Déficits enzymatiques de la cortico-surrénale

Déficits
Cortico-Surrénales
Déficits Enzymatiques
Enzymatiques de
de la
la Cortico
Cortico-Surrénales
Professeur Patrick VEXIAU
Hôpital SaintSaint-Louis
Service de
Diabétologie
Endocrinologie
7 juin 2007
CORATA--IBS
CORATA
HYPERANDROGENIE
TISSU CIBLE Tissu cible effecteur
PHYSIOPATHOLOGIE
Sécrétion
Transport
Surrénales
Sang
SHBG+ T
SDHA
DHA
 4A
T
T-SHBG
Ovaires
3 ol
DHA
E1
4 A
AR
17OHD
E2
T
5 R
ADIOLS
DHT
R
DNA
RNAm
DHTDHT-R
SUBJECTIVITE
DU VECU
HYPERANDROGENIE:
HYPERANDROGENIE:
SIGNES
SIGNES CLINIQUES
CLINIQUES SIGNES
SIGNES ASSOCIES
ASSOCIES
Acné
Hirsutisme
Alopécie
DERMATOLOGUE
GYNECOLOGUE
Troubles des cycles menstruels
( ± stérilité)
Obésité ± troubles métaboliques
ETIOLOGIES
ETIOLOGIES DES
DES HYPERANDROGENIES
HYPERANDROGENIES
Causes exogènes
Causes endogènes
Hypophysaires

Hyperprolactinémie
 d de Cushing
Acromégalie
Ovariennes
Ovaires polykystiques
Dystrophies ovariennes
Hyperthécose
Tumeurs
Surrénaliennes
Surrénaliennes

Blocs: 21 OH
11 OH
3  ol
Hyperactivité
Tumeurs
Hyperactivité périphérique de la 5  réductase
SYNTHESE
SYNTHESE DES
DES GLUCOCORTICOIDES
GLUCOCORTICOIDES
ET
ET DES
DES ANDROGENES
ANDROGENES
17  Hase
17--20 Lyase
17
CHOLESTEROL
Dérivés  5
Dérivés 4
PREG
17OH PREG
DHEA
PRO
17 OH P
4 A
11 OHase
21 OHase
21 DF
11 DF
21 OHase
3 ol HSD
 5A
TESTO
5 R
DHT
11 OHase
F
Adiols
REGULATION
REGULATION DE
DE LA
LA FONCTION
FONCTION
SURRENALIENNE
SURRENALIENNE
CRH
+ ACTH +
CORTISOL
FLU
corticoïdes
ORIGINE
ORIGINE DES
DES ANDROGENES
ANDROGENES
CIRCULANTS
CIRCULANTS
Ovaires Surrénales
S-DHA
DHA
<5
10
>95
90
4A
T
DHT
Gl-Adiol
60
60
0
0
35
5
0
0
Conversion
périphérique
0
0
5
DHA
35  4 A
100 T,  4 A
100 DHT
HYPERANDROGENIES
HYPERANDROGENIES
SURRENALIENNES
SURRENALIENNES
• HyperHyper-réactivité surrénalienne
• Blocs à révélation tardive ou à révélation précoce
– 21 hydroxylase
– 11 hydroxylase
– 3  ol déshydrogénase
• Syndrome de Cushing
• Maladie
• Tumeurs
HYPERPLASIE
HYPERPLASIE CONGENITALE
CONGENITALE DES
DES SURRENALES
SURRENALES
PAR
PAR DEFICIT
DEFICIT DE
DE LA
LA 21
21 HYDROXYLASE
HYDROXYLASE
• Formes à révélation précoce (classiques)
– virilisantes pures
– avec perte de sel
• Formes à révélation tardive (non classiques)
– 1 à 6% des hyperandrogénies
– 50% anomalies des cycles menstruels
– Diagnostic: 17 OHP, 21 DF (± synacthène)
Clinical spectrum of the onset and severity of the clinical
manifestations of the disease.
