Les syndromes myéloprolifératifs - février 2016

Les syndromes
myéloprolifératifs
Aurélie De Pasqual, CHR Verviers
 Hémopathies
malignes se développant aux
dépends du tissu myéloïde.
 Prolifération clonale et maligne d’une ou
plusieurs lignées cellulaires myéloïdes.
 Maladie chronique dont l’évolution terminale
peut se faire sous la forme d’une leucémie
aigue.
 Hyperplasie secondaire des populations
fibroblastiques médullaires souvent observé
conduisant vers la myélofibrose.
 Hématopoïèse extra médullaire fréquente.
Leucémie
myéloïde chronique
(LMC)
Maladie de Vaquez ou
polycythémie essentielle (PV)
Thrombocytémie essentielle
(TE)
Myélofibrose primitive (MFP)
TE 27,4%
PV 44,7%
Early PMF
17,6%
PMF
7,7%
ET/PV 2,5%
Affections
Classiques
Anomalies
moléculaires
LMC
100% BCR-ABL
PV
- 95% JAK2 V617F
(exon 14)
- 5% mutations exon
12 JAK2
TE
- 60% JAK2 V617F
- 20% CALR
- 5% MPL W5I5L/K
MFP
- 60% JAK2 V617F
- 25% CALR
- 10% MPL W5I5L/K
Atypiques
Affections
Anomalies moléculaires
Leucémie chronique à
neutrophiles
- 80% CSF3R
- 10% JAK2 V617F
Leucémie chronique à
éosinophiles
- 10% FIPILI-PDGFRα
Syndrome hyperéosinophile
- 10% translocation
PDGFR-β
Leucémie chronique à
basophiles
- 3% JAK2 V617F
Leucémie myélomonocytaire
chronique
- 3% JAK2 V617F
Leucémie myélomonocytaire
juvénile
-30% mutation PTPN11
- 15% mutations NFI
- 15% mutations RAS
Mastocystose systémique
- 100% mutation KIT
Syndrome myéloprolifératif
8p11
- 100% translocation FGFRI
Syndrome myéloprolifératif
non classés
-20% JAK2 V617F
Syndrome myéloprolifératif résultant d’une
anomalie acquise et caractéristique d’une cellule
hématopoïétique, la translocation (9;22) ou
chromosome de Philadelphie dont le résultat
est une protéine de fusion, le BCR-ABL.
 Prolifération myéloïde prédominant sur la lignée
granuleuse.
 Epidémiologie : 20% des leucémies, 1,3
cas/100000 habitants/an.
 Ratio homme/femme : 2/1
 Age moyen : 50-60 ans
 Formes BCR-ABL négatif = mauvais pronostic.

 Début
insidieux, découverte fortuite fréquente.
 Symptômes : AEG, fièvre, splénomégalie
fréquente.
 Biologie : hyperleucocytose > 50000/mm3
prédominant sur les PNN, myélémie avec
tous les stades de maturation.
 Médullogramme : moelle riche avec
hyperplasie myéloïde, blastose > 5%, tous les
stades de maturation présents.
 Confirmation formelle en biologie moléculaire:
BCR-ABL positif.
Phase chronique (3-4 ans): patient
asymptomatique, bon état général.
 Phase accélérée (16 mois): AEG, fièvre,
progression splénomégalie, augmentation
hyperleucocytose, blastose médullaire accrue
mais > 20%, résistance au traitement.
 Phase d’acutisation (décès en 6 mois):
tableau de leucose aigue, blastose médullaire
> 20%.

 Score
de SOKAL : âge du patient, taille de la
rate (en cm), taux de plaquettes (G/L), % de
blastes (adapté à l’age).
 Score d’Hasford: âge du patient, taille de la
rate (en cm), taux de plaquettes (G/L), % de
blastes, % d’éosinophiles, % de basophiles.
de Sokal permet d’obtenir trois groupes
de patients avec une médiane de survie
significativement différente.
 Indice
1.
2.
3.
faible risque (score < 0,8) et survie médiane de
60 mois.
risque intermédiaire (score entre 0,8 et 1,2) et
survie médiane de 44 mois.
risque élevé (score > 1,2) et survie médiane de
32 mois.
 Traitements
antérieurs et peu efficaces à
long terme :
1.
2.
3.
4.

