cisa! - Département de Chimie - Aix

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RECUEIL!DES!SUJETS!DE!STAGES!M2!–!RECHERCHE!
CISA!/!MISO!/!CV!
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2015/2016!
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Resp.!CISA:!Pr!Laurence!CHARLES!
Resp.!MISO:!Dr!Laurent!COMMEIRAS!
Resp.!CV:!Dr!Bruno!FAURE!
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Secrétariat:!
Sabine!BOOTZ!
Campus!Saint!Jérôme!
Avenue!Escadrille!NormandieHNiemen!
13397!Marseille!cedex!20!
Stage M2R
2015-2016
Étude pharmacochimique d’inhibiteurs de la résistance bactérienne
d’origine naturelle
Spécialité/parcours : CV
Laboratoires : UMR-MD1 Laboratoire de Drug Design /UMR-MD3 Laboratoire de Pharmacognosie
Equipes : Nouvelles Molécules & Nouvelles cibles/Pharmacognosie-Ethnopharmacologie
Responsables directs du stagiaire
NOM, Prénom : ALIBERT Sandrine/ BAGHDIKIAN Béatrice Qualité : MCU
Adresse : Faculté de Pharmacie, 27 bd Jean Moulin, CS 30064, 13385 Marseille cedex 05
N° de téléphone : 04 91 83 55 38/ 04 91 83 55 93
E-Mail : [email protected] / [email protected]
Sujet
L’enveloppe bactérienne est une barrière complexe qui protège la bactérie contre les agents
cytotoxiques. En effet, les transporteurs membranaires tels que les pompes d’efflux contrôlent
la concentration intracellulaire de diverses molécules. Parmi elles, différentes familles
d’antibiotiques sont des substrats de ces pompes. Les mécanismes d’efflux contribuent donc à
l’échec thérapeutique et sont par conséquent des cibles de choix pour lutter contre la
résistance des bactéries aux agents anti-infectieux [1].
Peu de travaux de recherche sur les inhibiteurs des pompes d’efflux des bactéries Gramnégatif multidrug résistantes ont été réalisés avec des produits naturels. Cependant, des études
montrent que les flavonoïdes, coumarines ou naphtoquinones ont des activités
antibactériennes intéressantes [2, 3, 4]. Nous nous proposons de tester plusieurs molécules
appartenant à ces trois classes chimiques de métabolites secondaires issus de plantes
provenant de l’échantillothèque du laboratoire de Pharmacognosie de la Faculté de Pharmacie
de Marseille. Cette approche sera élargie à l'étude de plantes médicinales issues de la
biodiversité méditerranéenne et utilisées en médecine traditionnelle. Des extraits de polarité
différente seront préparés à partir des drogues végétales sélectionnées.
Les activités antibactériennes et inhibitrices des pompes d’efflux de ces différents extraits
seront évaluées au laboratoire de Drug Design de l’UMR-MD1. Les extraits actifs seront
ensuite soumis au fractionnement bioguidé à l'aide de méthodes de chromatographie liquide
préparative. Les molécules d’origine naturelle identifiées et sélectionnées à partir de ce
criblage pour leurs propriétés inhibitrices de la résistance des bactéries Gram-négatif feront
l’objet d’une étude de relations structure-activité pour orienter les pharmacomodulations vers
le design d’inhibiteurs des pompes d’efflux.
Références bibliographiques :
[1] Bolla et al. Strategies for bypassing the membrane barrier in multidrug resistant Gramnegative bacteria. FEBS letters 2011, 585, 1682-90.
[2] Belofsky et al. Phenolic metabolites of Dalea versicolor that enhance antibiotic activity
against model pathogenic bacteria. Journal of Natural Products 2004, 67, 481-4.
[3] Roy et al. NorA efflux pump inhibitory activity of coumarins from Mesua ferrea.
Fitoterapia 2013, 90, 140-50.
[4] Kuete et al. Antibacterial activity of some natural products against bacteria expressing a
multidrug-resistant phenotype. International Journal of Antimicrobial Agents 2011, 27, 15661.
Stage M2R
2015-2016
Synthèse énantiosélective de lactones ,β-conjuguées via une réaction
de Baeyer-Villiger enzymatique
Laboratoire : iSm2
Equipe : Biosciences
Responsable directe du stagiaire
NOM, Prénom : Alphand Véronique
Qualité : DR
Adresse : service 332 Campus St Jérôme
N° de téléphone : 04 91 28 89 84
E-Mail : [email protected]
Sujet
Mots-clés : Biocatalyse, Chimie verte, Interface Chimie-Biologie, Développement durable,
Procédé enzymatique, Synthèse asymétrique
Les ène et énol-lactones conjuguées sont des motifs de produits bioactifs et des intermédiaires
de valeur pour la synthèse organique.
L'approche classique par fermeture de cycle ainsi que la version chimique de la réaction de
Baeyer-Villiger affichent de nombreuses limitations. Or, nous avons découvert très récemment
les deux premières enzymes capables d’oxyder des cétones α,β-insaturées de manière régio- et
surtout énantiosélective.
Des éne et énol-lactones seront synthétisées et leur stéréochimie déterminée. La réaction sera
optimisée et des augmentations d’échelle seront mises au point pour offrir un accès, efficace et
respectueux de l’environnement, à des lactones insaturées chirales.
Références bibliographiques : T. Reignier, J.-L. Petit, A. Mariage, V. de Berardinis, K. Hamzé, K.
Duquesne, V. Alphand Chem. Commun. 2014, 50, 7793
Review: H. Leisch, K. Morley and P. C. K. Lau, Chem. Rev., 2011, 111, 4165
Stage M2R
2015-2016
Etude du mécanisme d’une hydrogénase par électrochimie directe
Laboratoire : Bioénergétique et Ingénierie des Protéines
Equipe : BIP6, http://bip.cnrs-mrs.fr/bip06/
Responsable direct du stagiaire :
NOM, Prénom : Baffert, Carole
Qualité : MCF
Adresse : IMM, 31 ch. J. Aiguier, 13009 Marseille
N° de téléphone : 04 91 16 45 41
Sujet
Les hydrogénases sont des métalloenzymes qui catalysent l’oxydation et la production du
dihydrogène. Cette réaction a lieu au niveau d’un site actif inorganique composé d’un complexe
binucléaire de Fe ou de Ni et de Fe. Ces enzymes sont étudiées dans différents contextes, de la
bioénergétique à la catalyse inorganique, et dans l’équipe, nous mettons en œuvre une approche
pluridisciplinaire basée sur la combinaison de méthodes biochimiques (pour la production des
enzymes), d’électrochimie (pour étudier leur propriétés cinétiques), en collaboration avec des
équipes de spectroscopistes et de chimistes théoriciens.
Durant ce stage, nous étudierons une hydrogénase par électrochimie directe pour caractériser
divers mécanismes d’inhibition. Toutes les hydrogénases sont en effet inactivées plus ou moins
réversiblement dans des conditions variées (dioxygène, monoxyde de carbone, conditions redox
extrêmes, lumière intense), et c’est un obstacle à leur utilisation dans des dispositifs
biotechnologiques (biopiles etc.).
[1] C. Léger and P. Bertrand. “Direct electrochemistry of redox enzymes as a tool for mechanistic studies” Chem. Rev.
108, 2379 (2008)
[2] http://bip.cnrs-mrs.fr/bip06/publications.html
[3] introduction à l’électrochimie des protéines sur http://bip.cnrs-mrs.fr/bip06/protein-film-voltammetry.fr.html
Stage M2R
2015-2016
Etudes d’enzymes à cuivre
pour la production de biocarburants de 2nde génération
Laboratoire : Bioénergétique et Ingénierie des Protéines (BIP-UMR7281)
Equipe : Biophysique des métalloprotéines
Responsable direct du stagiaire
NOM, Prénom : BIASO, Frédéric
Qualité : Maître de conférences
Adresse : campus CNRS-Aiguier, 31 ch. Joseph Aiguier 13402 Marseille cedex 20
N° de téléphone : 04.91.16.45.59
Sujet
Un des challenges technologiques majeurs du XXIème siècle est le développement de
nouvelles stratégies pour fabriquer des biocarburants visant à remplacer la filière du pétrole.
Actuellement les recherches portent sur des biocarburants de seconde génération c’est-à-dire issus
de sources ligno-cellulosiques (bois, feuilles, paille, etc.) non-alimentaires. L’un des verrous majeurs
est la forte résistance chimique de la cellulose, ce qui nécessite des procédés très couteux en énergie
pour la dégradation de la biomasse en sucres puis
bioéthanol.
L’une des stratégies les plus prometteuses
est l’utilisation d’enzymes issues de champignons.
Ces
enzymes
appelées
cellulases
réalisent
l’hydrolyse de la lignocellulose. Cependant, à l’heure
actuelle les procédés basés sur cette hydrolyse
enzymatique demeurent encore trop couteux. Très
récemment, il a été montré que les champignons
sécrètent des enzymes auxiliaires aux cellulases.
Cette nouvelle classe d’enzymes est appelée LPMO
pour « Lytic Polysaccharide MonoOxygenase ». Elles
agissent en synergie avec les cellulases et améliore
significativement le rendement énergétique. Les
LPMO possèdent un site actif à cuivre exposé à la
surface de l’enzyme. Le mécanisme catalytique des
LPMO demeure mal connu.