Forest MG et al., Ann. Endocrinol 2005; 66: 225-232
Dosages
Dosages des
des précurseurs
précurseurs de
de
stéroides
stéroides surrénaliens
surrénaliens
SYNTHESE
SYNTHESE DES
DES GLUCOCORTICOIDES
GLUCOCORTICOIDES
ET
ET DES
DES ANDROGENES
ANDROGENES
17  Hase
17--20 Lyase
17
CHOLESTEROL
Dérivés  5
Dérivés 4
PREG
17OH PREG
DHEA
PRO
17 OH P
4 A
11 OHase
21 OHase
21 DF
11 DF
21 OHase
3 ol HSD
 5A
TESTO
5 R
DHT
11 OHase
F
Adiols
Mutations ponctuelles responsables des déficits de la 21 hydroxylase
MOREL Y. et al., Ann Endocrinol 2003;64, 6: 456-470
HYPERPLASIE
HYPERPLASIE CONGENITALE
CONGENITALE DES
DES
SURRENALES
SURRENALES PAR
PAR DEFICIT
DEFICIT DE
DE LA
LA
11
11 HYDROXYLASE
HYDROXYLASE
• Hyperandrogénie ± HTA
( Désoxycorticostérone)
• Fréquence (< blocs 21 OH)
• Diagnostic: 17 OHP, Composé S,
DOC
Synthèse
Synthèse des
des minéralocorticoïdes
minéralocorticoïdes
Cholestérol
Preg
3  ol Déshydrogénase
Pro
21 OHase
DOC
11  OHase
Corticostérone
18 OHase
18 OH C
18 Hydroxystéroide oxydoréductase
Aldostérone
HYPERPLASIE
HYPERPLASIE CONGENITALE
CONGENITALE DES
DES
SURRENALES
SURRENALES PAR
PAR DEFICIT
DEFICIT DE
DE LA
LA
33 BETA
BETA OL
OL DESHYDROGENASE
DESHYDROGENASE
• Hypersécrétion de DHA et de SDHA
• Fréquence: 20 à 30% des
hyperandrogénies
• Anomalies génétiques (?)
• Rôle des glandes surrénales et rôle des
ovaires
– Blocs vrais
– Anomalies fonctionnelles
Sécrétion
Sécrétion
Transport
Transport
Effecteur
Effecteur
Freinateurs surrénaliens:
•Hydrocortisone
•dexaméthasone
Tissu cible
Sang
Surrénales
ADIOLS
DHT-- R
DHT
T+S HBG
SDHA
DHA
 4A
T
T
5R R
DHT
T-SHBG
DNA
RNAm
DHT-- R
DHT
Ovaires
Antigonadotropes:
•œstroprogestatifs
•ac. de cyprotérone
•macroprogestatifs
•analogue du GnRH
Inhibiteur 5  R:
SHBG
•finastéride
Testo libre:
•œstroprogestatifs
•réduction pondérale
Inhibiteur R-DHT:
•ac. de cyprotérone
•drospirénone
•spironolactone
•flutamide
ACTH-stimulated levels of 21-deoxycortisol. Overlap between controls
and heterozygotes is minimal (cut-off value 550 pg/ml).
Forest MG et al., Ann. Endocrinol 2005; 66: 225-232
TRAITEMENTS
ANTI
-ANDROGENES
TRAITEMENTS ANTIANTI-ANDROGENES
STEROIDIENS
STEROIDIENS
• ACETATE DE CYPROTERONE
– ANDROCUR ®
– DIANE 35 ®
•
•
•
•
•
PROGESTERONE
ŒSTROGENES
ŒSTROPROGESTATIFS
SPIRONOLACTONES
GLUCOCORTICOIDES
Figure 4. Individual basal and postpost-ACTH plasma 2121-DOF levels in control
subjects,, in
subjects
family members of patients with NC forms (classified as obligate heterozygous by
HLA
typing)) and in patients homozygous with NC forms
typing
forms.. Mean levels are indicated by
FIET J. et al., J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 659
a
horizontal line.
Figure 3. Individual basal and postpost- ACTH 1717-OHP levels in control
subjects,, in
subjects
family members of patients with NC forms (classified as obligate
heterozygous by
HLA typing
typing)) and in patients homozygous with NC forms
forms.. Mean levels are
FIET J. et al., J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 659
indicated by a horizontal line.
