Cancer colorectal : les chimiothérapies

Cancer colorectal :
les chimiothérapies
Pr Thierry CONROY
Centre Alexis Vautrin et CHU de Nancy
Chimiothérapie palliative
Récidives ou métastases inopérables
Patient informé +++
Seulement si patient ambulatoire OMS 0-2
Objectif: amélioration de la survie et maintien/amélioration
de la qualité de vie
Nécessité d’un accès veineux, car le plus souvent
à base de 5-Fluorouracile (5-FU) en perfusion continue
Efficacité évaluée tous les 2-3 mois: chirurgie secondaire
si possible
Protocole de référence depuis 1997 :
LV5FU2
deux fois + efficace et moins toxique que FUFOL
5FU bolus
400 mg/m2
Ac folinique
5FU continu 600 mg/m2
2
200 mg/m
H0
H+2
H + 24
• 2 jours consécutifs
• tous les 14 jours
Les fluoropyrimidines orales
dérivées du 5-FU
UFT® (Uracile/Ftorafur)
administration 3 fois par jour
4 semaines sur 5
avec acide folinique per os
même efficacité que FUFOL
Xeloda® (Capécitabine)
administration 2 fois par jour
2 semaines sur 3
plus efficace que FUFOL
L’IRINOTECAN ou CAMPTO®
Inhibiteur de la topoisomérase I
Injection de 90 minutes tous les 14 jours, généralement
avec LV5FU2 = FOLFIRI
Effets secondaires :
cholinergiques
(prévention/traitement par atropine)
diarrhée (consignes écrites,
traitement par lopéramide/antibiotique)
alopécie 25 %
Deux fois plus efficace que LV5FU2 et survie allongée
de 2 à 3 mois
L’OXALIPLATINE ou ELOXATINE®
DACH-platine
Injection de 2 à 6 heures tous les 14-21 jours
avec 5-FU et acide folinique = FOLFOX
Toxicité :
hautement émétisant
diarrhée
neuropathie sensitive, surtout au froid
Deux fois plus efficace que LV5FU2
et survie allongée de 2 à 3 mois
FOLFOX = FOLFIRI = XELOX
Anticorps monoclonaux
humains 1994–1999
(panitu)…mumab
de souris
1975
…momab
chimériques 1984
(cetu)…ximab
humanisés 1988-1991
(bévaci)…zumab
Humanisation
Immunogéniques
moins immunogéniques
Le CETUXIMAB ou
ERBITUX®
Anticorps monoclonal chimérique utilisé en cas d’échec
du Campto ® si EGRF +
Étude 007
BOND…
Cetuximab
+ CPT-11
Cetuximab
N = 218
N = 111
p
22,9%
10,8%
0.0074
SSP
4,1 mois
1,5 mois
< 0.0001
Survie globale
8,6 mois
6,9 mois
0.48
Réponse
Toxicité : rash cutané : surtout si réponse …
Va être autorisé sans recherche préalable du récepteur de l’EGFR
Cunningham D et al. N Engl J Med. 2004;351:337-45.