Le stage proposé porte sur l’étude de plusieurs LPMO
et de leurs interactions avec leurs partenaires
physiologiques. En particulier, il s’agira de
caractériser structuralement les LPMO ainsi que des complexes biomimétiques inspirés du site actif
de ces enzymes. Dans un second temps, il s’agira d’étudier l’interaction avec des substrats de type
polysaccharides en présence ou non du partenaire physiologique (cellulase). Pour mener à bien ces
objectifs, les enzymes et complexes seront étudiés par spectroscopies magnétiques (RPE) et optiques
(absorption UV-visible) ainsi que par des analyses élémentaires et de la spectrométrie de masse. Les
expériences pourront être appuyées par des calculs de modélisation moléculaire.
Fushinobu S. Nat.Chem.Biol. 2014, 10, 88-89
Kim et al. PNAS, 2014, 111(1),149-154
Lo Leggio et al. Nat. Comm. 2015, 6, 1-9
Hemsworth, G. R. et al. Nat. Chem. Biol. 2014, 10(2), 122-126
Stage M2R
2015-2016
Accès biocatalytique aux dérivés aromatiques prénylés
Laboratoire : iSm2
Equipe : BiosCiences
NOM, Prénom :
IACAZIO, Gilles
Qualité : Professeur
Adresse : Faculté des Sciences de Saint Jérôme, Case 332 iSm2, BiosCiences, Av. Escadrille
Normandie-Niemen, 13013 Marseille
N° de téléphone : 04 91 28 28 56
Sujet : Accès biocatalytique aux dérivés aromatiques prénylés.
A la croisée des voies de biosynthèse des composés aromatiques et des terpènes, la Nature a
développé des enzymes susceptibles de transférer des unités isoprénes sur des structures
aromatiques telles que les flavonoides ou les dérivés indoliques, leur conférant des propriétés
biologiques intéressantes telles que des propriétés anticancéreuses. A l’heure actuelle aucun
procédé chimique ne permet d’égaler l’extraordinaire régiosélectivité des prényl-transférases. Nous
envisageons ainsi de développer une méthode totalement nouvelle pour la prénylation des
composés aromatiques dans le cadre de la (bio)chimie thérapeutique. Nous nous intéresserons
dans un premier temps à la prénylation du cyclo-(L-Trp-L-Pro) avec le dimethylallyl pyrophosphate
(DMAPP) catalysée par la prényl transférase de FtmPT1 d’Aspergillus fumigatus dans le but
d’obtenir l’agent anti-cancéreux tryprostatin-B. La nouveauté du projet est d’utiliser deux autres
enzymes de sorte à accéder au DMAPP à partir du dimethylallyl alcool, un composé abondant et
disponible industriellement, afin de développer une synthèse enzymatique one pot-trois étapes.
Fig 1. Représentation schématique de la reaction de bioconversion (trois étapes-one pot) d’accès à
la tryprostatin B à partir de cyclo-(L-Trp-L-Pro) et de prénol.
Si cette séquence réactionnelle se révèle efficace et en changeant juste de prényl transférase, de
très nombreux autres composés aromatiques pourront être modifiés offrant ainsi une plateforme
de synthèse générale des dérivés aromatiques prénylés. Le travail en laboratoire comportera une
partie de synthèse chimique, une partie de biochimie (clonage, surexpression, purification
d’enzyme) et une partie bioconversion/biotechnologie.
Grundmann, A; Li S.-M. “Overproduction, purification and characterization of FtmPT1, a
brevianamide F prenyltransferase from Aspergillus fumigatus” Microbiology (2005) 151, 2199–
2207.
Wollinsky B., Ludwig L., Hamacher A., Yu X., Kassack M. U., Li S.-M. “Prenylation at the indole ring
leads to a significant increase of cytotoxicity of tryptophan-containing cyclic dipeptides” Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters (2012) 22, 3866–3869
Stage M2R
2015-2016
Etude par spectroscopie RPE
de la sensibilité à l’oxygène des hydrogénases à NiFe
Spécialité/parcours : (MISO, CV, CISA ou PK) CV, CISA
Laboratoire : Bioénergétique et Ingénierie des Protéines (BIP-UMR 7281)
Equipe : Biophysique des Métalloprotéines
NOM, Prénom : GERBAUD Guillaume / BURLAT Bénédicte
: Qualité : IR / MCF
Adresse : BIP-CNRS, 31 chemin Joseph Aiguier, 13402 MARSEILLE cedex 20
N° de téléphone : 04.91.16.44.65 / 45 59
Etude par spectroscopie RPE
des bases moléculaires de la sensibilité à l’oxygène des hydrogénases à NiFe
Les hydrogénases sont des métalloprotéines complexes présentes chez de nombreux
microorganismes et qui catalysent l’oxydation réversible de H2 au niveau d’un site actif à NiFe ou
FeFe. Ces systèmes enzymatiques font l’objet d’intenses recherches au niveau international du fait
de leur utilisation potentielle dans différentes applications biotechnologiques (biopiles à
combustibles, production de biohydrogène). Une limitation majeure à ces développements
industriels réside dans l’inactivation des hydrogénases par O2.
Les hydrogénases à NiFe réagissent avec O2 ou en conditions oxydantes anaérobies pour
former deux formes inactives distinctes, NiA et NiB, dans lesquelles une espèce partiellement
réduite de l’oxygène est liée au site actif à NiFe. L’enzyme récupère son activité en conditions
réductrices, la forme NiB se réactivant plus vite que la forme NiA. Les différences structurales entre
ces deux formes inactives ainsi que leurs mécanismes de formation sont encore actuellement mal
compris1,2.
Les deux formes NiA et NiB sont paramagnétiques (NiIII, S=1/2) et donc observables en
spectroscopie de Résonance Paramagnétique Electronique (RPE). Le travail proposé dans ce stage
sera centré sur l’étude des conditions de formation et de la structure des formes inactives du site
actif à NiFe de l’hydrogénase sensible à l’oxygène de Desulfovibrio fructosovorans. Les approches
développées seront basées sur la spectroscopie RPE en ondes continue et pulsée, depuis le suivi
cinétique des espèces à température ambiante en fonction de différents paramètres (pH, T, nature
de l’oxydant) à la caractérisation structurale fine des états NiA et NiB préparés à partir de réactifs
ou milieux isotopiquement enrichis (17O2, H217O).
(1)
Abou Hamdan, A.; Burlat, B.; Gutierrez-Sanz, O.; Liebgott, P. P.; Baffert, C.; De Lacey, A. L.;
Rousset, M.; Guigliarelli, B.; Leger, C.; Dementin, S. Nat Chem Biol 2013, 9, 15.
(2)
Liebgott, P. P.; Leroux, F.; Burlat, B.; Dementin, S.; Baffert, C.; Lautier, T.; Fourmond, V.;
Ceccaldi, P.; Cavazza, C.; Meynial-Salles, I.; Soucaille, P.; Fontecilla-Camps, J. C.; Guigliarelli, B.; Bertrand,
P.; Rousset, M.; Leger, C. Nat Chem Biol 2010, 6, 63.
Stage M2R
2015-2016
Caractérisation spectroscopique de molécules organiques complexes et
d'intermédiaires réactionnels dans les glaces du Milieu Interstellaire
Spécialité/parcours : CISA
Laboratoire : PIIM
Equipe : SDM
NOM, Prénom : Fabien BORGET
Qualité : MCF
Adresse : Av. Esc. Normandie-Niemen. Case 252. 13397 Marseille
N° de téléphone : 04 91 28 85 80
Sujet
Les grains du Milieu Interstellaire (MIS) sont le siège de l'accrétion et de la formation de
nombreuses molécules, et à l’heure actuelle, plus de 180 molécules ont été détectées dans le MIS.
Un des enjeux actuels de l’astrochimie est de comprendre la formation ainsi que les mécanismes
de l’évolution chimique permettant de former des molécules complexes (1). Le MIS offre des
conditions de températures et de radiations extrêmes (VUV, rayons X et cosmiques) permettant à
travers des processus thermiques et photochimiques de faire évoluer des glaces primitives
composées essentiellement de H2O, CO, CO2, CH4, CH3OH, NH3, H2CO, … Les molécules ainsi
formées se retrouvent dans la phase gazeuse du MIS, après avoir désorbées des grains, endroits
où elles peuvent être détectées par radioastronomie. Ce projet propose de simuler des glaces
modèles du MIS et d’en étudier la réactivité sous contrainte thermique, sous irradiation VUV... Pour
cela nous disposons d’appareillages permettant d’obtenir des pressions inférieures à 10-8 mbar
sous des températures de 8 à 300 K.
Ces systèmes couplés à des moyens de diagnostic IR, de spectrométrie de masse permettent
l’identification et la caractérisation de molécules complexes.
Les systèmes tests impliqueront des générateurs de fonctions nitriles et on s'intéressera au
comportement de HCN, CH3CN, C2N2 (générateur de radical CN sous irradiation VUV). Différents
types de réactivité seront envisagés (2).
Le contexte de nos études est la compréhension de l’évolution chimique de la couche de glace de
ces grains de poussière de façon à comprendre comment des molécules complexes peuvent se
former en montrant que l’aspect mécanistique permet d’appréhender la réactivité chimique du MIS
du grain élémentaire jusqu’à son incorporation dans des astres plus évolués.
