2 diapos

LES
ANTIRETROVIRAUX
Familles d’antirétroviraux
• Inhibiteurs de la reverse transcriptase:
– Nucléosidiques, (INRT)
– Non nucléosidiques (INNRT)
– Nucléotidiques
•
•
•
•
Inhibiteurs de la Protéase ( IP)
Inhibiteurs de la fusion
Inhibiteurs d’entrée (antiCCR5)
Anti-intégrase
Antiretroviral drugs currently
approved
Antirétroviraux commercialisés
en 2008 en France (1)
• Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase:
–
–
–
–
–
–
–
–
AZT
(Retrovir®)
D4T
(Zerit®)
DDI
(Videx®)
3TC
(Epivir®) et FTC ( Emtriva®)
Abacavir (Ziagen®)
Association = 3TC +Abacavir (Kivexa®)
Association = AZT+3TC (Combivir®)
Association = AZT+3TC+ABC (Trizivir®)
• Inhibiteur nucléotidique de la reverse transcriptase :
– Tenofovir (Viread®)
– Association =Tenofovir + FTC (Truvada®)
Analogues nucléosidiques
Généralités
•
•
•
•
Inhibiteurs de la RT
Posologies « simples » 1 à 2 comprimés en 1 à 2 fois/jour
Synergie antivirale
avec autres nucléosidiques (sauf d4T + AZT ..)
avec autres classes
Effets secondaires
•
troubles digestifs (ddI, AZT, …)
anémie (AZT, AZT + 3TC)
neuropathie sensitive (d4T, ddC, ddI)
hypersensibilité (ABC)
atteinte musculaire (AZT, d4T?, ABC?) pancréatite (ddI++, d4T, 3TC)
troubles métaboliques et lipodystrophie mitochondriopathies ++
Acidose lactique
Résistance
partiellement croisée (AZT, d4T, ddI)
souvent liée à accumulation des mutations sur la RT
mais parfois rapide (mutation 184V et 3TC)
•
Efficacité clinique et virologique en association avec autres classes
Antirétroviraux commercialisés
en France (2)
• Inhibiteurs non nucléosidiques de la
reverse transcriptase :
– Nevirapine (Viramune®)
– Efavirenz (Sustiva®)
Inhibiteurs non nucléosidiques
de la RT
Généralités
• Posologie simple : 1 à 2 prises par jour
• Synergie avec les nucléosidiques
Interaction pharmacocinétique avec les IP
• Effets secondaires :
•
•
•
•
rash, allergies
troubles neurosensoriels (EFAVIRENZ)
toxicité hépatique (NEVIRAPINE)
troubles métaboliques ?
• Résistance rapide (< 15 jours), avec une seule mutation (K103N, ..)
• Efficacité virologique (avec AN), même si CV élevée
Antiretroviral drugs currently
approved
Antiretroviral drugs currently
approved
Antirétroviraux commercialisés
en France (3)
• Inhibiteurs de la protéase:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Ritonavir (Norvir®) utilisé en booster
Indinavir (Crixivan®)utilisé avec Norvir®
Saquinavir (Invirase®) utilisé avec Norvir® +++
Nelfinavir (Viracept®) utilisé seul mais 10 cp/j !
Lopinavir (Kaletra®) contient Norvir®
Amprenavir ( Agenerase®) utilisé avec Norvir®
Fosamprenavir (Telzir®)
Atazanavir (Reyataz® = prise unique)
Tipranavir (Aptivus®) utilisé avec Norvir®
Darunavir (Prezista®) utilisé avec Norvir®
Inhibiteurs de la protéase
Généralités
• Posologies complexes :
6 à 16 gélules par jour, en 2 à 3 prises
avec contraintes horaires/alimentaires
• Interactions médicamenteuses multiples
• Synergie avec AN
potentialisation pharmacologique des IP entre eux (RTV + IP)
• Effets secondaires
troubles digestifs ++
atteinte rénale, lithiases (IDV)
céphalées, dysesthésies, malaises,
atteintes des phanères
troubles métaboliques +
diabète
• Résistance progressive, par accumulation de mutations, partiellement
croisée entre les IP
• Efficacité virologique et clinique, même chez patients très
immunodéprimés
Antiretroviral drugs currently
approved
Sélection des mutants résistants
Elle est rendue possible par :
Le taux élevé de la réplication virale
(> 109 virions/jour)
La faible fidélité de la transcriptase inverse
(absence d’activité 3 ’- 5 ’exonucléase)
Le taux de mutations élevé (1 pour 104 bases)
Délétions, insertions, mutations ponctuelles
Résistance aux antirétroviraux : généralités
Non
observance
Posologie
insuffisante
Interactions Effet antiviral
pharmacoinsuffisant
cinétiques
Réplication virale en présence de drogue
Sélection des variants mutés (104 - 105 /j)
“Résistance”
Concentration plasmatique d’antirétroviral
Concentration d’antirétroviraux et
sélection des souches résistantes
Tests de résistance aux
antirétroviraux
• Tests génotypiques : mutations de résistance
associées à la résistance phénotypiques :
algorithme national d ’interprétation (ANRS) =>
5% de résistance primaire aux antirétroviraux
avant tout traitement en France en 2001
• Tests phénotypiques: d ’interprétation beaucoup
plus difficile.
Quand débuter un
traitement antirétroviral ?
Patients
symptomatiques
• Un traitement
antirétroviral doit
être instauré sans
tarder
Patients
asymptomatiques
<350/mm3 quelque
soit la charge virale
- si CD4>350 / on peut
attendre si CD4 et
charge virale stable
- si CV>30 000 –50 000=>
prévoir surveillance plus
rapprochée
Echec virologique:
quelles possibilités?
• Améliorer l’exposition aux ARV (↑QI):
↑ posologie IP: surboost rtv, kaletra4x2…
• Identifier les obstacles à l’observance et tenter de
trouver une combinaison adéquate
• Utiliser au moins 2 molécules supposées sensibles
• Choisir de nouvelles classes thérapeutiques:
INNRT, nouveaux IPboostés,…
• Associations d’IP, traitements type mégaHAART..
• Nouvelles molécules:…