Splénectomie et arsenic.
Busulfan .
Hydréa.
Interféron.
Allogreffe était le seul traitement
curateur mais morbi-mortalité
importante.
Traitements par inhibiteurs des
tyrosines kinases depuis 2008.
 Première génération : Imatinib
(Glivec).
 Deuxième génération : Dasatinib
(Sprycel) et Nilotinib (Tasigna).
 Troisième génération : Bosutinib
(Bosulif), Ponatinib (Iclusig).


Objectifs thérapeutiques :
1.
2.
3.
réponse hématologique : normalisation de
la formule (leucocytes < 10000/mm3, plaquettes <
450000/mm3), pas de myélemie et
disparition de tous les symptômes et
signes cliniques (splénomégalie)
réponse cytogénétique : % chromosome
de Philadelphie (RCC = 0%, RCP = 135%, RCm = 35-95%, pas de réponse =
100%).
réponse moléculaire : réduction du BCRABL de 3 log par rapport aux valeurs
initiales.
Imanitib (Glivec) :
1.
•
•
•
•
•
inhibiteur tyrosine kinase.
prise avec repas.
élimination hépatique, pas d’adaptation
posologique selon la fonction rénale.
Effets secondaires : rash, rétention hydrique
avec œdème palpébral, digestifs (nausées,
vomissements, diarrhées, douleurs abdominales),
pancytopénie.
Contre-indiqué en cas de grossesse.
 Posologies
1.
2.
3.
 En
:
Phase chronique : 400 mg/j en une seule
prise.
Phase d’accélération : 600 mg/j en une seule
prise.
Phase blastique : 600 mg/j en une seule prise.
Combinaison chimiothérapie d’induction +
lmatinib améliore les résultats (obtention RC)
et permet d’orienter vers une allogreffe.
l’absence d’effets indésirables sévères,
augmentation de posologie si évolution (600
mg/j voire 800 mg/j en phase chronique et
800 mg/j en phase accélérée ou blastique).
 Interactions
médicamenteuses via le CYP
3A4 du cytochrome P450 :

Inducteurs enzymatiques (diminution des
concentrations plasmatiques d’Imatinib ) :
Dexamethasone, Phenytoine, Carbamazepine,
Rifampicine, Phénobarbital, millepertuis.
 Inhibiteurs enzymatiques (augmentation des
concentration splasmatiques d’environ 40 %) :
antifongiques azolés (Itraconazole,
Ketoconazole, Voriconazole), Erythromycine,
Clarithromycine, Telithromycine, Ritonavir, le jus
de pamplemousse [17].
est également responsable d’une
inhibition du CYP 3A4 et augmente la
concentration des molécules suivantes :
 Imatinib







