. hydrocortisone : pas d’effet freinateur aux doses de 20 à 40 mg/j, ⇒ utilisation par certains au cours du sevrage (malheureusement, elle ne possède également que des effets anti-inflammatoires limités). A l’inverse, la dexaméthasone : effet freinateur très important. Importance de l’horaire de prise effet freinateur moins important en cas de prise matinale. Manifestations de l’insuffisance surrénalienne lors du sevrage Elles sont polymorphes et trompeuses. asthénie, signe le plus fréquemment rencontré Mais aussi arthralgies, myalgies, anorexie, nausées, troubles dépressifs, hypotension orthostatique. Attention à ne pas confondre avec une réactivation de la maladie traitée par corticoïdes, une dépendance aux effets psycho-stimulants des corticoïdes (syndrome souvent oublié) Conduite pratique grande variabilité dans les conduites à tenir proposées dans la littérature, et en conséquence, une grande variabilité des pratiques. Le plus souvent, stopper le corticoï quivalent prednisone (ou parfois 7,5, voire 10 mg), corticoïde de synthè synthèse à partir de 5 mg d’é d’équivalent le remplacer par de l’l’hydrocortisone à dose de 20 mg/j. Aprè Après une duré durée variable selon les auteurs (2(2-4 semaines ; 66-8 semaines, semaines,…) : test au synacthè synacthène Mais : de nombreuses autres attitudes sont proposées. Si test positif : on peut stopper l’l’hydrocortisone. Sinon : poursuite de l’l’hydrocortisone pendant 3 à 6 mois, et on refait le test. risque de reprise évolutive de l’l’affection traité traitée : ajouter de l’l’hydrocortisone sans stopper le corticoï corticoïde de synthè synthèse, poursuivre la dé décroissance progressive de celuicelui-ci jusqu’à jusqu’à arrêt, puis ré réaliser un test au synacthè synacthène. ne. Diminution prudente de la corticothé corticothérapie, mg par mg, jusqu’à jusqu’à arrêt, sans adjonction systé systématique d’hydrocortisone. test au synacthè synacthène non effectué effectué par tous. Deux éléments seulement faire l’objet d’un consensus. la prescription à jour alterné alterné, thé théoriquement inté intéressante, est quasiquasi-impossible à réaliser en pratique. le test au synacthè synacthène est meilleur que la simple dé détermination de la cortisolé cortisolémie En revanche, l’l’utilité utilité de l’l’exploration de cette fonction n’ n’est pas dé démontré montrée, ce d’ d’autant que ce test n’ n’explore pas l’ensemble de l’l’axe hypothalamohypothalamo-hypophysohypophyso-corticosurré corticosurrénalien. nalien. Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéroïdes Adopter la posologie adéquate Adopter le rythme d’administration optimal Gérer les interactions médicamenteuses Savoir arrêter la corticothérapie Cas particuliers Grossesse et allaitement Les corticoïdes sont exceptionnellement tératogènes aux doses utilisées en pratique, et sont autorisés chez la femme enceinte. Le placenta est perméable aux corticoïdes. Toutefois, le foetus est exposé de façon différente selon les composés. la prednisolone est métabolisée par le placenta, et a le plus faible passage placentaire. Elle sera préférée pour traiter la mère. La bêta et la dexaméthasone atteignent plus le foetus, et seront préférés lorsque l’on veut traiter celui-ci. Arrêt souvent impossible des corticoïdes pendant la grossesse lorsque la mère est atteinte d’une maladie systémique. dose minimale possible, les éventuelles complications sont doses et durée dépendantes. Chez la mè mère ; augmentation du risque d’ d’intolé intolérance au glucose et d’é d’éllévation de la pression arté é rielle, augmentant le risque de toxé é mie gravidique et d’é ’éclampsie. clampsie. art tox d Chez les foetus, il est possible