Le CETUXIMAB ou
ERBITUX®
VECTIBIX
TM
: panitumumab (ABX-EGF)
463 patients randomisés entre panitumumab 6mg/kg
toutes les 2 semaines et traitement purement symptomatique
(BSC)
n
SD
PD à 6 m
RR
BSC
232
10 %
95 %
0%
Panitumumab
231
36 %
82 %
8%
Peeters M et al. AACR 2006, résumé CP-1
VECTIBIX
TM
:survie sans progression
Le BEVACIZUMAB ou AVASTIN®
Anticorps monoclonal humanisé anti VEGF
Phase III randomisée 815 pts 1ère ligne à base de Campto ®
IFL+ Placebo
IFL+ BEV
p
N
412
403
RO
35%
45%
0,0029
SSP (m)
6.24
10.6
<0,00001
SG (m)
15.6
20.3
0,00003
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
ECOG 3200 - Apport de l’Avastin
en deuxième ligne
le bevacizumab seul est inefficace
pas de différence d’efficacité entre 5 et 10 mg/kg
Giantonio BJ et al. J Clin Oncol 2005; 23(suppl):1s
Giantonio BJ et al. J Clin Oncol 2006;24:18S(Part I):3538
Étude NO16966
Recrutement
Recrutement
XELOX
N=317
XELOX + placebo
N=350
XELOX +
bevacizumab
N=350
FOLFOX4
N=317
FOLFOX4 + placebo
N=351
FOLFOX4 +
bevacizumab
N=350
Étude initialement
à 2 bras
Protocole amendé en 2004 en plan
factoriel
(N=1401)
Plan de traitement
XELOX + bevacizumab/placebo: 21-day cycle
BV or PL
OX 130mg/m2
7.5mg/kg IV
IV 2 h
30–90 min
D1
Rest
D2
Oral capecitabine 1,000mg/m2 bid
D15
D21
FOLFOX4 + bevacizumab/placebo: 14-day cycle
D1
5-FU 600mg/m2
IV 22 h
LV 200mg/m2
IV 2 h
5-FU 400mg/m2
IV bolus
BV or PL
5mg/kg IV
2
30–90 min LV 200mg/m
IV 2 h
5-FU 400mg/m2
IV bolus
OX 85mg/m2
IV 2 h
5-FU 600mg/m2
IV 22 h
D2
OX = oxaliplatin; LV = leucovorin; BV = bevacizumab; PL = placebo; 5-FU = 5-fluorouracil
D3
XELOX vs FOLFOX :
survie sans progression
1.0
HR = 1.04 [97.5% CI 0.93–1.16]
PFS estimate
0.8
Upper limit ≤ 1.23
(non-inferiority margin)
0.6
0.4
0.2
8.0
8.5
0
0
5
10
15
Months
20
FOLFOX/FOLFOX+placebo/FOLFOX+bevacizumab
XELOX/XELOX+placebo/XELOX+bevacizumab
25
30
N=1017; 826 events
N=1017; 813 events
Chimio ± bevacizumab :
survie sans progression
1.0
HR = 0.83 [97.5% CI 0.72–0.95] (ITT)
p = 0.0023
PFS estimate
0.8
0.6
0.4
0.2
8.0
9.4
0
0
5
10
15
20
Months
FOLFOX+placebo/XELOX+placebo
N=701; 547 events
FOLFOX+bevacizumab/XELOX+bevacizumab N=699; 513 events
25
Chimio ± bevacizumab :
survie sans progression
PFS estimate
Sous-groupes XELOX et FOLFOX
1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
0
0
7.4
5
8.6
9.3
10
15
Months
20
25
XELOX+placebo
N=350; 270 events
XELOX+bevacizumab N=350; 258 events
XELOX subgroup
HR = 0.77 [97.5% CI 0.63–0.94] (ITT)
p = 0.0026
0
0
5
9.4
10
15
Months
20
25
FOLFOX+placebo
N=351; 277 events
FOLFOX+bevacizumab N=349; 255 events
FOLFOX subgroup
HR = 0.89 [97.5% CI 0.73–1.08] (ITT)
p = 0.1871
L’AVASTIN®: contre-indications
– Métastases cérébrales
– Athérosclérose ou ATCD vasculaire HTA non contrôlée
– Ulcère ou plaie non cicatrisée
– Chirurgie « majeure » dans les 28 jours précédant le traitement
– Prise d’anticoagulants, prise d’aspirine fortes doses