Simvastatine
Ciclosporine
Alcaloïdes de l’ergot de seigle
Quinidine
Terbinafine
Inhibiteur calcique
Interaction avec CYP 2C9 : contre-indication
avec warfarine.
 Résistance
primaire : rare et du à
maladie réfractaire d’emblée ou échec
thérapeutique précoce.
 Résistance secondaire : fréquent et du à
un échappement avec perte de la RH,
perte de la RCC, acquisition d’anomalies
caryotypiques additionnelles,
augmentation du taux de transcrit BCRABL.
2. Dasatinib (Sprycel) :
inhibiteur puissant (> 300 fois l’activité in vitro de
l’Imatinib).
• prise en dehors ou avec repas.
• métabolisation hépatique.
• phase chronique : 70 à 100 mg/j.
• phase accélérée ou blastique : 140 mg/j.
• actif sur la plupart des mutations sauf T315I.
•
•
Effets secondaires : troubles digestifs (nausées,
vomissements, diarrhées) ou une rétention
hydrique sévère chez 7% des patients
(épanchements pleuraux et
péricardiques importants, ascites,
œdèmes pulmonaires ou anasarque),
•
pancytopénie, allongement QT, anorexie, fièvre,
asthénie, rash, infections, douleurs
musculosquelettiques, céphalées.
Contre-indiqué chez patients avec maladies
cardio-vaculaires et pulmonaires.
 Interactions
médicamenteuses similaires à
celles de l’Imatinib.
 Risque potentiel d’interaction avec les
substrats du cytochrome CYP2C8
(glitazones).
 Précautions nécessaires chez les patients
traités par antiagrégants plaquettaires ou
anticoagulants.
 Solubilité pH-dépendante : éviter les IPP au
long cours. Prise d’anti-acide 2h avant ou
après.
• Contre-indiqué en cas de grossesse.
3. Nilotinib (Tasigna) :
•
•
•
•
•
•
•
inhibiteur puissant (> 25 fois plus puissant que
Imatinib).
actif sur la plupart des mutations sauf T315I.
métabolisation hépatique.
prise 1h avant repas et ne rien consommer 2h après.
phase chronique : 400 mg 2x/j.
effets secondaires : céphalées, nausées,
vomissements, diarrhées, éruptions cutanées, prurit,
fatigue, hypophosphatémie, augmentation des taux de
lipases, pancytopénie.
incidence accrue d’artériopathie périphérique =>
contre-indiqué chez patients diabétiques et/ou avec
antécédents cardiovasculaires.
 Interactions
médicamenteuses similaires à
celles de l’Imatinib et Dasatinib.
 Effet moindre suite à l’usage des IPP.
 Contre-indiqué avec les anti-arythmiques
(Cordarone).
 Contre-indiqué en cas de grossesse.
 Imatinib,
Dasatinib et Nilotinib remboursé
en première ligne.
 Obtention de RC hématologique,
cytogénétique et moléculaire plus
profonde et plus rapidement avec
Dasatinib et Nilotinib.
 Choix dépend du profil du patient (vie
active) et des antécédents.
4. Bosutinib (Bosulif) :
•
•
•
•
•
inhibiteur puissant (> 200 fois plus puissant que
Imatinib).
prise orale unique non liée aux repas.
pas actif sur la T3I.
phase chronique : 400 mg/j (étude Avillon en
cours).
effets secondaires : diarrhées, nausées,
vomissements et douleurs abdominales,
thrombopénie.
5. Ponatinib (Iclusig) :
•
•
•
inhibiteur puissant et actif contre toutes les
mutations.
prise unique : 45 mg/j premier trimestre,
adaptation entre 15-30 mg/j par la suite.
indications :
 LMC en phase chronique, accélérée ou
blastique résitant/intolérant au Dasatinib ou
Nilotinib ou avec mutation T315I.
 LLA Phi+ résitant/intolérant au Dasatinib ou
Nilotinib ou avec mutation T315I.
BCR-ABL
Non muté
M244V
L248V
G250E
Q252H
Y253F
Y253H
E255K
E255V
D276G
E279K
V299L
F311L
T315I
T315A
F317L
F317V
M351T
E355G
F359V
V379I
L384M
L387M
H396R
H396P
E459K
Bosutinib
Imatinib
Dasatinib
Nilotinib
Ponatinib
 Syndrome
myéloprolifératif prédominant sur la
lignée rouge.
 Ratio homme/femme : 2/1.
 Age moyen : > 40 ans.
 Mutation JAK2 > 95% des cas.
 Découverte souvent fortuite.
 Dosage EPO effondré.
 Médullogramme : hyperplasie érythroblastique.
 Diagnostic
requiert : 2 critères majeurs et 1
mineur ou 1er critère majeur et 2 mineurs.
 Critères majeurs :
1.
Hb > 18,5 g/dl homme, > 16,5 g/dl femme ou
autre évidence d’augmentation de la masse
globulaire.
2. Présence mutation JAK2 V617F ou autre
mutation fonctionnelle similaire (exon 12).

Critères mineurs :
1.
2.
3.
Biopsie médullaire montrant une
hypercellularité pour l’âge avec
hyperplasie des 3 lignées.
Taux d’EPO effondré.
Présence de colonies érythroïdes
spontanées in vitro.
Diagnostic différentiel :
1.
Fausse polyglobulie :



Β-thalassémie mineure
hétérozygote.
pseudo-polyglobulie microcytaire
sur carence martiale.
hémoconcentration.
2. Polyglobulie secondaire à une
hypersecrétion inappropriée d’EPO:



tumeurs (hémangioblastome
cérébelleux, cancer du rein, cancer du
foie, cancer ou adénome thyroïdien,
phéochromocytome, méningiome).
atteintes rénales : sténose artère
rénale, polykystose rénale, kystes
rénaux.
autres : hépatome, androgènes,
maladie de Cushing, fibrome utérin.
3. Polyglobulie secondaire à une
sécrétion appropriée d’EPO :






Insuffisance respiratoire chronique.
Vie en altitude.
Intoxication chronique au CO.
shunt D/G.
tabagisme.
syndrome d’apnées du sommeil.
Risque
Facteurs de risque
Bas
Age < 60 ans
Et absence d’ATCD thrombotique
Et Pt < 1000000/mm3
Et absence de facteurs de risque
CV (tabac, HTA,
hypercholestérolémie, diabète)
Intermédiaire
Ne rentre pas dans les autres
critères
Haut
Age > 60 ans
Ou
ATCD de thrombose
Ou
Pt > 1500000/mm3
 Objectifs
1.
2.
3.