Evolution des grains sous différentes contraintes
(1) Theulé et al. Advances in Space Research 2013 52 1567
(2) Borget et al. J. Phys. Org. Chem. 2015, 28, 163
Stage M2R
2015-2016
Séquençage MS/MS de polymères encodés
Laboratoire : Institut de Chimie Radicalaire (ICR, UMR 7273)
Equipe : Spectrométries Appliquées à la Chimie Structurale (SACS)
NOM, Prénom : CHARLES Laurence
Adresse : Campus Saint Jérôme, Service 511-512
N° de téléphone : 04 91 28 86 78
E-mail : [email protected]
Sujet
A l’image du message génétique encodé dans le polymère biologique qu’est l’ADN, la
possibilité de stocker de l’information dans des copolymères synthétiques a récemment été
démontrée. Une stratégie de synthèse par voie itérative sur support solide a en effet permis la
production de macromolécules monodisperses, tels que des poly(alcoxyamine amide)s [1] et
des polyphosphates [2], dont la séquence co-monomérique est parfaitement contrôlée. La
lecture de l’information encodée consiste à établir sans ambigüité l’ordre d’enchainement des
co-monomères. A l’instar des méthodes largement utilisées pour les polymères naturels tels
que les peptides [3] ou les oligosaccharides [4], le séquençage des co-oligomères encodés est
typiquement basé sur des expériences MS/MS, dans lesquelles les molécules ionisées dans
une source electrospray sont activées par collision pour induire leur fragmentation. Les
spectres MS/MS ainsi obtenus (Figure 1) constituent une véritable empreinte structurale des
oligomères étudiés.
Figure 1. Spectres ESI-MS/MS a) de l’oligo(alcoxyamine amide) codé 1-T-1-T-0-T-1-T-0, et
b) de l’oligo(phosphate) codé 01010.
L’objectif de ce stage est de développer une méthodologie MS/MS à même de décrypter, de
manière fiable et rapide, les messages codés par d’autres co-monomères dans des
copolymères synthétiques de longue taille.
[1] Roy, R. K., Meszynska, A., Laure, C., Charles, L., Verchin, C., Lutz, J.-F. Rapid synthesis of
digitally-encodable, decodable and erasable polymers. Nat. Commun. 2015, 6, 8237
[2] Al Ouahabi, A., Charles, L., Lutz, J.-F. Synthesis of non-natural sequence-encoded polymers using
phosphoramidite chemistry. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (16) 5629-5635
Stage M2R
2015-2016
Analyse de composés organiques volatils issus d’analogues cométaires
par GC-MS. Implications pour la mission Rosetta.
Laboratoire : PIIM
Equipe : SDM
NOM, Prénom : Grégoire Danger
Qualité : MCF
N° de téléphone : 04 91 28 82 85
Sujet
Notre thématique concerne la compréhension de l'évolution de la matière organique lors de la
formation du système Solaire et au sein des objets interplanétaires. Parmi ces objets, les comètes
sont essentielles car elles font partie des objets les moins évolués du système Solaire. Elles
peuvent ainsi apporter des informations cruciales sur l'origine de notre système planétaire. Ces
comètes ont été observées à distance par différentes méthodes spectroscopiques. Plusieurs
missions spatiales ont permis d'obtenir des informations sur ces objets, dont la dernière en date, la
mission Rosetta, a fourni des éléments essentiels quant à leur structure et à leur composition
organique.
Dans ce cadre, au sein de notre laboratoire, nous développons des systèmes expérimentaux
permettant de simuler les environnements cométaires. Ces expérimentations apportent des
informations essentielles concernant l'origine de la matière organique détectée dans les
environnements cométaires, mais servent aussi de support aux missions spatiales telle que la
mission Rosetta. Lors de ces simulations, un analogue de glace cométaire (incluant par exemple
H2O, CO, NH3, CH3OH) est déposé à basse température (10 K) et soumis à différents processus
énergétiques (thermique, photochimique et/ou ionique). Cet analogue de glace est ensuite
progressivement réchauffé jusqu'à 300K, permettant la sublimation des espèces les plus volatiles,
et aboutissant in fine à la formation d'un résidu réfractaire "analogue" à un échantillon de matière
organique cométaire ou météoritique.
Le sujet de ce stage s'intéresse à l'analyse par GC-MS des composés organiques volatils (COV)
provenant d'une glace cométaire. Les données obtenues seront essentielles pour confirmer l'origine
des COV détectés par la mission Rosetta, mais elles aideront aussi aux traitements des données
issues de cette mission. Sur ce dernier point, nous disposons de colonnes chromatographiques qui
sont actuellement embarquées sur le GC-MS de l'appareil COSAC de l'atterrisseur Philae. L'étudiant
recruté devra prendre en main le dispositif permettant la formation d'analogue cométaire. Pour
cela, il sera amené à utiliser la spectrométrie infrarouge. Le cœur du stage concernera la mise au
point de protocoles permettant la caractérisation par GC-MS des COV provenant de ces analogues.
Il sera amené à tester plusieurs colonnes dont certaines sont actuellement utilisées par le système
COSAC.
Personnes impliquées dans le projet:
- Grégoire Danger, Physique des Interactions Ioniques et Moléculaires, Université d'Aix-Marseille, (porteur du
projet)
- Ninette Abou Mrad, Physique des Interactions Ioniques et Moléculaires, Université d'Aix-Marseille, (simulations
et analyses GC-MS)
- Uwe Meierhenrich, Institut de Chimie de Nice, Université Nice Sophia Antipolis, (co-I COSAC)
- Cornelia Meinert, Institut de Chimie de Nice, Université Nice Sophia Antipolis (analyses GC-MS).
Site du projet: http://piim.univ-amu.fr/Projet-VAHIIA-Volatile-Analyse
1-
Development and optimization of an analytical system for the Volatile organic compounds Analysis coming from the
Heating of Interstellar/cometary Ice Analogs, N. Abou Mrad, F. Duvernay, P. Theule, T. Chiavassa and G. Danger.
Analytical Chemistry, 2014, 86, 8391-8399
2-
Photoproducts of methanol as molecular targets for the Rosetta/Philae mission, N. Abou Mrad, F. Duvernay, T.
Chiavassa and G. Danger. Angewandte Chemie International Edition, 2015, Submitted
Stage M2R
2015-2016
Etude théorique de l'interaction métal-ligand : effets sur la réactivité
Laboratoire : iSm2
Equipe : CTOM
NOM, Prénom : NAVA, Paola
Qualité : MCF
Adresse :
iSm2, UMR-CNRS-7313
Campus St. Jérôme, Service 561
13397 Marseille cedex 20 – France
N° de téléphone : 04.91.28.88.15
Sujet
Dans le cadre de ce sujet de master, nous étudierons la réactivité entre un métal et une liaison C-C
insaturée avec des outils de modélisation. Notre étude se concentrera sur le rôle crucial des ligands
qui est souvent négligé dans les deux cas suivants :
1) un complexe de rhodium active expérimentalement une espèce de type BH3 et un alcène. Deux
aspects importants seront à analyser: la nature des liaisons dans l'évolution de la réactivité et la
détermination de la méthode théorique la plus fiable pour étudier ce type de système.1
2) Des ligands phosphinés innovants ont amélioré la réactivité de l'or et du palladium vis-à-vis des
alcynes (L3). Notre but sera de comprendre l'action de ces ligands de manière à transposer ces
résultats à des métaux comme le Ni et le Cu, qui sont beaucoup plus économiques.2
Ce travail sera effectué par des simulations informatiques et permettra de se familiariser avec
plusieurs méthodes actuelles de chimie théorique et d'analyse de liaison. Selon la sensibilité du (de
la) candidat(e), une partie de programmation est possible.
1. M. Toure, O.Chuzel, J-L. Parrain, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17892-17895.
2. P. Nava, D. Hagebaum-Reignier, S. Humbel, ChemPhysChem 2012, 13, 2090-2096.
Stage M2R
2015-2016
Etude de la réactivité photochimique au sein de l’atmosphère de Titan
Laboratoire : PIIM
Equipe : SDM
NOM, Prénom : Pietri Nathalie/ Couturier Isabelle
Qualité :MCF
Adresse : service 252 centre saint jérôme université Aix Marseille
N° de téléphone : 04 91 28 82 89 / 04 91 28 28 16
E-Mail : [email protected]/ [email protected]
Sujet :
Titan, le plus gros satellite de Saturne, est le seul satellite à posséder une atmosphère
dense (1.5 bar) majoritairement composée d’azote et de quelques pourcentages de méthane.
Cette atmosphère constitue un milieu très réactif évoluant par croissance moléculaire. elle est
soumise à différentes sources d’irradiation dont les rayonnements solaires. La partie la plus
énergétique interagit avec la partie supérieure de l’atmosphère. Seuls les rayonnements les
moins énergétiques (λ>300 nm) peuvent atteindre la surface du satellite. Un des moyens de
simuler la photochimie atmosphérique de Titan est de piéger la molécule X que l’on souhaite
photolyser dans une matrice cryogénique d’azote, composé majoritairement présent dans cette
atmosphère. La molécule X est alors diluée dans l’azote (dans un ratio 1/500 à 1/1000) en
phase gazeuse et déposée sur un porte-échantillon à basse température (entre 10 et 20 K).
Chaque molécule X sera piégée au sein d’une cage matricielle à l’intérieur du cristal. Ainsi,
afin de modéliser la photolyse des molécules présentes jusqu’à une altitude minimale de 800
km, nous utilisons une lampe à flux d’hydrogène (λ>120 nm) comme source d’irradiation des
molécules piégées au sein de la cage matricielle d’azote (l’azote n’étant pas affecté par la
source d’irradiation).
