Université du Centre Faculté de Pharmacie de Monastir Unité de
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Université du Centre Faculté de Pharmacie de Monastir Unité de Recherche sur les Maladies Hématologiques et Auto-immunes Etude de la prévalence des polymorphismes G1691A du Facteur V et G20210A de la Prothrombine de l’hémostase prédisposant aux avortements à répétition chez les femmes tunisiennes Introduction Avortement : Cause Avortement à répétition : causes multiples thrombophilie lupus anticoagulant , anti-Annexine V ( Bien documenté) Anomalies constitutionnelles Mutation G1691A du facteur V (FV-Leiden) Mutation G2010A de la prothrombine Partie pratique 200 patientes avec avortement à répétition Trois avortements ou plus Aucun autre facteur de risque 200 femmes témoins (ont eu au moins une grossesse normale et aucun antécédent d’avortements). Age moyen de 29 ans (18 à 41). Le bilan devrait être effectué au moins 10 semaines après une grossesse et en absence de contraceptifs oraux. Méthodes Pour chaque patiente les analyses suivantes ont été effectuées: Recherche de la résistance du facteur V activé à la protéine C activée (test phénotypique). Recherche de la mutation G1691A du facteur V (facteur V Leiden). Recherche de la mutation G20210A de la prothrombine. RESULTATS Test Phénotypique 30,82% des patientes et 11% des femmes témoins 11% avaient un ratio normalisé inférieur 0,9 indiquant la présence d’une résistance du FV à la protéine C activée. Mutation G1691A du facteur V Chez les patientes étudiées. Nombre des patientes mutées fréquence Hétérozygote : G/A 33/200 16,43% Homozygote :A/A 8,2/200 4,11% Fréquence de l’allèle A q 0.123 Fréquence de l’allèle G p 0,877 FV G1691A Chez la population témoin Nombre des patientes mutées fréquence Hétérozygote : G/A 12/200 6% Homozygote : A/A 0/200 0% Fréquence de l’allèle A q 0.03 Fréquence de l’allèle G p 0,97 FV G1691A Classification Avortement précoce ( 5 – 10 semaines) Avortement tardive ( 11- 30 semaines) Répartition des patientes en fonction du type de perte de grossesse pour la mutation G1691A du facteur V Types de pertes Patientes FVNormal Patientes FVLeiden n = 159 % n = 41 % Pertes précoces uniquement 100 62,94 08 20 Pertes précoces et tardives 44 27,58 22 53,33 Pertes tardives uniquement 15 9,48 11 26,66 Type de perte de grossesse chez les femmes pour la mutation G1691A du facteur V 204 80 70 60 50 40 30 20 10 0 FV-Leiden FV-normal 146 134 53 FV-normal FV-Leiden pertes précoces pertes tardives Pertes précoces: 76,76% FV-normal, 46,46% FV-Leiden Pertes tardives: 23,24% FV-normal, 53,34% FV-Leiden La différence de répartition des types des pertes entre les deux groupes de patientes (FV-Leiden et FV-normal) est statistiquement significative (P < 0,001). Mutation G20210A de la prothrombine chez la population malade et témoin Prothrombine G20210A Nombre des patientes mutées fréquence Hétérozygote : G/A 5/200 2,5% Homozygote : A/A 0/200 0% q 0.013 p 0.986 Fréquence de l’allèle A Fréquence de l’allèle G Prévalence des mutations FV-Leiden et G2010A de PRT dans le monde FV-leiden (%) pays G20210A PRT (%) Grossesses normales Avortements à répétition Grossesses normales Avortements à répétition 6 20,54 2,7 2,7 Mtiraoui N et al. 2004 Liban 16,42 40,91 2,99 13,64 Ramzi et al.2002 Israël 10 32 4 8 Brenner et al. 1999 Suède 2,89 27,78 2,90 5,56 Wramsby et al. 2000 Grèce 4 18,75 2 8,75 Foka et al. 2000 3,7 - 4,2 8-8,6 ------------- ------------- Ridker et al. 1998 2,28 10,29 2,28 10 McColl et al.2000 Tunisie USA UK Italie 3 1,9 7 23,8 3 4,2 9 31 référence Martinelli et al. 2000 Grandone et al. 1998 Allemagne 9,2 10,7 --------------- -------------- Pauer et al. 1998 Brésil 1,6 7,1 1 3,6 