thérapeutiques :
maintien HT > 45%.
prévention risque thrombotique.
contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires.
Traitements :
1.
2.
3.
saignées.
Cardioaspirine quel que soit l’âge.
Hydréa chez patients avec risque thrombotique
élevé.
 Syndrome
myéloprolifératif prédominant sur la
lignée plaquettaire.
 Prédominance féminine.
 Age moyen : 60 ans, 2 ème pic 30 ans.
 Mutation JAK2 dans 60% cas, mutation
Calréticuline 50% JAK2 négatif.
 Découverte fréquemment fortuite.
 Risque thrombotique jusqu’à 1000000/mm3.
 Risque hémorragique > 1000000/mm3.
 Médullogramme : hyperplasie lignée
plaquettaire.
 Diagnostic
1.
2.
3.
4.
requiert 4 critères :
élévation persistante pt > 450000/mm3.
biopsie médullaire montrant une prolifération
essentiellement de la lignée mégacryocytaire
(augmentation nombre et taille des
mégacaryocytes matures). Pas d’élévation
significative de la granulopoïèse ou de
l’érythropoïèse.
Absence de critère diagnostique WHO en
faveur d’une maladie de Vasquez, d’une
myélofibrose primitive, d’une LMC, d’un SMD
ou néoplasie myéloïde
présence de la mutation JAK VF ou d’un
autre marqueur clonal ou en l’absence de
marqueur, pas d’évidence de thrombocytose
réactive
Risque
Facteur de risque
Bas
Age < 60 ans
Et absence d’ATCD
thrombotique
Et Pt < 1000000/mm3
Et absence de facteurs de
risque CV (tabac, HTA,
hypercholestérolémie, diabète)
Intermédiaire
Ne rentre pas dans les autres
critères
Haut
Age > 60 ans
Ou
ATCD de thrombose
Ou
Pt > 1500000/mm3
 Objectifs
1.
2.
3.

thérapeutiques :
maintien pt < 600000/mm3.
prévention risque thrombotique.
contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires.
Traitements :
1.
2.
3.
saignées.
Cardioaspirine quel que soit l’âge et si Pt <
1000000/mm3.
Hydréa chez patients avec risque
thrombotique élevé.
Anagrélide (Xagrid)
 inhibiteur de l’agréation plaquettaire à la base.
 effet direct sur le mégacaryocyte sans atteinte
sur les autres lignées.
 efficacité dans 70-80% cas.
 effets vasolidateur et inotrope induit des effets
secondaires tels que céphalées, palpitation et
rétention hydro-sodée => bilan cardiologique
préalable nécessaire.
Primaire ou secondaire (TE, PV).
 Se caractérise par une fibrose médullaire,
cytopénie progressive, splénomégalie et
symptômes B.
 Usage de score pronostic DIPSS, aaDIPSS
et DIPSS + (âge, HB, GB, % blastes,
symptômes B, caryotype, support
transfusionnel).
 Seul traitement curateur = allogreffe de
cellules souches hématopoïétiques.

Survie SMP
ET: Median survival:
21.763 yrs±2.1
prePMF: Median survival:
14.44 yrs±1.1
PMF: Median survival: 9.72
yrs±3.1
PV: Median survival: 14.76
yrs±1.5
 Critères
1.
majeurs :
présence d’une prolifération et d’atypies des
mégacaryocytes généralement accompagné
d’une fibrose réticulinique ou collagénique, ou,
en l’absence d’une importante fibrose
réticulinique, les changements
mégacaryocytaires doivent être accompagnés
d’une cellularité médullaire accrue caractérisée
par une prolifération granulocytaire et d’une
érythropoïèse souvent réduite (myélofibrose
préfibrotique).
2.
3.
absence de critère OMS de polyglobulie
de Vaquez, LMC BCR-ABL +, SMD ou
autres troubles myéloïdes.
mise en évidence de la mutation JAK2
V617F ou d’un autre marqueur clonal ou,
en l’absence des marqueurs clonaux,
absence de preuve que la fibrose
médullaire soit secondaire à une
infection, un trouble auto-immun ou une
autre maladie inflammatoire chronique,
une leucémie à tricholeucocyte ou autre
néoplasme myéloïde, une tumeur
métastatique ou myélopathies.

Critères mineurs :
leuco-érythroblastose
2. augmentation LDH sérique
3. anémie
4. splénomégalie palpable
1.