– Tumeur en place ou obstruction digestive
– protéinurie > 1 g/24h
SOR 2006:
informer les patients des risques potentiels du traitement:
accidents thromboemboliques artériels (8,5% après 65 ans),
perforations intestinales (1%), hémorragies (4%)
Bithérapie versus trithérapie
en première ligne métastatique
CPT11-LV5FU2
R
n = 244
FOLFOXIRI
(AF 200 mg/m², oxaliplatine 85 mg/m², CPT11 165 mg/m², 5-FU 3200 mg/m²)
Réponse
Survie
Résection R0 de métastases
exclusivement hépatiques
LV5FU2-CPT11
FOLFOXIRI
p
41 %
66 %
-
16,7 mois
22,8 mois
0,032
12 %
36 %
0,017
A. Falcone et al., ASCO 2006 abstract 3513
TRITHERAPIE FOLFOXIRI
100
FOLFIRI
122 pts
FOLFOXIRI
122 pts
81
65
16.7 m
22.6 m
Percent
Survival
survival
(%)
Died
Median OS
75
HR: 0.70 (95%CI: 0.50-0.97)
log-rank P value = 0.032
50
34%
25
21%
0
0
6
12
18
Time
(months)
Time
24
30
Coût de traitement (médicaments seuls)
pour 1,70 m et 65 kg
par cure
FUFOL Mayo Clinic
LV5FU2
Xeloda®
UFT®/acide folinique
FOLFOX 4
FOLFIRI
XELOX
CPT11 - Erbitux®
VectibixTM
FOLFIRI-Avastin®
70
109
386
1 275
735
781
1464
1 850
1 891
2 321
par mois
70 Euros
218 Euros x 3
514 Euros x 7
1 020 Euros x 15
1 470 Euros x 21
1 562 Euros x 22
1 952 Euros x 28
3 700 Euros x 53
3 782 Euros x 54
4 642 Euros x 66
SYNTHÈSE : évolution de la survie globale
du cancer colorectal métastatique
22,6 mois
17,4 mois
P < 0,05
14 mois
11 mois
11,5 mois
6 mois
1976
1990
Observation
Observation
5-FU
1992
FUFOL
1995
LV5FU2
2000
Campto +
LV5FU2
2006
FOLFOXIRI
FOLFIRI-béva
Facteurs prédictifs de Köhne
Etat general OMS
OMS = 0,1
OMS > 1
Nombre
Nombre
Un seul site
de sites
metastatique
metastatiques
>1
Un seul site
metastatique
Risque faible
Phosphatases
alcalines < 300
alcalines > 300
Risque moyen
Risque eleve
metastatiques
>1
Leucocytes
Phosphatases
de sites
< 10 000
Risque moyen
Leucocytes
> 10 000
Risque eleve
Risque eleve
Relation entre pourcentage de patients recevant 5FU/AF,
irinotecan, oxaliplatine et médiane de survie
Grothey, A. et al. J Clin Oncol;22:1209-1214 2004
Chimiothérapie palliative:
quelle stratégie adopter en première ligne ?
Monothérapie LV5FU2 ou capécitabine si:
- patient fragile
- métastases non menaçantes
- patient souhaitant privilégier la qualité de vie
Trithérapie Folfiri-Avastin si patient ou médecin souhaitant
privilégier l’efficacité thérapeutique et pas de contreindication vasculaire
Bithérapie Folfiri ou Folfox sans Avastin si contre-indication
vasculaire
Efficacité évaluée tous les 2 mois:pause thérapeutique
possible
LV5FU2-CPT11 continu ou intermittent
LV5FU2-CPT11 jusqu’à progression
R
LV5FU2-CPT11
2 mois
Pause
2 mois
LV5FU2-CPT11
2 mois
Pause
2 mois
etc.
n = 336
Intermittent
Continu
33,6 %
36,5 %
Survie sans
progression
6,2 mois
6,5 mois
Survie
16,9 mois
17,6 mois
Pas de différence
Pas de différence
Taux de réponse
Toxicité
ASCO 2006 - R. Labianca et al., abstract 3505
Chimiothérapie palliative:
quelle stratégie adopter en deuxième ligne ?