Ainsi, nous nous proposons au cours de ce stage d’étudier la photochimie en matrice d’azote
du propionitrile, molécule récemment detectée dans l’atmosphère de Titan par la mission
Cassini-Huyggens. Les manipulations seront suivies par spectrométrie IRTF. Les produits
obtenus seront identifiés et caractérisés à l’aide de calculs ab initio
Acrylonitrile characterization and high energetic photochemsitry at Titan temperatures.
A. Toumi, N. Pietri, T. Chiavassa, I. Couturier-Tamburelli. Icarus (2014)
Simulation of Titan's Atmospheric Photochemistry: Formation of Non-Volatile Residue
from polar Nitrile Ices. Isabelle Couturier-Tamburelli, Nathalie Piétri, and Murthy S.
Gudipati, Astronomy et astrophysic journal (2015) 578-A111
Stage M2R
2015-2016
Conception de nouveaux matériaux hybrides pour
l'adsorption sélective de gaz
Laboratoire : ICR
Equipe : CT
NOM, Prénom : QUEYROY Séverine
Qualité : MCF
Adresse : Campus St-Jérôme, service D42, av. Esc. Normandie Niemen 13013 Marseille
N° de téléphone : 04.91.28.91.80
Sujet
Le design de nouveaux matériaux hybrides incorporant des motifs organiques suscite un intérêt
croissant. Le candidat sélectionnera les motifs organiques les plus prometteurs grâce à la
modélisation, pour synthèse et test ultérieurs des matériaux hybrides correspondants.
Stage M2R
2015-2016
DETECTION, IDENTIFICATION ET CARACTERISATION STRUCTURALE
D’INTERMEDIAIRES RADICALAIRES
Laboratoire : ICR
Equipe : SACS
NOM, Prénom :
TUCCIO, Béatrice
Qualité : MCf HDR
Adresse : service 512 . Campus St Jérôme
N° de téléphone : 04-91-28-87-43
Sujet
Le stagiaire sera formé à la spectrométrie RPE (onde continue, bande X) et éventuellement à
d’autres spectrométries disponibles dans l’équipe SACS et appliquera ces outils analytiques à la
détection et à l’identification d’intermédiaires radicalaires à très courte durée de vie, après leur
stabilisation par piégeage (spin trapping, ST). Le but de ce stage sera de poursuivre le
développement de la méthode ST/RPE couplée à d’autres spectrométries, élaborée au laboratoire,
afin d’en démontrer la puissance analytique et l’étendue des applications. Après avoir travaillé à
l’élaboration de bases de données avec divers pièges, le stagiaire devra utiliser cette approche
dans le cadre de la détection et de l’identification de radicaux libres très divers dans toutes sortes
de matrices complexes pouvant contenir plusieurs centaines de composés organiques et
inorganiques différents, comme on en rencontre souvent dans les domaines bio-médical,
environnemental, agro-alimentaire et chimique. En particulier, la méthode sera utilisée pour
l’élucidation d’un mécanisme de trifluorométhylation radicalaire photocatalytique.
1- M Triquigneaux, B. Tuccio, L. Charles « Combining EPR and ESI-MS/MS to study the reactivity of
alkylthiols and cysteine towards 2-methyl-2-nitrosopropane (MP) », Anal. Meth., 2010, 2, 694-700.
2- M. Triquigneaux, L. Charles, C. André-Barrès, B. Tuccio,‘‘A combined spin trapping / EPR / mass
spectrometry approach to study the formation of a cyclic peroxide by dienolic precursor autoxidation’’
Org.Biomol.Chem., 2010, 8, 1361-1367
Stage M2R
2015-2016
Synthèse d’énamides tri et tétrasubstituées par carbozincation
radicalaire stéréosélective d’Ynamides, étude expérimentale et
théorique.
Spécialité/parcours : (MISO, CV, CISA ou PK) : MISO/CV/CISA
Laboratoire : ICR
Equipe : CMO / CT
NOM, Prénom : Didier Siri / Laurence Feray
Qualité : Pr
Adresse : Laurence Feray service 562 , campus saint-Jérôme / Didier Siri service D42,
campus Saint-Jérôme
N° de téléphone : 04 91 28 85 99
Sujet
En plus de leur présence dans un grand nombre de produits naturels,1 les énamides se présentent
à l’heure actuelle comme une nouvelle classe d’intermédiaires synthétiques polyvalents.2 Nous
nous proposons de préparer ces dérivés à partir d’ynamides via l’utilisation des dialkylzincs en
milieu aérobie, méthodologie que le laboratoire développe depuis quelques années.3
Les Ynamides terminales et substituées seront testées comme accepteurs potentiels de radicaux
alkyles en présence de dialkylzincs en milieu aérobie. Un premier exemple obtenu au laboratoire
montre que cette réaction est réalisable sur les ynamides de type 1 et conduit de manière
stéréosélective à un régioisomère de l’énamide 2.
O
O
N
R
1
1) ZnEt2
R1I
O
O
Air
O
O
N
R1
N
2
R
1) Hydrolyse
R1
R
R = H, COOR, Ph
O
R1
O
ZnEt2
R1I
Air
ZnEt2
N
R1
R
R1
ou
O
N
O
R
ZnEt2
La régiosélectivité de la réaction d’addition est en partie dictée par la stabilisation du radical
vinylique formé soit en alpha de l’oxazolidinone, soit en alpha du groupement R. Selon la nature de
ce groupe, la régiosélectivité de la réaction devrait être modifiée.
La réactivité des différents substrats de type 1 sera étudiée d’un point de vue expérimental et d’un
point de vue théorique, une comparaison sera faite avec l’addition polaire sur ces substrats. La
partie synthèse sera réalisée au sein de l’équipe Chimie moléculaire et les calculs théoriques
(densité électronique, énergie de stabilisation, chemins réactionnels) seront réalisés au sein de
l’équipe Chimie théorique.
1
Yet, L. Chem. Rev. 2003, 103, 4283-4306.
Pour des revues sur les énamides, voir : (a) Carbery, D. R. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 3455-3460. (b)
Matsubara, R. ; Kobayashi, S. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 292-301.
3
Pour des revues sur la chimie radicalaire des dialkylzincs, voir : (a) Bazin, S.; Feray, L.; Bertrand, M. P.
Chimia 2006, 60, 260–265. (b) Akindele, T.; Yamada, K.-I.; Tomioka, K. Acc. Chem. Res. 2009, 42, 345–355.
Pour des exemples récents d’applications en synthèse, voir : (c) Maury, J.; Mouysset, D.; Feray, L.; Sylvain R.
A. M.; Didier, S.; Bertrand, M. P. Chem. —Eur. J. 2012, 18, 3241. (d) Jammi, S.; Maury, J.; Suppo, J.-S.;
Bertrand, M. P.; Feray, L. J. Org. Chem. 2013, 78, 12566
2
Stage M2R
2015-2016
CHIMIE THEORIQUE APPLIQUEE :
MODELISATION DE MECANISMES REACTIONNELS
AYANT TRAIT A L’INDUCTION OU AU TRANSFERT DE CHIRALITE.
Spécialité/parcours : CISA + ChiroMast
Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires de Marseille (ISM2), UMR 73 13 du CNRS
Equipe : Chirosciences
NOM, Prénom : FORTRIE, Rémy
Adresse :
Qualité : Maître de Conférences
ISM2, UMR 7313 du CNRS
Campus Universitaire de Saint-Jérôme, Service 452
Avenue Normandie Niémen, 13397 Marseille Cedex 20
N° de téléphone : +33 4 91 28 86 56
Sujet
Le candidat prendra part aux activités du groupe de recherche « Catalyse asymétrique et
Biochiralité », qui est un groupe composé à la fois de chimistes expérimentateurs et de théoriciens.
Le stage consistera en la modélisation ab initio de mécanisme réactionnels impliquant des
composés chiraux, dont certains comportant notamment des atomes de phosphore à
environnement chiral. A l’heure actuelle, en effet, les mécanismes d’inversion de tels composés
sont encore loin d’être complètement élucidés.
A titre d’exemple, Mlle Béal (M2R CISA 2010) a participé en à l’élucidation du mécanisme de la
réaction d’inversion d’un phosphure borane, et M. Joumaa (M2R CISA 2013) a participé à la
rationalisation de la perte de stéréosélectivité observée expérimentalement lors de la synthèse d’un
oxyde de phosphine secondaire partir d’un phosphinate. Guilhem Javierre (Thèse 2017) s’intéresse
quant à lui actuellement à la stabilité de phosphinates chiraux dans différents environnements.
Le sujet exact d’étude sera choisi en début de stage en fonction des besoins du groupe et des
souhaits et aspirations du candidat.
Co-encadrement : Guilhem Javierre (Doctorant)
Stage M2R
2015-2016
TRANSFERT DE CHIRALITE DANS DES REACTIONS DE
CYCLOISOMERISATION
Spécialité/parcours : MISO-CISA
Laboratoire : Institut de Chimie Radicalaire (ICR, UMR 7273)
Equipe : Chimie Moléculaire Organique (CMO)/ Spectrométries Appliquées à la Chimie Structurale
(SACS)
NOM, Prénom : NECHAB, Malek/TINTARU, Aura
Qualité : Maîtres de Conférences
Adresse : Faculté de Saint Jérôme
N° de téléphone : 04 91 28 83 09/ 04 91 28 91 48
Sujet
De nos jours, la synthèse stéréosélective, qui vise à contrôler la configuration relative et absolue
lors de la création de centres stéréogènes, joue un rôle prépondérant dans différents
domaines allant de la synthèse asymétrique à la chimie médicinale et des nanomatériaux.