Critères requis :
documentation d‘un diagnostic
antérieur de PV tel que définie
par les critères OMS.
2. fibrose médullaire de grade 3-4.
1.

Critères supplémentaires (deux requis) :
1.
2.
3.
4.
anémie ou perte durable du besoin de
saignée (en l’absence de traitement
cytoréducteur) ou d’un traitement
cytoréducteur pour une érythrocytose.
sang périphérique de type leucoérythroblastique.
splénomégalie croissante définie soit par une
augmentation de la splénomégalie palpable (>
5cm) ou apparition d’une splénomégalie
palpable.
développement de ≥ 3 symptômes
constitutionnels (> 10% poids en 6 mois,
sudations nocturnes, fièvre inexpliquée).

Critères requis :
documentation d‘un
diagnostic antérieur de TE tel
que définie par les critères
OMS.
2. fibrose médullaire de grade
3-4
1.
 Critères
1.
2.
3.
4.
supplémentaires (deux requis) :
Anémie et diminution du taux HB de 2 g/dl.
sang périphérique de type leucoérythroblastique.
splénomégalie croissante définie soit par une
augmentation de la splénomégalie palpable (>
5cm) ou apparition d’une splénomégalie
palpable.
développement de ≥ 3 symptômes
constitutionnels (> 10% poids en 6 mois,
sudations nocturnes, fièvre inexpliquée).
! Y penser en cas de
thromboses
splanchniques !
! Y penser en cas de
manifestations
thrombotiques
récidivantes !
Exposition à plusieurs risques :
 risque accru de fausse couche (30-35%
cas).
 risque de retard de croissance intrautérin.
 prématurité (7% cas).
 risque de mortalité néonatale (5,3% cas).
Etude des FR pour chaque patiente :
 atcd de thrombose ou hémorragie.
 complications lors de grossesses antérieures.
 fausses couches répétées durant le premier
trimestre.
 retard de croissance intra-utérine ou mortalité
néonatale.
 pré-éclampsie sévère.
 âge > 35 ans
 thrombocythémie persistante.
 Patiente
avec faible risque (pas de FR) :
Aspirine 80-100 mg/j durant la grossesse.
 Patiente avec 1 FR (risque élevé) : HBPM
prophylactique et Aspirine 80-100 mg/j durant
la grossesse.
 Patiente à haut risque (évènement TE pendant
grossesse/ 6 derniers mois/ thrombose ou
hémorragie sévère lors d’une grossesse
antérieure) : HBPM + Aspirine + INF-α.
Arrêt Aspirine 1-2 semaines avant
l’accouchement.
 Arrêt HBPM 12h avant accouchement
pour les prophylactiques, 24h pour les
thérapeutiques.
 Reprise Aspirine et HBPM après
accouchement pour une durée de 6
semaines.

Hydréa est tératogène.
 Anagrélide passe la barrière
placentaire et expose le fœtus à une
thrombopénie sévère.
arrêt progressif 3 mois avant la
conception et relais par INF-α.

Ruxolitinib (Jakavi)
 inhibiteur de tyrosine kinase JAK 1 et 2.
 prise orale bi-quotidienne (dose totale 40 mg/j).
 indiqué dans le traitement de la maladie de
Vaquez, thrombocythémie essentielle et
myélofibrose primaire en cas de
résistance/intolérance à l’Hydréa et pour la prise
en charge des symptômes B et liées à la
splénomégalie.
 extrêmement efficace avec médiane de survie
> 2 ans.
 point négatif : critères de remboursement
stricts !
Patient doit présenter 2 des facteurs de risque
pronostique suivants :
1.
2.
3.
4.
5.
Hb < 10 g/dl
GB > 25 000/mm3
symptômes constitutionnels
âge > 65 ans
bastose sérique > 1%
Et patient doit également répondre aux critères
suivants :
1.
2.
3.
4.
5.
splénomégalie palpable ≥ 5 cm sous le rebord
costal (confirmé par échographie abdominale
ou IRM).
pt > 100 000/mm3.
blastose sérique < 10%.
espérance de vie > 6 mois.
n’entre pas en ligne de compte pour une
transplantation de cellules souches
hématopöéitéiques.
SMP s’apparentent à des maladies
chroniques d’évolution lentement progressive
pour la plupart.
 Evaluation des FR est essentielle.
 Diverses molécules existent et sont bien
tolérées.
 Evolution rapide et brutale !
 Allogreffe de cellules souches = seul
traitement curateur.
 Efficacité Ruxolitinib mais prescription limitée!
