Synopsis de l`étude

Protocole UC-0140/1001 - n°ID-RCB : 2010-A00243-36
SYNOPSIS – PROTOCOLE RTS 02
A) IDENTIFICATION DE L’ESSAI CLINIQUE
NUMERO DE CODE DU PROTOCOLE PROMOTEUR : UC-0140/1001 - RTS 02
VERSION ET DATE : version n°7.0 – 28 février 2013
TITRE DE L’ESSAI :
Essai de phase III multicentrique comparant une irradiation accélérée focalisée au lit opératoire à
une irradiation mammaire standard ou hypofractionnée dans le cancer du sein à faible risque de
rechute locale.
TITRE ABRÉGÉ : SHARE (Standard or Hypofractionated RT versus APBI for bReast CancEr)
COORDONNATEUR SCIENTIFIQUE: Professeur Yazid BELKACEMI
Oncologue Radiothérapeute
Service d’Oncologie Radiothérapie
Hôpital Henri Mondor, AP-HP
51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny
94000 Créteil
Tél : 01 49 81 45 22 ; Fax : 01 49 81 25 89
E-mail : [email protected]
COORDONNATEUR BONNES PRATIQUES
COORDONNATEUR CONTROLE-QUALITE
Professeur Eric LARTIGAU
Docteur Céline BOURGIER
Département Universitaire de Radiothérapie
Centre Oscar LAMBRET & Université Lille II,
3 Rue Frédéric Combemale
Service de Radiothérapie
59020 Lille Cedex
Tél : 03 20 29 55 98 – Fax : 03 20 29 59 71
E-mail : [email protected]
NOMBRE DE CENTRES ESTIMES : 50
Institut régional du cancer Montpellier
208, Avenue des Apothicaires - Parc Euromédecine
34298 Montpellier Cedex 5
Tél : 04 67 61 31 00– Fax : 04 67 41 08 59
Email : [email protected]
NOMBRE DE PATIENTES : 800
B) IDENTIFICATION DU PROMOTEUR
NOM DE L’ORGANISME : UNICANCER
PERSONNE A CONTACTER : Jérôme LEMONNIER
R&D UNICANCER 101 rue de Tolbiac - 75654 PARIS Cedex 13
Tél. : 01.71.93.67.02 - Fax : 01.44.23.55.69
E-mail : [email protected]
Anne-Laure MARTIN
R&D UNICANCER 101 rue de Tolbiac - 75654 PARIS Cedex 13
Tél. : 01.44.23.55.56 - Fax : 01.44.23.55.69
E-mail : [email protected]
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Version n°7.0 – 28 février 2013
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C) INFORMATION GÉNÉRALE SUR L’ESSAI
INDICATION : Cancer du sein non métastatique opérable
METHODOLOGIE : Etude prospective ouverte, contrôlée, multicentrique de phase III de non infériorité,
randomisée, comparant l’IPAS (traitement expérimental) à une irradiation mammaire en totalité
selon un schéma standard ou un schéma hypofractionné (traitements contrôles).
OBJECTIF PRINCIPAL : Estimer et comparer les taux de rechutes intra-mammaires homolatérales
entre le traitement expérimental (IPAS : Irradiation Partielle et Accélérée du Sein) et les
traitements contrôles (irradiation mammaire en totalité selon un schéma standard ou un schéma
hypofractionné).
OBJECTIF(S) SECONDAIRE(S)
EFFICACITE
o Evaluer et comparer dans le traitement expérimental et les traitements contrôles :
la survie sans récidive intra mammaire homolatérale
la survie sans récidive ganglionnaire
la survie sans récidive métastatique à distance
la survie sans cancer controlatéral
la survie spécifique
la survie globale
TOLERANCE
o Evaluer et comparer le taux et le type de toxicités (aiguës et tardives) dans le traitement
expérimental et les traitements contrôles
o Evaluer et comparer les résultats trophiques
ESTHETIQUE
o Evaluer et comparer les résultats esthétiques (patiente/praticien)
QUALITE DE VIE
o Mesure de la Qualité de vie et de la satisfaction patiente
MEDICO-ECONOMIQUE
o Etude Médico-économique
IMAGERIE (OPTIONNELLE)
o Evaluation de l’intérêt de l’IRM dans la sélection des patientes et le taux de lésions
occultes (multifocalité) contre-indiquant l’IPAS.