que le traitement puisse être responsable responsable d’ d’un retard de croissance modé modéré, voire d’ d’une HTA de l’l’enfance. Les corticoïdes sont retrouvés dans le lait maternel, mais à une concentration très faible. Gérer un traitement par CS prévenir les effets secondaires Connaître les modes d’action des CS et donc connaître les effets secondaires Connaître les mesures préventives Gérer un traitement par CS prévenir les effets secondaires Connaître les modes d’action des CS et donc connaître les effets secondaires Connaître les mesures préventives Mécanisme cellulaire des CS On distingue les effets génomique et non génomique Effet génomique Inhibition ou activation de la transcription génique par fixation sur un récepteur cytosolique Modulation de l’activité d’autre facteur de transcription (AP-1, NF-kB, NF-AT) Effet : D’où inhibition de nombreuses cytokines lent (30 min) 10 à 100 gè gènes par cellule !!!! Dès les faibles doses Saturable (100 mg de méthylprednisolone) thylprednisolone) Responsable de l’action anti-inflammatoire et immunomodulatrice Effet non génomique Par récepteurs membranaires Ou par effet indirect (par ex sur la membrane cellulaire) Expliquerait l’effet des bolus Responsable des effets métaboliques Actions anti-inflammatoires et immunomodulatrices Justifient l’utilisation thérapeutique des CS Responsables des effets secondaires infectieux Action des CS Essentiellement sur le macrophage Lymphocyte T Différenciation fonction inhibition de la synthèse de certains médiateurs apoptose Lymphocyte B : peu d’effets Donc essentiellement immunité cellulaire Actions anti-inflammatoires et immunomodulatrices Donc actions multiples inhibition de la production de nombreuses cytokines, en particulier le TNFα, l’Il1, l’Il2, l’Il 6, les interférons, le GMCSF, inhibition de la cyclo-oxygénase, concernant essentiellement la cyclo-oxygénase 2. liée à l’induction de la synthèse d’une protéine, la lipocortine, inhibant l’activité de la phospholipase A2 enzyme permettant d’obtenir de l’acide arachidonique inhibition de la perméabilité vasculaire, de l’accès des leucocytes au site inflammatoire, inhibition de la synthèse des collagénases et de la Nitrite Oxyde Synthétase. Gérer un traitement par CS prévenir les effets secondaires Connaître les modes d’action des CS connaître les effets secondaires Connaître les mesures préventives Effet minéralocorticoïde Hypokaliémie Rétention sodée : prise de poids, oedèmes, HTA DCI Cortisol Effet anti-inflammatoire 1 Rétention sodée 1 Equivalence dose (mg) 20 (hydrocortisone) Cortisone Méthylprednisolone Prednisolone Prednisone Triamcinolone Bétaméthasone Dexaméthasone Paraméthasone 0,8 5 4 4 5 25 30 10 0,8 0,5 0,8 0,8 0 0 0 0 25 4 5 5 4 0,6 0,75 2 Action osseuse Essentiellement effet cellulaire direct : ↓ différentiation des précurseurs ostéoblastiques ↑ apoptose ostéoblastique ↓ synthèse protéique ostéoblastique ↑ apoptose des ostéocytes Et aussi : inhibition de la synthèse protéique Effets indirects : Diminution de l’absorption intestinale du Ca Directe et/ou médiée par la vitamine D Augmentation de l’excrétion rénale du Ca D’où une hyperparathyroïdie secondaire Toutes ces actions entraînent une diminution de la masse osseuse, une altération de la microarchitecture et de la qualité osseuse, provoquant une diminution de la résistance et une augmentation du risque de fracture. Actions sur les métabolismes glucidique, protéique et lipidique Glucose Stimulation de la formation du glucose et inhibition de son utilisation périphérique, par induction des enzymes de la néoglycogé oglycogénèse, se, et par augmentation de la ré résistance à l’insuline. ⇒ survenue ou