Ajouter oxaliplatine ou irinotécan en cas de monothérapie
en première ligne
Changer pour Folfox en cas de Folfiri première ligne
Changer pour irinotecan en cas de Folfox première ligne
Efficacité évaluée tous les 2 mois
Irinotecan-Erbitux en troisième ligne
Chimiothérapie adjuvante = de précaution
Amélioration
statistique
du pronostic
Survie avec
chimiothérapie
75 %
Survie sans
chimiothérapie
65 %
Limiter
au maximum
les risques
Chimiothérapie adjuvante
Après chirurgie à visée curative Ro
Pour les cancers du côlon N+ (stade III),
elle augmente la survie globale de 10 à 15 %
(données du FUFOL, 1995)
6 mois de 5-FU/acide folinique (FUFOL ou LV5FU2)
ou FOLFOX à débuter avant le J35 post-opératoire
mais pas de preuve formelle d’efficacité
Au stade II (N-)
Dans les cancers du rectum
Après exérèse de métastases
LV5FU2 versus
FUFOL
Probabilité
1
FUFOL
LV5FU2
0,9
73%
73%
0,8
0,7
0,6
0,5
0
1
2
3
4
LV5FU2 & FUFOL: même efficacité
LV5FU2: moins de toxicité, mais site implantable nécessaire
Xeloda
®
> FUFOL en survie sans récidive
Survie sans récidive à 3 ans:
Capecitabine (n=1004) 65.5 %
5-FU/LV (n=983)
61.9 %
Estimated probability
1.0
0.8
p=0.0407
0.6
Années
0.4 0
1
2
3
4
5
6
Survie à 3 ans: Cape 81.3% ; 5-FU/LV 77.6% ; p= 0.0706
Twelves C et al. N Engl J Med 2006;352:2696-704
FOLFOX > LV5FU2 en survie sans récidive
Probabilité
1,0
Folfox 4
(237 évènements, 21,1%)
0,8
LV5FU2
(293 évènements, 26,1%)
0,6
0,4
0,2
0
0
P=0,002
6
12
18
24
30
36
42
48
Mois
Mosaïc : Survie sans rechute à 4 ans
ASCO 2005 ; de Gramont A 3501
1.0
3.5%
Stades II
0.9
DFS probabilité
0.8
0.7
Stades III
0.6
8.6%
0.5
FOLFOX4
451 Stade II
7.2%
0.4
LV5FU2
448 Stade II
0.3
HR [95% CI]:
0.82 [0.60 – 1.13] Stade II
0.75 [0.62 – 0.89] Stade III
0.2
0.1
FOLFOX4
672 Stade III
LV5FU2
675 Stade III
0.0
0
6
12
Data cut-off: January 16, 2005
18
24
30
36
42
48
54
60
66 Mois
Probabilité de survie
Survie globale
1.0
0.9
0.8
FOLFOX4 (n=1123)
LV5FU2 (n=1123)
0.7
0.0
0
6
12 18
24 30 36 42 48 54
Mois
60
Cancer du côlon stade II (N-)
Survie (%)
Chirurgie plus
Chimiothérapie
100
80
2
%
Chirurgie
seule
60
80%
40
20
Années
0
0
1
2
3
4
5
Guéri par la
chirurgie et la
chimiothérapie
Guéri par
la chirurgie
100% exposés à la toxicité
Pas de bénéfice
de la chimio
Conclusions concernant les stades II
Leur fréquence dépend du nombre de ganglions
examinés et ce stade regroupe des situations
hétérogènes de risque très différent
La chimiothérapie adjuvante a une efficacité
minime et incomplètement démontrée et reste
discutée
L’interaction facteurs pronostiques /
chimiothérapie n’a jamais été validée
par une étude prospective
Discussion à mener avec le patient et en RCP
RCP
et discussion
des options
chimio adjuvante = standard
Conclusions
Chimiothérapie palliative :
– 50 % de réponse objective
– Survie médiane : 20-25 mois (x 4 en 20 ans)
– 5 % de guérison par chirurgie secondaire
Chimiothérapie adjuvante :
– Cancers coliques N+ et mauvais stades II
– Bénéfice en survie de l’oxaliplatine à démontrer
(2007 ?)
– Puis surveillance selon conférence de consensus