Diapositives présentées
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LES ANTIBIOTIQUES REDÉMARRAGE ou FEU DE PAILLE ? Question d’actualité du 4 mars 2015 Claude MONNERET L’industrie pharmaceutique, le réveil en 2014 o Roche & Polyphor : Le POL 7080, antibiotique macrocyclique Phase II o Astra-Zeneca & FOB Synthesis (Georgie - USA) = carbapenèmes FSI 1671 & FSI 1686 o Sanofi & Fraunhofer- Gesellschaft à Munich (Allemagne) création d’un Natural Product Center of Excellence o Merck: achat de Cubist : daptomycine ou Cubicine® un lipopeptide antibiotique o Roche acquiert auprès de Meiji Seika Pharma (Meiji) et du Canadien, Fedora la licence de l’OP0595, un inhibiteur de bêtalactamase. Les prémices o Genentech & RQx Pharmaceutical janvier 2013 Exploration de Nouvelles Sources Naturelles Le microbiote = isolement d’un antibiotique thiopeptidique, la lactocilline produite par Lactobacillus gasseri Proche des thiocillines produites par mutagenèse dirigée Donia MS, et al. Cell 2014; 158, 1402 Exploration de Nouvelles Sources Naturelles Une innovation majeure ! Culture de bactéries viables mais non cultivables Ling LL et al. Nature 2015; 517: 455 & Novobiotic o Pr Kim Lewis (Boston) a inventé un dispositif de culture des bactéries qui ouvre des perspectives importantes pour les recherches à venir, quelque soit le type de bactéries. o Découverte de la teixobactine , antibiotique actif contre les bactéries Gram + résistantes : Staphyllococus aureus (SARM), et Mycobacterium tuberculosis « Ces recherches donnent de l'espoir, à condition que la technique de l'iChip soit utilisée à grande échelle par l'industrie pharmaceutique. Et pour cela, il faut une véritable volonté politique mondiale» selon Laurent Dortet La Teixobactine Remarquable efficacité sur bactéries gram positives : S aureus, S epidermidis, Enterococcus, Mycobacterium tuberculosis, S pneumoniae, B anthracis , C difficile, P acnes. L’activité sur S aureus a été qualifiée de plus importante que celle de la vancomycine. En revanche, la teixobactine ne s’est pas révélée efficace sur les bactéries gram négatives. Même après 27 jours, aucun résistance vis-à-vis de S. aureus et de Mycobacterium tuberculosis. Cette absence de résistances est liée au fait que la molécule n’interagit pas avec des protéines, mais seulement avec les lipides de la paroi cellulaire. Identification de Nouvelles Sources Naturelles Par criblage basé sur la résistance Découverte de nouvelles sources d’antibiotiques à partir d’actinomycetes, utilisant la résistance comme critère de sélection. Cas d’analogues des Vancomycine et Teicoplanine. Ex 100 souches d’Actinomycetes – 39 résistantes à la vancomycine (amplification du gène de Résistance vanHAX) - analyse des gènes de biosynthèse menant, soit à la Vancomycine, soit à la Teicoplanine, Soit à la complestatine (non productrice d’antibiotiques) Résultat: isolement de la Pekiskomycine. Cf pour les ansamycines Wright GD et al. Nature Biotechnology 2013 D’anciennes molécules, revisitées Un composé fongique naturel, l’aspergillomarasmine A a montré sa capacité à restaurer la sensibilité des entérobactéries résistantes aux carbapenèmes AMA interagit avec les ions Zn de NDM1 prévenant ainsi l’inactivation du méropénème par clivage du cycle B-lactame King AM et al. Nature 2014 Et la BIOLOGIE SYNTHETIQUE ? Réduire le transfert de gènes entre les bactéries pourrait diminuer les cas De virulence ou de résistance aux antibiotiques. PNAS USA 2014 Programmes européens Programme NAREB (Nanotherapeutics for Antibiotic Resistant Emerging Bacterial Pathogens) : février 2014 – campus Institut Pasteur – 15 partenaires Européens – BIOASTER* est en charge des études de biodisponibilité et d’efficacité in vivo de nanomédicaments ciblant les SARM. Programme ND4BB (New Drugs for Bad Bugs) – Consortium COMBACTE financé par l’IMI. 7 ans et une vingtaine de partenaires européens – objectif = La mise au point d’essais cliniques innovants sur les antibiotiques. Le premier antibiotique à se soumettre aux essais cliniques dans COMBACTE est développé par le laboratoire GlaxoSmithKline. Bruno François du CHU de Limoges est un des porteurs du projet. Programme CHARLI (Children Antibiotic Resistant in Low-Income country) Sous l’égide de l’Institut Pasteur - Etude de cohorte de nouveau-nés. documentation microbiologique, analyse des conséquences et des facteurs de risque de la résistance aux antibiotiques. Ex Madagascar. Sénégal. * BIOASTER : Lyon Biopôle, IP, Biomérieux, INSERM, CEA, CNRS, Sanofi Pasteur, Danone La FDA n’est pas reste avec le statut de « Qualified Infectious Disease Product » Ces derniers mois, la FDA a approuvé trois nouveaux antibiotiques pour traiter les patients atteints d’infections de structure cutanée, sévères de type (ABSSSI) , dues à des bactéries comme Staphylococcus aureus, dont les infections SARM. Le 23/05/2014 , le Dalvance (dalbavancin) 1 Le 20/06/2014, le Sivextro (tedizolid ) 2 Le 6/07/2014, l’Orbactiv (oritavancin) 3 De plus le 25/02/15, l’Avycaz (association ceftazidime et avibactame) A ce jour, la FDA a désigné sous le statut de QIDP, 39 antibiotics en development Développement. 1 2 3 LES ANTIBIOTIQUES REDÉMARRAGE Merci de votre attention