Ce stage se propose d'étudier le double transfert de chiralité dans les réactions de
cycloisomérisations de diynes ou diènynes énantiopurs induites par des organocuprates. Ces
cyclisations en cascade permettent de développer de nouvelles voies d'accès asymétriques, rapides
et flexibles à différentes familles de carbocycles et d'hétérocycles. Le projet s'appuie sur des
résultats préliminaires obtenus récemment qui ont permis de mettre à jour une nouvelle séquence
de carbocuprations cyclisantes en cascade au cours de laquelle s'effectue de manière très efficace
un double transfert de chiralité centrique-axiale-centrique (Schéma ci-dessous). Le piégeage interet intramoléculaire de différents électrophiles par l'organocuivreux résultant de la cascade devrait
permettre la synthèse de nombreux composés dont certains sont difficiles d'accès par d'autres
voies et le développement d'une nouvelle méthodologie de synthèse de dérivés complexes à haute
valeur ajoutée.
Les études par HRMS et RMN de piégeage des intermédiaires réactionnels devront être conduites
dans l’équipe SACS sous la direction du Dr Aura Tintaru ce qui permettra à l’étudiant la maîtrise
aussi bien de la synthèse asymétrique que l’analyse chimique.
« Double Transfer of Chirality in Organocopper-Mediated bis(Alkylating) Cycloisomerization of Enediynes » D.
Campolo, T. Arif, C. Borie, D. Mouysset, J.-V. Naubron, N. Vanthuyne, M. P. Bertrand, M. Nechab, Angew.
Chem. Int. Ed., 2014, 53, 3227 (Hot paper).
Stage M2R
2015-2016
Synthèse et réactivité de nouveaux 5-nitroimidazoles antiinfectieux
Spécialité/parcours :
Laboratoire : Aix-Marseille Université – CNRS 7273 : Institut de Chimie Radicalaire
Equipe : PharmacoChimie Radicalaire
NOM, Prénom : Crozet Maxime, Vanelle Patrice
Adresse : Faculté de Pharmacie, 27 Bd Jean Moulin 13005 Marseille
N° de téléphone : 04 86 13 68 27 / 04 91 83 55 80
Sujet
Les 5-nitroimidazoles constituent une famille de dérivés bien connus pour leurs activités
antiparasitaire, antibactérienne et anticancéreuse et sont à l’image du métronidazole,
produit de référence, largement utilisés en thérapeutique. 1 Cependant, des résistances à
ces composés ont été récemment démontrées et de plus, ils présentent l’inconvénient
d’être mutagènes. Nous avons préparé au laboratoire le composé RP 57967 qui possède
une activité antianaérobie in vitro et in vivo très nettement supérieure au
métronidazole. 2 Cependant, ce composé possède l’inconvénient d’être également
mutagène. Plus récemment, nous avons préparé par réaction Vicarious Nucleophilic
Substitution of hydrogen, une série de méthylphénylsulfones en série 5-nitroimidazole,
qui s’est avérée très active sur Trichomonas vaginalis avec une très faible activité
mutagène, inférieure à celle du métronidazole. 3 Le but de ce travail est de préparer et
d’étudier la réactivité de nouveaux dérivés imidazoliques possédant concomitamment les
motifs méthylène pyrrolidin-2-one en position 2 et arylméthylsulfonyle en position 4 au
travers de stratégies telles que : transfert monoélectronique (SRN1), 4 Vicarious
Nucleophilic Substitution of hydrogen. 5 Les 5-nitroimidazoles ainsi obtenus feront l’objet
d’une évaluation biologique sur des souches résistantes au métronidazole (Trichomonas
vaginalis, Giardia duodenalis) et des relations structure-activité seront définies pour
l’obtention de meilleurs candidats médicaments.
1
Breccia, A.; Cavalerri, B.; Adams, G. E. Nitroimidazoles: Chemistry, Pharmacology and Clinical Application;
Plenum Press: New-York, 1982; Nair, M. D.; Nagarajan, K. Progress in Drug Research: Nitroimidazoles as
Chemotherapeutic Agents.; Vol. 27; ed. by E. Jucker; Birkhauser Verlag: Basel, pp. 163-252, 1983; Cudmore,
S. L.; Delgaty, K. L.; Hayward-McClelland, S. F.; Petrin, D. P.; Garber, G. E. Treatment of Infections Caused by
Metronidazole-Resistant Trichomonas vaginalis. Clin. Microbiol. Rev. 2004, 17, 783-793. Upcroft, J. A.; Dunn,
L. A.; Wright, J. M.; Benakli, K.; Upcroft, P.; Vanelle, P. 5-Nitroimidazole Drugs Effective against MetronidazoleResistant Trichomonas vaginalis and Giardia duodenalis. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50, 344-347.
2
Jentzer, O.; Vanelle, P.; Crozet, M. P.; Maldonado, J.; Barreau, M. Nouveaux 5-Nitroimidazoles à Noyau
Lactame Hautement Actifs : Préparation et Propriétés Antibactériennes. Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 687-697.
3
Crozet, M. D.; Botta, C.; Gasquet, M.; Curti, C.; Rémusat, V.; Hutter, S.; Chapelle, O.; Azas, N.; De Méo, M.;
Vanelle, P. Lowering of 5-Nitroimidazole’s Mutagenicity: Towards Optimal Antiparasitic Pharmacophore. Eur. J.
Med. Chem. 2009, 44, 653-659.
4
Electron Transfer Reactions in Organic Synthesis. Vanelle, P., Ed.; Research Signpost; Trivandrum, 2002.
5
Makosza, M.; Goliński, J. Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes with Carbanions of Haloalkyl Phenyl Sulfones. J. Org. Chem. 1984, 49, 1488-1494.
Stage M2R
2015-2016
SYNTHESE d’AMIDOXIMES ANTILEISHMANIENNES
Laboratoire : Laboratoire de Pharmacochimie Radicalaire
Equipe : Institut de Chimie Radicalaire
NOM, Prénom : CURTI Christophe/ VANELLE Patrice
MCU-PH/PU-PH
Qualité :
Adresse : Faculté de Pharmacie, 27 Bd Jean Moulin, 13005 Marseille
N° de téléphone : 0617283938/04 91 83 55 80
E-Mail : [email protected]/ [email protected]
Sujet
: synthèse d’amidoximes antileishmaniennes
O
R1
O
S
R2
O
R1
Mn(OAc)3
R3
R4
AcOH, N2
O
R2
O
R3
R4
S
O
Différents dérivés dihydrofuranes fonctionnalisés portant une ou plusieurs fonctions
amidoximes ont déjà été synthétisés et testés pour leur activité sur différentes souches de
Leishmania. Une collaboration récente avec l’Institute Oswaldo Cruz (Brésil) a été initiée sur cette
thématique.
L’influence des différents substituants R1, R2, R3 et R4 est en cours d’étude. Les résultats
intéressants obtenus nous ont motivés à poursuivre cette étude.
Le sujet porte sur la synthèse de nouveaux dérivés de structure originale, par le biais de
réactions pallado-catalysées et de réactions radicalaires médiées par l’acétate de manganèse(III).
Lorsque cela est possible, les étapes de synthèse seront réalisées sous irradiation microondes.
Le stagiaire sera sensibilisé aux notions de tests biologiques et de pharmacomodulation, et
au travail interdisciplinaire entre une équipe de chimie et une équipe de parasitologie.
*Microwave improved manganese(III) acetate based oxidative cyclizations of alkenes with β-ketosulfones.
Christophe Curti, Maxime D. Crozet and Patrice Vanelle.
Tetrahedron, 2009, 65, 200-205.
*Synthesis and evaluation of original amidoximes as antileishmanial agents.
Ahlem Bouhlel, Christophe Curti, Aurélien Dumètre, Michèle Laget, Maxime D. Crozet, Nadine Azas, Patrice Vanelle.
Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 7310-7320.
*Efficient one-pot double Buchwald-Hartwig coupling reaction on 5-phenyl-4-phenylsulfonyl-2,3-dihydrofuran derivatives.
Ahlem Bouhlel, Christophe Curti, Omar Khoumeri, Patrice Vanelle.
Tetrahedron lett., 2011, 52, 1919-1923.
*Synthesis and evaluation of monoamidoxime derivatives: Toward new antileishmanial compounds.
Lucie Paloque, Ahlem Bouhlel, Christophe Curti, Aurélien Dumètre, Pierre Verhaeghe, Nadine Azas, Patrice Vanelle.
Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 2984-91.
*New series of monoamidoxime derivatives displaying versatile antiparasitic activity.
Clémence Tabelé, Anita Cohen, Christophe Curti, Ahlem Bouhlel, Sébastien Hutter, Vincent Rémusat, Nicolas Primas, Thierry Terme,
Nadine Azas, Patrice Vanelle.
Eur. J. Med. Chem., 2014, 87, 440-453.
Stage M2R
2015-2016
Synthèse et utilisation de dendrimères polyuréthhane comme
nanovecteurs biodégradables pour la délivrance de substances actives
Spécialité/parcours : MISO et CV
Laboratoire : CINaM, Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille, UMR CNRS 7325,
Département IMMF, Ingénierie et Matériaux Moléculaires Fonctionnels
Equipe : Peng
NOM, Prénom : Maggiani, Alain
Qualité : MCF
Adresse : CINaM, Campus de Luminy, 13288 Marseille Cedex 9
N° de téléphone : 04 91 82 91 54
Le concept d'auto assemblage est fondamental dans la science moléculaire moderne pour concevoir de
nouveaux matériaux1.