décompensation d’un diabète. Protéines ⇒ ⇒ action catabolique protéique, liée à l’action glucidique, les acides aminés libérés étant utilisés pour la production de glucose et de glycogène. fonte musculaire, atrophie cutanée, troubles de la cicatrisation. Intervient aussi dans la survenue d’ostéoporose. Lipides lipolyse augmentée, avec libération d’acide gras et de glycérol, et augmentation de la triglycéridémie, du cholestérol, et des LDL. ⇒ augmentation de l’athérogénèse et du risque cardio-vasculaire. ⇒ classique obésité facio-tronculaire Gérer un traitement par CS prévenir les effets secondaires Connaître les modes d’action des CS et donc connaître les effets secondaires Connaître les mesures préventives Prévention des effets secondaires Les classiques : Risque infectieux : Rétention hydrosodée Adjoindre un traitement par KCl si traitement prolongé supérieur à 7.5 mg/j Diabète : surveillance Régime sans sel ++++ Hypokaliémie : rechercher un foyer infectieux latent CI des vaccins vivants Attention aux virus hépatotropes : VHB, VHC Attention à l’anguillulose +++ (patients venant de zones à risque) Régime : Pas de sucres rapides HTA : surveillance, régime sans sel ++++ Ulcère GD : pas de traitement systématique Prévention des effets secondaires Les moins connus Insomnie +++ : réduire la dose si possible, surveillance Hyperlipidémie : surveillance CT et TG, traitement hypolipémiant Cataracte : surveillance Glaucome : attention aux sujets à risque Myopathie : exercice physique (si ou dès que possible) Prévention des effets secondaires Prévention de l’ostéoporose Dans tous les cas : Calcium 1000 mg + vit D (800 U) Exercice physique (si ou dès que possible) Exception : sarcoïdose (au début) Diphosphonate Les envisager si corticothérapie Durée > 3mois Posologie > 7.5 mg/j Ostéodensitométrie en début de traitement à répéter éventuellement Prévention de l’ostéoporose recommandation AFSSAPS Corticothérapie en cours dose ≥ 7.5 mg d’équivalent prednisone Durée ≥ 3 mois Femme ménopausée Avec fracture ostéoporotique Pas d’ostéodensitométrie Diphosphonate Autres cas Ostéodensitométrie T < - 1.5 sur un site Diphosphonate T > - 1.5 Mesures générales Points forts Les glucocorticoïdes donnent lieu à de nombreuses interactions médicamenteuses, médicament inducteurs enzymatiques (rifampicine, hydantoïne, barbituriques), contraceptifs oraux et les oestrogènes, salicylés, ciclosporine, isoniazide, et surtout les médicaments pouvant être à l’origine de torsades de pointe (érythromycine iv, sultopride, vincamine, certains anti-arythmiques, digitaliques), La prévention des effets secondaires passe par une recherche d’une affection pouvant être révélée ou aggravée par la corticothérapie, la prescription des doses les plus faibles possibles, la prise unique le matin, l’utilisation de composés de demi-vie moyenne, des règles hygiéno-diététiques. la réalisation d’une absorptiométrie biphotonique recommandé recommandée avant corticothé corticothérapie au long cours (au moins 3 mois, dose d’ d’au moins 7,5 mg d’équivalent ’équivalent prednisone) prednisone) par l’l’ANAES. ANAES. Selon l’AFSSAPS, des biphosphonates peuvent être prescrits en prévention de l’ostéoporose dans certaines situations, l’indication pouvant s’aider par les résultats de l’absorptiométrie. En cas de nécessité, il est possible de prescrire des corticoïdes chez la femme enceinte, plutôt de la prednisolone ou de la prednisone, aux doses les plus faibles possibles, et avec l’accord du gynéco-obstétricien. Le sevrage d’une corticothérapie au long cours doit donner lieu à des précautions pas de consensus, mais au minimum une diminution lente et progressive des doses.