Sousa et al. 1999 Ireland 1,36 2,44 ---------------- ------------- Murphy et al. 2000 Facteur V (proaccélérine) Protéine de 300 Kd (2196 Aa). Gène situé sur le chromosome 1. Circule sous forme inactive, lors de la cascade physiologique de la coagulation est activé par la thrombine et le facteur Xa. Le clivage du facteur Va par la protéine Ca au niveau de l’arginine 506 est nécessaire à son inactivation rapide par clivage ultérieur au niveau des arginines 306 et 679. Mutation G2010A de la prothrombine Mutation au niveau la partie 3’ non traduite. Substitution d’une guanine par adénine en position 20210. Transmission autosomale dominante. Association avec des taux plasmatiques élevés de thrombine. Régulation de la transcription par une augmentation de la traduction ou par une stabilité accrue de l’ARNm transcrit. Mutation G1691A (R506Q) Mutation ponctuelle G/A au niveau 1691(exon 10) CGA (arginine) en CAA (glutamine) Transmission autosomale dominante Facteur V Leiden sera plus difficilement protéolyser par la PCa Objectifs Etudier les fréquences des anomalies constitutionnelles (FV-Leiden et G2010A de la prothrombine) Déterminer si les femmes présentant les mutations FV-Leiden, G20210A de la prothrombine auraient un risque élevé d’avortement à répétition. La Prothrombine (facteur II) Glycoprotéine de 72 KD à chaîne unique Gène sur chromosome 11 Synthétisée par les cellules hépatiques Au cours de processus de la coagulation la prothrombine est convertie en thrombine grâce au complexe prothrombinase (phospholipidesfacteur Xa - facteur Va - ions calcium) Analyses statistiques L’analyse statistique a été faite par le test χ2 . Un P < 0,05 est considéré comme significatif. Discussion Un facteur génétique prédisposant aux thromboses comme la résistance du FV à la protéine C activée et/ou la mutation G20210A de la prothrombine, ou un facteur à caractère auto-immun comme les anticorps antiphospholipides, se surajoutent à cet état d’hyper coagulabilité physiologique. Le risque thrombogène se trouve augmenté et le système vasculaire utéroplacentaire peut être infarcie par des microthrombis, ces derniers peuvent engendrer un défaut d’irrigation de l’unité fœto-placentaire responsable des complications obstétricales d’où les pertes fœtales à répétition. La résistance du FV à la PCa semble être responsable de pertes fœtales au 2éme et 3éme trimestre de la grossesse. Ceci rejoint nos résultats et ceux rapportés par Preston et al. (1996), qui ont montré que le risque de fausse couche était deux fois plus élevé chez les femmes porteuses de la mutation FV-Leiden. Pour Rai et al.(1996) la prévalence du FV-Leiden est significativement plus élevée chez les femmes qui ont eu des avortements tardifs (20%) comparée avec celle des femmes qui ont des avortements précoces (5,7%). Conclusions Le facteur V Leiden est responsable de 20,54% des cas des avortements à répétition, dont la plupart est survenue de façon tardive par rapport à ceux des FVnormaux qui ont une tendance à des pertes précoces. Les résultats montrent bien le rôle des facteurs thrombophiliques dans les étiologies des avortements à répétition inexpliqués. Perspectives En absence de cause connue favorisant certaines complications obstétricales, le gynocologue-obstétricien doit penser à la possibilité d’une anomalie de l’hémostase sous-jacente. Un bilan ciblé réalisé dans un centre spécialisé peut permettre, en cas de découverte d’une anomalie de l’hémostase, une meilleure prise en charge non seulement pour une prochaine grossesse mais également pour l’ensemble des situations à risque thrombotique. Des études cliniques randomisées sont nécessaires pour définir la meilleure attitude thérapeutique à adopter.