Notre laboratoire a récemment montré que des dendrimères auto-assemblés pouvaient servir pour le
transport de substances actives au sein d’une cellule.
En effet, ces nano-assemblages sont susceptibles d'encapsuler des molécules anticancéreuses dans
leur large espace intérieur par le biais d’interactions hydrophobes.
Cette association permet ainsi de délivrer plus efficacement la substance active au sein de la cellule
et réduire drastiquement sa résistance face au médicament.2
Ces dendrimères nano-assemblés sont également capables d'interagir spontanément avec des petits
brins d'ARN chargés négativement (siARN) en optimisant spontanément les interactions
électrostatiques pour former des assemblages sphériques conduisant à une livraison d'ARN et une
"extinction de gène" plus efficace (Figure 1).3-4
Nous proposons dans ce sujet la synthèse de dendrimères polyuréthanes dont le modèle est présenté
sur la Figure 2. Après avoir caractérisé ces dendrimères, une étude concernant leur auto-assemblage
ainsi que leur capacité pour le transport des molécules anticancéreuses sera réalisée.
Figure 1. Dendrimères amphiphiles autoassemblés
et adaptatifs pour la délivrance de médicaments
Figure 2. Modèle de dendrimères
polyuréthane
[1] Lehn, J.-M. “Toward self-organization and complex matter”, Science 2002, 295, 2400
[2] Tuo Wei, Juan Liu, Chao Chen, Cheng Liu, Paola Posocco, Xiaoxuan Liu, Qiang Cheng, Shuaidong Huo, Zicai Liang,
Maurizio Fermeglia, Sabrina Pricl, Xing-Jie Liang, Palma Rocchi, Ling Peng, “Anticancer drug nanomicelles formed by selfassembling amphiphilic dendrimer to combat cancer drug resistance”, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2015, 112, 2978.
[3] Xiaoxuan Liu, Jiehua Zhou, Tianzhu Yu, Chao Chen, Qiang Cheng, Kheya Sengupta, Yuanyu Huang, Haitang Li, Cheng Liu,
Yang Wang, Paola Posocco, Menghua Wang, Qi Cui, Suzanne Giorgio, Maurizio Fermeglia, Fanqi Qu, Sabrina Pricl, Yanhong
Shi, Zicai Liang, Palma Rocchi, John J. Rossi, Ling Peng, “Adaptive amphiphilic dendrimer based nanoassemblies as robust and
versatile siRNA delivery systems”, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11822
[4] Tianzhu Yu, Xiaoxuan Liu, Anne-Laure Bolcato-Bellemin, Yang Wang, Cheng Liu, Patrick Erbacher, Fanqi Qu, Palma
Rocchi, Jean-Paul Behr, Ling Peng, "An amphiphilic dendrimer for effective siRNA delivery and gene silencing in vitro and in
vivo", Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8478
Stage M2R
2015-2016
Nanothéranostiques innovants basés sur des dendrimères fluorés
Equipe : Peng
NOM, Prénom : PENG, Ling
Qualité : CNRS Directeur de Recherche
N° de téléphone : 04 91 82 91 54
Intégrer les plateformes thérapeutiques et diagnostiques dans une approche « théranostique »
constitue un nouveau défi pour la médicine personalisée. Dans ce projet, nous combinerons nos
[1-3]
nanosystèmes dendritiques auto-assemblés
avec l’imagerie par résonance magnétique (IRM)
afin de développer de nouveaux systèmes théranostiques pour le traitement de cancers. A cet
effet, plusieurs dendrimères amphiphiles fluorés seront synthétisés, auto-assemblés en nanomicelles pour étudier leur capacité d’encapsulation d’agents anticancéreux ainsi que pour leur suivi
par IRM afin d’identifier les meilleurs agents théranostiques pour le diagnostic et le traitement du
cancer.
Figure : Nanothéranostiques construits à partir de dendrimères amphiphiles portant du 19F et
contenant un agent anticancéreux pour une thérapie personnalisée en utilisant la délivrance de
médicament basée sur la nanotechnologie pour la chimiothérapie et le diagnostic par imagerie par
résonance magnétique.
[1]
Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8478.
Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11822.
[3]
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2015, 112, 2918.
[2]
Stage M2R
2015-2016
Synthèse de dendrimères biodégradables comme nanovecteurs pour la
délivrance de matériel génétique
Equipe : Peng
NOM, Prénom : Quéléver, Gilles
Qualité : MCF
N° de téléphone : 04 91 82 91 54
Les dendrimères sont des macromolécules très intéressantes pour la délivrance ciblée de
médicaments. Leurs propriétés particulières proviennent essentiellement de leur architecture
unique et de leur multivalence dans un volume de taille nanométrique. Nous avons développé
récemment dans notre laboratoire des dendrimères de type poly(amidoamines) ou PAMAM qui se
sont montrés très efficaces pour la délivrance d'acides nucléiques.[1] Nous avons également
travaillé sur la synthèse de nouveaux dendrimères poly(aminoesters) biodégradables,[2] afin de
rendre plus efficace la délivrance de matériel génétique, tout en améliorant la biocompatibilité des
nanovecteurs dendritiques.
Après avoir réalisé la synthèse en solution de ces dendrimères poly(aminoesters),[2] nous nous
intéressons désormais à leur élaboration sur support solide. Cette synthèse qui sera réalisée par le
candidat, s’effectuera sur un support solide fonctionnalisé par des groupements oximes. Ces
groupements serviront ainsi de points de départ pour le greffage tout d’abord puis pour la
construction de nos dendrimères. Plusieurs étapes répétitives seront ensuite réalisées afin d’aboutir
au dendrimère souhaité. Après décrochage du support solide et caractérisation, le dendrimère sera
évalué pour ses propriétés d’encapsulation de médicaments et de matériel génétique avant d’être
testé biologiquement.
O
O
N
O
N
O
N
O
N
N
O
O
(i) Greffage
OH
N
O
N
O
N
O
O
O
(ii) étapes
répétitives
O
N
O
n
(i) P-N
NH 2
(ii) Déprotection
O
O
N
O
N
O
N
O
N
N
O
H 2N
O
H
N
O
N
O
O
O
O
N
O
Structure générale d’un dendrimère
de type poly(aminoester)
n
Synthèse sur support solide de denrimères
poly(aminoesters)
[1]
Chem. Commun. 2006, 2362 ; Bioconjugate Chem. 2011, 22, 2461 ; Angew. Chem. Int. Ed. 2012,
51, 8478.
[2]
J. Org. Chem. 2010, 75, 8685 ; Curr. Med. Chem. 2012, 19, 5011 (Revue) ; Tetrahedron Lett. 2015,
56, 4043.
Stage M2R
2015-2016
Contribution au développement d’inhibiteurs de l’endonucléase du virus
de la chorioméningite lymphocytaire
Spécialité/parcours : MISO
Laboratoire : Laboratoire Architecture
et Fonctions des Macromolécules
Biologiques (AFMB) UMR7257
Equipe : Equipe « Chimie Médicinale Antivirale »
NOM, Prénom : ALVAREZ Karine
Adresse : 163, Avenue de Luminy,
Qualité : CR CNRS
case 932, 13288 Marseille Cedex 09
N° de téléphone : 04 91 82 55 70
Sujet
Le projet se positionne sur la thématique des maladies infectieuses virales et les nouvelles
thérapeutiques. Les activités du laboratoire d’accueil sont entièrement dédiées aux antiviraux et à
la compréhension de la biologie de virus pathogènes humains.
L'objectif final du projet de recherche dans lequel sera impliqué le stagiaire est donc de faire des
avancées dans la recherche d'antiviraux contre les Arénavirus. Ces virus représentent une menace
permanente pour la santé publique bien qu’ils soient parmi les virus pathogènes négligés, tant
dans la compréhension de leur biologie que dans le développement de médicaments antiviraux.
Les Arenaviridae sont des virus qui comprennent plusieurs pathogènes humains majeurs
émergents mais encore négligés. Il n’existe à ce jour ni vaccin ni traitement efficace. Récemment,
a été publiée la structure d’un domaine de la protéine L d’un Arenavirus au laboratoire portant
l’activité endonucléase, activité majeure pour la réplication, ce qui en fait une cible de choix pour
une stratégie antivirale (1). Cette découverte offre un très bon point de départ pour une stratégie
de conception rationnelle d’antiviraux. C’est ce que nous nous proposons de faire dans ce projet à
partir de la structure, du test d’activité /inhibition de l’endonucléase de LCMV mis au point et des
outils biophysiques disponibles au laboratoire.
A l’aide des informations structurales tirées de l’analyse de cette structure et des données de la
littérature (2,3,4), nous avons conçu un modèle pharmacophorique pour la conception d’antiviraux
anti-endonucléase : (a) un groupement chargé négativement chélateur de métaux, (b) un
accepteur de liaison H, (c) une extension aromatique fléxible. Les dérivés conçus seront
synthétisés par des méthodes de synthèse et purification en parallèle.
La contribution du stagiaire dans ce projet sera axée sur la synthèse de ligands de la famille des
diceto-acides, qui ont été conçus pour inhiber l’activité de l’endonucléase du LCMV. Le stagiaire
sera initié à la recherche bibliographique, à la mise en place d’un plan de manipulation, à la
synthèse organique, à l’utilisation de plusieurs techniques d’analyse et caractérisation et à l’analyse
des résultats et interprétation des données.