EVALUATION BIOLOGIQUE (OPTIONNELLE)
o Recherche de facteurs prédictifs des rechutes locale, locorégionale ou à distance après
IPAS ou radiothérapie de la glande mammaire en totalité.
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CRITERES D’INCLUSION :
1. Femme âgée de 50 ans ou plus;
2. Femme ménopausée avec un statut de ménopause défini par un des critères suivants :
• Age > 60 ans,
• Ovariectomie bilatérale,
• Age ≤ 60 ans, non hystérectomies et aménorrhée de plus de 12 mois et/ou
FSH > 20 UI/L,
• Age ≤ 60 ans avec antécédent d’hystérectomie et FSH > 20 UI/L.
3. Diagnostic histologique de carcinome invasif (tous types);
4. Patiente ayant eu une exérèse complète de la tumeur avec une chirurgie conservatrice
telle que décrite dans le protocole ;
5. Taille histologique du carcinome invasif ≤ 2 cm (y compris la composante in situ) : pT1;
6. Tous grades histopathologiques;
7. Berges latérales saines pour les composantes infiltrantes et in situ (≥ 2 mm);
8. pN0 ou pN0(i+) (absence d’envahissement ganglionnaire ou envahissement < 0,2 mm);
9. Absence de métastases à distance (M0) ;
10. Radiothérapie doit être débutée dans un délai > 4 semaines et ≤12 semaines après la
dernière chirurgie;
11. Clips chirurgicaux (4 à 5 clips dans le lit opératoire);
12. Absence d’antécédents de radiothérapie mammaire ou médiastinale ;
13. Indice de performance OMS ECOG 0-1 ;
14. Information de la patiente et signature du consentement éclairé.
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C) INFORMATION GÉNÉRALE SUR L’ESSAI (suite)
CRITERES DE NON INCLUSION :
1. Carcinome canalaire infiltrant multifocal, défini par la présence de tumeurs distinctes et
distantes l’une de l’autre, séparées par du tissu sain ou ne répondant aux critères de
traitement par chirurgie conservatrice;
2. Cancer du sein bilatéral;
3. Absence ou moins de 4 clips chirurgicaux au sein du lit tumoral;
4. Envahissement ganglionnaire : pN1 (y compris les micrométastases, mi+), pN2, pN3
5. Maladie métastatique
6. Envahissement ganglionnaire de la chaine mammaire interne et sus-claviculaires
7. Indication de chimiothérapie ou trastuzumab;
8. Berges d’exérèse non saines ou limites pour l’invasif et/ou le CCIS (< 2mm) ET reprise
chirurgicale non réalisable ou non réalisable par une nouvelle chirurgie conservatrice;
9. Patiente porteuse de mutations génétiques BRCA1 ou BRCA2 délétères connues;
10. Antécédents de plastie mammaire;
11. Irradiation antérieure mammaire homolatérale et/ou médiastinale;
12. Antécédents de cancer invasif (y compris cancer controlatéral invasif) dans les 5 ans
précédents (sauf un épithélioma basocellulaire cutané ou un épithélioma in situ du col
utérin) ;
13. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques,
sociales ou psychologiques.
14. Patiente privée de liberté ou sous tutelle ou curatelle.
CRITERE D’EVALUATION PRINCIPAL:
- Estimer et comparer les taux de rechute intra-mammaire homolatérale à 5 ans entre le
traitement expérimental (IPAS) et les traitements contrôles (standard et hypofractionné). La
rechute intra-mammaire homolatérale étant définie comme toute rechute intra-mammaire
dans le sein traité, quel que soit le quadrant et y compris la peau et le creux axillaire.
CRITERES D’EVALUATION SECONDAIRES:
- Survie sans récidive intra-mammaire homolatérale. La récidive intra-mammaire
homolatérale est définie comme toute rechute intra-mammaire dans le sein traité, quel que
soit le quadrant et y compris la peau et le creux axillaire. Le délai de survenue de la récidive
sera calculée depuis la date de randomisation de la patiente jusqu’à la date de récidive.
- Survie sans récidive ganglionnaire ou métastatique. Le délai de survenue de la récidive sera
calculée depuis la date de randomisation de la patiente jusqu’à la date de récidive définie
comme une rechute ganglionnaire ou la survenue de métastases à distance.