TRAITEMENTS
ANTI
-ANDROGENES
TRAITEMENTS ANTIANTI-ANDROGENES
– NON STEROIDIENS
• FLUTAMIDE (Eulexine
(Eulexine®)
ACETATE DE
• NILUTAMIDE (Anandron
(Anandron®)
CYPROTERONE
• FINASTERIDE (Proscar
(Proscar®)
– ANDROCUR ®
• ANALOGUE du GnRH
– DIANE 35 ®
ŒSTROPROGESTATIFS • KETOCONAZOLE
• CIMETIDINE
SPIRONOLACTONES
GLUCOCORTICOIDES
PROGESTERONE
ŒSTROGENES
– STEROIDIENS
•
•
•
•
•
•
HYPERPLASIE
HYPERPLASIE CONGENITALE
CONGENITALE DES
DES
SURRENALES
SURRENALES PAR
PAR DEFICIT
DEFICIT DE
DE LA
LA
21
21 HYDROXYLASE
HYDROXYLASE
• Formes à révélation précoce (classiques)
– virilisantes pures
– avec perte de sel
• Formes à révélation tardive (non
classiques)
– 1 à 6% des hyperandrogénies
– 50% anomalies des cycles menstruels
– Diagnostic: 17 OHP, 21 DF (± synacthène®)
TRAITEMENTS
ANTI
-ANDROGENES
TRAITEMENTS ANTIANTI-ANDROGENES
NON
NON STEROIDIENS
STEROIDIENS
– INHIBITEURS DE LA 5  REDUCTASE
• FLUTAMIDE (Eulexine
(Eulexine®)
• NILUTAMIDE ((Anandron
Anandron®)
• FINASTERIDE (Proscar
(Proscar®)
– AUTRES MODES D’ACTION
• ANALOGUES du GnRH (anti
(anti--gonadotropes)
• KETOCONAZOLE (inhibiteur cyt
cyt.. P 450)
• CIMETIDINE (compétition DHT)
SYNTHESE
SYNTHESE DES
DES ANDROGENES
ANDROGENES
REGULATION
REGULATION
• LH
• ACTH
• Facteurs de croissance
– Insuline
– IGF
IGF-- I
CAUSES
CAUSES SURRENALIENNES
SURRENALIENNES
• Syndromes de Cushing
• Hyperplasies congénitales des surrénales:
– formes classiques
– formes à révélation tardives (non classiques)
• Hyperréactivités surrénaliennes
ORIGINE
ORIGINE DE
DE L’HYPERANDROGENIE
L’HYPERANDROGENIE DANS
DANS
LES
LES ACNES
ACNES ET
ET LES
LES HIRSUTISMES
HIRSUTISMES SANS
SANS
ANOMALIE
ANOMALIE DES
DES CYCLES
CYCLES MENSTRUELS
MENSTRUELS
Hyperandrogénie
Origine %
biologique
n=
Ovaires Mixte Surrénales 5  R
%
Acné
is o lée
Ac né +
hirs utis me
Hirs utis me
is o lé
29
66
40
12
28
20
27
96
58
8
23
11
31
94
55
0
14
31
Figure 1. Steroid pathway in 21-hydroxylase deficiency.
Forest MG et al., Ann. Endocrinol 2005; 66: 225-232
Figure 8. Pathway of steroid biosynthesis in the adrenal cortex.
SPEISER PW and WHITE PC. N Engl J Med 2003;349:776-88
TRAITEMENT
TRAITEMENT DES
DES HYPERANDROGENIES
HYPERANDROGENIES
SURRENALIENNES
SURRENALIENNES ET
ET DE
DE LA
LA
DYSOVULATION
DYSOVULATION
• NE TRAITER QU’EN CAS DE CONFIRMATION:
– de la dysovulation
– de l’existence d’une hyperandrogénie surrénalienne
• Traitement freinateur surrénalien:
– Hydrocortisone®
– Dectancyl®
• Stimulation ovarienne
CAUSES
CAUSES SURRENALIENNES
SURRENALIENNES
• Iatrogènes
– Corticothérapie (glucocorticoïdes)
– Réglisse (acide glycyrrhétinique)
glycyrrhétinique) (minéralocorticoïdes
(minéralocorticoïdes))
11  Hydroxylase
• Corticosurrénaliennes
–
–
–
–
–
Syndrome de Cushing
Bloc de la 11  hydroxystéroïdes déshydrogénase
Déficit de la 11  hydroxylase
Syndromes de Conn
Résistance aux glucocorticoïdes