1) Morin B. et al. The N-Terminal domain of the Arenavirus L protein is an RNA endonuclease
essential in mRNA transcription. Plos Pathogens, 6, 9, e1001038, 2010.
2) Singh SB et al. Synthesis of natural flutimide and analogous fully substituted pyrazine-2,6diones, endonuclease inhibitors of influenza virus. J Org Chem, 66, 5504-5516, 2001.
3) Tomassini J. et al. Inhibition of Cap-dependent endonuclease fo influenza virus by 4-substituted
2,4-dioxobutanoic acid compounds. AAC, 38, 12, 2827-2837, 1994.
4) K. E. V. Parkes et al. Use a pharmacophore model to discover a new class of influenza
endonuclease inhbitors. J Med Chem, 46, 1153-1164, 2003.
Stage M2R
2015-2016
Synthèse multi-étapes de pentacènes fonctionnalisés
Laboratoire : ICR-UMR-CNRS-7273
Equipe : Equipe CRABS
NOM, Prénom : Prof. Audran Gérard
Adresse : Université d'Aix-Marseille - FST St Jérôme
N° de téléphone : 04 91 28 88 62/
Sujet
Dans le domaine des transistors organiques à effet de champ, le pentacène s’est
révélé être un candidat idéal de par son organisation à l’état solide favorable à
une forte mobilité électrique.1,2 Cependant, son insolubilité constitue un verrou
majeur et le développement de dérivé soluble est fortement souhaité. Ce stage
de recherche est centré sur la synthèse de pentacènes substitués de manière
dissymétrique, mais également, sur une modification du cœur pentacène. La
synthèse mettra en oeuvre des méthodes de couplage moderne et sera réalisée
sous la direction du Pr. Gérard Audran.
1. J.E. Anthony, J.S. Brooks, D.L. Eaton and S.R. Parkin, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 9482; G.
Giri, S. Park, M. Vosgueritchian, M.M. Shulaker and Z. Bao, Adv. Mater., 2014, 26, 487.
2
C.D. Dimitrakopoulos and D.J. Mascaro, J. Res. Dev., 2001, 45, 11; D. Nabok, P. Puschnig, C.
Ambrosch-Draxl, O. Werzer, R. Resel and D.-M. Smilgies, Phys. Rev. B, 2007, 76, 235322.
Stage M2R
2015-2016
Auto-assemblages des chromophores achiraux dans des hélices
Spécialité/parcours : MISO, CHIROMast
Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires de Marseilles (iSm2), CNRS UMR 7313
NOM, Prénom : BALABAN Silviu
Qualité : Pr 1
Adresse : Avenue Escadrille Normandie Niemen, Service 442
N° de téléphone : 04 91 28 82 44
L’auto-assemblage des briques moléculaires symétriques, donc achirales, dans des structures
supramoléculaires chirales est une thématique interdisciplinaire peu recherché. On ne maîtrise pas
à présent, comment la brise de symétrie peut favoriser une chiralité (par exemple de droite, D) au
détriment de l’autre (de gauche, L). Le fait que les aminoacides naturels sont tous de série L,
corrélé avec les sucres de série D, montre que sur la Terre il existe une homo-chiralité dont
l’origine est controversé. Notre projet vise à étudier la rupture de symétrie dans les autoassemblages et de la contrôler à partir des diverses interactions mécaniques, magnétiques ou
électriques.
On propose de synthétiser des chromophores et fluorophores symétriques brillants et d’étudier leur
auto-assemblage dans des structures hélicoïdales supramoléculaires. Des diverses spectroscopies
et microscopies vous donneront une formation pluridisciplinaire dans la caractérisation des nanoobjets, à l’interface de la synthèse organique, la chimie physique et de la nanotechnologie.
Electron Cryo-microscopy of meso-Tetrakis-(4-sulphonatophenyl)porphyrin Dihydrochloride Tubes
Reveals a Helical Organisation That Explains the Origin of their Chirality
J. M. Short, J. A. Berriman, C. Kübel, Z. El-Hachemi, J.-V. Naubron, T. S. Balaban
ChemPhysChem 2013, 14, 3209-3214. DOI: 10.1002/cphc.201300606 [Article en libre accés].
Anisotropic Organization and Microscopic Manipulation of Self-assembling Synthetic Porphyrin
Microrods that Mimic Chlorosomes: Bacterial Light-Harvesting Systems
C. Chappaz-Gillot, P. L. Marek, B. J. Blaive, G. Canard, J. Bürck, G. Garab, H. Hahn, T. Jávorfi,
L. Kelemen, R. Krupke, D. Mössinger, P. Ormos, C. Malla Reddy, C. Roussel, G. Steinbach, M. Szabó,
A. S. Ulrich, N. Vanthuyne, A. Vijayaraghavan, A. Zupcanova, T. S. Balaban
J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 944-954. DOI: 10.1021/ja203838p.
Stage M2R
2015-2016
AMPLIFICATION D’ENANTIOSELECTIVITE LORS DE L’ACYLATION
ORGANOCATALYSEE DE DIOLS
Spécialité/parcours : MISO-CHIROMAST
Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires de Marseille (iSm2, UMR 7313)
Equipe : STeRéO (Synthèse Totale et Réactivité Organique)
NOM, Prénom : BRESSY Cyril
Adresse : Campus St Jérôme – Service 532
N° de téléphone : 04 91 28 86 04
Sujet : Amplification d’énantiosélectivité lors de l’acylation organocatalysée de diols
Pour accéder simplement à la complexité moléculaire, nous avons adopté ces dernières
années une stratégie s’appuyant sur la désymétrisation de composés méso par des voies
bio-1 et organocatalysées.2,3 Les briques moléculaires obtenues comportant de multiples
centres stéréogènes ont pu être utilisées en synthèse totale simplifiant la voie de
synthèse.3,4 Dans le cas des désymétrisations organocatalysées nous avons constaté des
phénomènes d’amplification de l’énantiosélectivité qui permettent d’atteindre des degrés
de sélectivité très élevés.
Dans le cadre de ce stage, nous souhaiterions explorer l’étendue de ces phénomènes
d’amplification à d’autres diols en série racémique afin d’obtenir rapidement des briques
moléculaires intéressantes pour la synthèse de produits naturels biologiquement actifs.
O
OH
R1
OH OH
* *
R1 ( )n R2
OH
( )n
ORGANOCATALYSEUR
R2
R
+
R1
O
O
*
O
*
( )n
R
R2
racémique
O
O
O
OH
OH
Strictifolione (antifongique)
O
HO ONa
P
O
O
OH
OH
Me OH Fostriécine (anticancéreux)
1- M. Candy, G. Audran, H. Bienaymé, C. Bressy, J.-M. Pons Org. Lett. 2009, 11, 4950-4953.
2- C. Roux, M. Candy, J.-M. Pons, O. Chuzel, C. Bressy, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 766-770.
3- J. Merad, P. Borkar, T. Bouyon Yenda, C. Roux, J.-M. Pons, J.-L. Parrain, O. Chuzel, C. Bressy, Org. Lett.
2015, 17, 2118-2121.
4- M. Candy, G. Audran, H. Bienaymé, C. Bressy, J.-M. Pons J. Org. Chem. 2010, 74, 1354-1359.
Stage M2R
2015-2016
Controlled polymerization processes initiated by organic electron
donors.
Laboratoire : ICR
Equipe : LPCR/CROPS
NOM, Prénom : BROGGI Julie et CLEMENT Jean Louis
Qualité : MCF
Adresse : Fac Pharmacie / Fac Sciences
N° de téléphone : 0491835696 / 0491282810
E-Mail : [email protected], [email protected]
Sujet :
Recently, we demonstrated that a catalytic amount of a totally organic reducing agent promoted
the polymerization of various activated alkenes monomers, under mild and homogeneous
conditions, providing high-molecular-weight polymers in a chain-growth-like manner. The initiation
by an organic electron donor did not required thermal, photochemical or electrochemical activation.
Our mechanistic considerations supported the electron-transfer pathway leading to the reduction of
the monomer and the radical chain propagation.
In the proposed work, this concept will be extended to the preparation of well-controlled polymers
and well-defined block co-polymers with a controlled molecular weight and a low molecular weight
distribution. The reductive cleavage of model alkyl halides, used as initiators in living radical
polymerization, will be promoted by our organic reducing agent. This metal-free controlled
polymerization will be an exceptional platform to produce high-performance polymers with
controlled molecular weight, functionalities, and architectures. Production of polymers of high
industrial interest including renewable polymers will be considered. Mechanistic investigations, such
as mass, NMR and RPE studies, will determine the initiation and propagation pathways along with
the structures of the end-chain fragments.
Broggi, J.; Terme, T.; Vanelle, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 384-413.
Xiao, P. ; Dumur, F. ; Graff, B. ; Morlet-Savary, F. ; Gigmes, D. ; Fouassier, J.P. ; Lalevée, J.
Macromolecules 2014, 47, 973-978.
Goto, A. ; Suzuki, T. ; Ohfuji, H. ; Tanishima, M.; Fukuda, T.; Tsujii, Y. ; Kaji, H.
Macromolecules 2011, 44, 8709–8715
Stage M2R
2015-2016
Synthèse et caractérisation de dérivés de tetra-aminocarbazoles
Spécialité/parcours : MISO ou CV
Laboratoire : Centre Interdisciplinaire de Nanosciences de Marseille (CINaM, UMR7325, Dir. F.