- Survie sans cancer controlatéral. Le délai sera calculée depuis la date de randomisation de
la patiente jusqu’à la date de survenue d’un cancer controlatéral.
- Survie spécifique. Seront pris en compte tous les décès liés au cancer.
- Survie globale. Seront pris en compte tous les décès quelle qu’en soit la cause. Le délai de
survenue du décès sera calculé depuis la date de randomisation de la patiente jusqu’à la date
du décès. Les patientes vivantes au moment de l’analyse sont censurées à la date du
dernier suivi.
- Evaluation de la tolérance par mesure du taux et du type de toxicités (aiguës et tardives). La
tolérance sera jugée selon l’échelle NCI-CTCAE v4.0 à partir des données recueillies par le
clinicien.
- Résultats esthétiques (patiente/praticien) selon la grille d’évaluation et à partir de
photographies.
- Mesure de la Qualité de vie par le questionnaire EORTC QLQ C30, BR23 et EuroQol EQ5D. Evaluation de la satisfaction de la patiente par questionnaire.
- Etude médico-économique par questionnaire.
- Imagerie (optionnelle) : IRM
- Etude ancillaire biologique (optionnelle) sur tumeur mammaire congelée : analyse de
facteurs pronostiques par Micro-array à l’aide de puces pan-génomiques humaines.
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D) DESCRIPTION DES MÉDICAMENTS EXPÉRIMENTAUX
SCHEMA THERAPEUTIQUE :
Après chirurgie conservatrice, les patientes incluses dans l’essai recevront un des traitements
suivants : Irradiation Standard (Traitement A ou B selon décision de l’investigateur) ou IPAS
(traitement C).
Traitement A: Dose Standard ; Traitement réalisé pas des accélérateurs linéaires de particules
avec des énergies > 4MV. La radiothérapie de conformation avec modulation d’intensité n’est pas
autorisée. Radiothérapie de la glande mammaire de 50 Gy en 25 fractions + « boost » de 16 Gy
en 8 fractions.
Traitement B: Dose Hypofractionnée ; Traitement réalisé pas des accélérateurs linéaires de
particules avec des énergies > 4MV. La radiothérapie de conformation avec modulation
d’intensité n’est pas autorisée. Radiothérapie de la glande mammaire sans boost selon deux
schémas possibles :
- Soit 40 Gy en 15 fractions
- Soit 42,4 Gy en 16 fractions
Traitement C: Technique d’IPAS par RTC 3D: Radiothérapie du lit de tumorectomie de 38,5 Gy
en 10 fractions.
La radiothérapie aura lieu entre les 4ème et 12ème semaines après la chirurgie.
DUREE DE TRAITEMENT : TRAITEMENT A ENVIRON 6 SEMAINES ; TRAITEMENT B ENVIRON 3 SEMAINES,
TRAITEMENT C ENVIRON 1 SEMAINE
HORMONOTHERAPIE : Une hormonothérapie adjuvante est possible pour les patientes exprimant
les récepteurs hormonaux selon les habitudes des centres ou des RCP. L’hormonothérapie peut
être prescrite sur la base de 5 ans de tamoxifène à la dose de 20 mg par jour ou d’un inhibiteur
de l’aromatase (IA), l’anastrozole (Arimidex 1mg) ou le Létrozole (Fémara 2,5mg) seul pour 5 ans
ou dans le cadre d’un traitement séquentiel avec le tamoxiféne. Après 2 à 3 ans de tamoxiféne, il
est possible de commencer un traitement par un IA pour 2 ou 3 ans (ou inversement).
L’hormonothérapie sera débutée après la fin de la radiothérapie.
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E) ANALYSE STATISTIQUE
RANDOMISATION ET STRATIFICATION
Les patientes seront réparties entre deux groupes avec le ratio 1 : 1 pour le traitement standard
(libre choix entre A : 50Gy/25f/5s ou B1 : 40Gy/15f/3s ou B2 : 42,5Gy/16f/3s), et le traitement
expérimental (C : 40Gy/10f/1s) respectivement.
La randomisation sera stratifiée sur le facteurs pronostiques suivants (minimisation) : l’âge (<70
vs ≥ 70 ans), le statut HER2 (HER2+ vs HER2-), le statut des récepteurs hormonaux RH (RE ou
RP > 10% vs RE et RP ≤ 10%) et l’atteinte ganglionnaire (pN0 vs pN0(i+)).
CALCUL DU NOMBRE DE SUJETS NECESSAIRES :
L’objectif principal de l’essai est d’évaluer les effets de l’IPAS (traitement C) par rapport à une
irradiation standard en fractionnement classique (traitement A) ou selon un schéma
hypofractionné (traitement B) sur la survie sans rechute homolatérale intra mammaire (SSRL) (y
compris son revêtement cutané), invasive ou intracanalaire. C’est un essai de non-infériorité avec
une randomisation 1 :1 entre les traitements contrôle (A+B) et le traitement expérimental
(traitement C) où le nombre de patientes nécessaire a été calculé en tenant compte des erreurs
alpha et beta, ainsi que les Hazard Ratios (HR) sous l’hypothèse nulle d’infériorité (hypothèse
nulle) et sous l’hypothèse de non-infériorité (hypothèse alternative).
On estime un taux attendu de rechute de 4% à 5 ans, soit une SSRL de 96% à 5 ans. La marge
de non infériorité a été considérée cliniquement acceptable si le taux SSRL ne descend pas en
dessous de 94%, soit un taux de rechute acceptable de 6% à 5 ans. Le traitement expérimental
(C) sera considéré comme non-inférieur par rapport aux traitements contrôles réunis (A+B) si la
borne supérieure de l’intervalle de confiance à 95% du HR est inférieure à 1,50 (marge de noninfériorité). L’effet observé du traitement devrait être plus proche de 1,30. Avec un alpha
unilatéral de 0,05 et une puissance de 90%, le nombre total de rechutes est de 208 avec un
objectif de 3300 patientes. La réunification des deux études SHARE et IRMA permettra
d’atteindre cet objectif fin 2015 avec 800 et 2500 patientes respectivement. La première analyse
intermédiaire est prévue dès l’observation de la 50ème rechute et ensuite une analyse
intermédiaire annuelle pour un total de 5, en prévoyant à chaque analyse un niveau de
signification de 0.001 selon la méthode de Haybittle-Peto.
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METHODE D’ANALYSE STATISTIQUE :
Les analyses statistiques seront détaillées dans le plan d’analyse statistique élaboré avant le gel
de la base de données à l’analyse intermédiaire. Les analyses seront réalisées en intention de
traiter.
Les variables qualitatives seront présentées par les fréquences et pourcentages de chaque
modalité et comparées entre les groupes par le test de chi-2 ou G2 selon la valeur de l’effectif
attendu minimal. Les variables quantitatives seront présentées par des moyennes, écart-type,
médiane, et étendue. Elles seront comparées entre les groupes par le test t de Student si les
variables suivent des lois gaussiennes, sinon par le test non paramétrique de Kruskal-Wallis. La
comparaison des grades de toxicités entre les groupes seront comparés par le test non
paramétrique de Kruskal-Wallis. Les taux de survie sans récidive locale seront présentés avec
une méthode non paramétrique pour l’estimation des incidences cumulées sous la formulation
des risques compétitifs et comparés entre les traitements par le test de Gray, les événements
compétitifs étant les autres événements autres que la récidive locale. L’effet du traitement
expérimental sera présenté par le rapport des risques (« hazard ratio ») ainsi que l’intervalle de
confiance à 95%.
Il n’y a pas de comparaison planifiée entre les différents bras standards.
Les facteurs pronostiques de récidive locale et de survie sans rechute seront évalués par le
modèle à risques proportionnels de Cox. La comparaison des taux de récidive locale entre les
traitements sera ajustée selon les facteurs pronostiques. La qualité de vie sera analysée selon
les recommandations du manuel de l’EORTC. La survie sans rechute et la survie globale seront
également estimées et présentées avec les intervalles de confiance à 95% dans chacun des
traitements.
F) DUREE DE L’ESSAI
PERIODE D’INCLUSION : 3,5 ANS
PERIODE DE TRAITEMENT : TRAITEMENT STANDARD ENVIRON 6,5 SEMAINES ; TRAITEMENT
HYPOFRACTIONNE ENVIRON 3 SEMAINES,
TRAITEMENT IPAS ENVIRON 1 SEMAINE
PERIODE DE SUIVI : 10 ans après randomisation
DUREE GLOBALE DE L’ESSAI : 13,5 ANS
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