Fages)
Equipe : Groupe du Dr. Olivier Siri au sein du département : Ingénierie Moléculaire et Matériaux
Fonctionnels (IMMF, Dir. J.-M Raimundo)
NOM, Prénom : CANARD, Gabriel
Qualité : Maître de Conférences
Adresse : Bureau 303, 6è étage, Entrée E, bâtiment TPR1
Campus de Luminy -Case 913, 13288 Marseille cedex 9
N° de téléphone : 06-29-41-40-10
Sujet : Les carbazoles sont des hétérocycles à caractère donneur très utilisés pour leurs propriétés
photo-physiques et leur faculté à transporter des charges au sein de dispositifs électroniques tels
que des OLED (Organic Light Emitting Diode).[1] La structure polycyclique des carbazoles sert
également de base à la fabrication de nombreuses substances biologiquement actives.[2]
Notre équipe vient de découvrir une voie de synthèse innovante de carbazoles substitués
par 4 amines en position 2, 3, 6 et 7. Ce type de composés est sans précédent dans la littérature
et ouvre de nombreuses perspectives pour notamment la fabrication de nouveaux dispositifs
électroniques (OLED, Transistors à effet de champ, cellules solaires organiques…) au regard du fort
caractère donneur des motifs introduits.
Le projet proposé concerne en premier lieu la synthèse de ces dérivés et l'élaboration d'une
première bibliothèque où diffèrent les substituants périphériques introduits. Cette tâche fait appel
aux techniques classiques de synthèse et de caractérisation de molécules organiques. Une relation
structure-propriétés sera ensuite établie à travers l'étude des propriétés électrochimiques et photophysiques des nouveaux dérivés. Selon l'avancée du projet une première étude de leur
incorporation au sein de dispositifs électroniques pourra être envisagée. On notera qu'il est
possible d'utiliser les nouveaux motifs pour étendre le système aromatique et ainsi accéder à des
dérivés aza-polyacènes étendus qui font et feront l'objet d'études similaires.
[1] a) S. Grigralevicius, Synth. Met., 2006, 156, 1-12; b) H. Jiang, Asian J. Org. Chem., 2014, 3,
102-112.
[2] a) H.-J Knölker, K. R. Reddy, Chem. Rev., 2002, 102, 4303-4427; b) A. W. Schmidt, K. R.
Reddy, H.-J Knölker, K. R. Reddy, Chem. Rev., 2012, 112, 3193-3328.
Stage M2R
2015-2016
SYNTHESE DE NOUVEAUX CATALYSEURS CHIRAUX ET LEURS
APPLICATIONS EN SYNTHESE ENANTIOSELECTIVE
Laboratoire : iSm2
Equipe : STeRéO
NOM, Prénom : CHUZEL
OLIVIER
Qualité : Maître de conférences
Adresse : FST, iSm2 (UMR 7313), équipe STeRéO, case 532, Avenue Escadrille Normandie
Niemen, 13397 Marseille.
N° de téléphone : 04 91 28 88 48
Sujet
Aujourd’hui, en chimie organique, que ce soit dans le domaine académique ou industriel,
il est impératif de créer de nouveaux outils pour développer de nouvelles méthodologies
de synthèse, tout en contrôlant aussi efficacement, la sélectivité de ces réactions (i.e. la
régio-, la chimio- et la stéréosélectivité), notamment pour des applications biologiques
liées à la chimie comme l’agrochimie, ou la chimie médicinale.
Le projet de recherche proposé ici, vise à la mise au point de catalyseurs non métalliques,
pour proposer une alternative aux actuels complexes de métaux de transition à forts coûts
et à faibles disponibilités. Leurs applications dans une réaction catalytique de réduction
de composés insaturés de type oléfines, ou de dérivés carbonylés, en version non
racémique, est d’un grand intérêt, notamment pour l’industrie, dans le contexte du
développement durable de nouveaux procédés éco-compatibles.
Les principaux objectifs à atteindre pour ce projet sont : 1) La synthèse de nouveaux
catalyseurs chiraux basée sur une méthodologie développée au laboratoire1 2) la mise au
point d’un nouveau système catalytique performant en phase homogène utilisant ces
nouveaux outils.
1. M. Toure, O. Chuzel, J.-L. Parrain J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17892−17895.
Stage M2R
2015-2016
SYNTHESE ENANTIOSELECTIVE DE CYCLOHEPTENES PAR ACTIVATION
DE LIAISONS C-C CATALYSEE AU PALLADIUM
Spécialité/parcours : MISO ou CHIROmast
Laboratoire : iSm2 (Institut des Sciences Moléculaires de Marseille)
NOM, Prénom : Clavier, Hervé
Qualité : CR CNRS
Adresse : Campus de St Jérôme, Service 462, Av. Escadrille Normandie Niemen, 13397
Marseille Cedex 20
N° de téléphone : 04 91 28 86 49
Sujet :
Les cycloheptènes sont des carbocycles à 7 chaînons fréquemment rencontrés dans les produits
naturels ainsi que dans des composés possédant une activité biologique. Toutefois, en raison de
facteurs entropiques et enthalpiques défavorables, leurs synthèses représentent un challenge en
synthèse organique. Leur préparation est d’autant plus difficile lorsque des centres asymétriques
doivent être contrôlés. L’objectif de ce stage de Master est de développer une nouvelle
méthodologie de synthèse permettant l’obtention de cycloheptènes énantiopurs à partir de
composés simples et faciles d’accès.
Au laboratoire, nous avons développé une réaction de double substitutions allyliques palladocatalysée entre des diones 1,3 et un partenaire diallyl dicarbonate qui permet de former facilement
des vinylcyclopentènes.[1] Ceux-ci peuvent, en changeant le ligand associé au palladium, se
réarranger en cycloheptadiènes par un procédé impliquant une activation de liaison carbonecarbone catalysée au palladium.[2]
Au cours de stage, la réaction d’activation C-C sera étudiée plus en détails. Cette réactivité sera
ensuite mise à profit pour la formation de cycloheptènes possédant 3 centres asymétriques
contigus en réalisant celle-ci en présence d’un accepteur de Michael. Le contrôle de la configuration
des centres asymétriques sera réalisé en utilisant un ligand phosphoré chiral.
[1] H. Clavier, L. Giordano, A. Tenaglia, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6848.
[2] M. Murakami, T. Matsuda, Chem.Commun. 2011, 47, 1100.
Stage M2R
2015-2016
Synthèses de molécules photosensibles originales
Laboratoire : Institut de Chimie Radicalaire UMR 7273 CNRS
Equipe : CROPS
NOM, Prénom :
Frédéric DUMUR
Qualité : MCF-HDR
Adresse : Faculté des Sciences de Saint Jérôme, service 542, Avenue Escadrille NormandieNiemen – 13397 Marseille Cedex 20
N° de téléphone : 04 91 28 27 48
Sujet
Durant ces dix dernières années, les processus de transformation chimique
impliquant des photocatalyseurs ont pris un essor considérable. En effet, on peut noter
par exemple, les approches développées par le groupe de Mc Millan dans le domaine de
la catalyse photoredox ou le développement de nouveaux photoamorceurs de
polymérisation efficaces dans des conditions d’irradiation douce.
Toutefois afin de limiter l’utilisation de sources d’irradiation UV (nocives pour
l’environnement et les utilisateurs), le développement de photoamorceurs efficaces dans
le domaine du visible ou l‘infrarouge apparaît indispensable.
C’est dans ce contexte que s’inscrit le sujet du stage proposé. Tout d’abord, une
sélection de molécules photosensibles à forte absorption dans le domaine du proche
infrarouge sera envisagée par synthèses multi-étapes afin d’offrir des solutions
alternatives aux systèmes actuels. Plus particulièrement, ce travail portera sur
l’élaboration de molécules « push-pull » caractérisées par la présence d’un groupement
electro-donneur et d’un groupement electro-attracteur interagissant à travers un
système π-conjugué.
Photoinitiating systems: recent progress in visible light induced cationic and radical
photopolymerization reactions under soft conditions, P. Xiao, J. Zhang, F. Dumur, M.-A. Tehfe, F.
Morlet-Savary, B. Graff, D. Gigmes, J.-P. Fouassier, J. Lalevée, Progress in Polymer Science, 41,
32–66 (2015).
Metal and metal free photocatalysts: mechanistic approach and application as photoinitiators of
photopolymerization, J. Lalevée, S. Telitel, P. Xiao, M. Lepeltier, F. Dumur, F. Morlet-Savary, D.
Gigmes, J.-P. Fouassier, Beilstein J. Org. Chem., 10, 863–876 (2014).
Stage M2R
2015-2016
Synthèse de nouveaux précurseurs de radicaux
pour la fonctionnalisation de matériaux
nanostructurés
Spécialité/parcours : MISO, CHIROMAST
Laboratoire : Institut de Chimie Radicalaire
Equipe : Chimie Moléculaire Organique (CMO)
NOM, Prénom : Gastaldi Stéphane
Qualité : DR
Adresse : Campus St-Jérôme, service 562, av. Esc. Normandie Niemen 13013 Marseille
N° de téléphone : 8232
Sujet
La génération de radicaux par des processus unimoléculaires est essentielle pour le développement de
nano-objets multifonctionnels. Dans cette optique le candidat devra synthétiser de nouveaux
précurseurs radicalaires et valider leur incorporation dans des nanostructures
1- “Arylsulfanyl Radical Lifetime in Nanostructured Silica: Dramatic Effect of the Organic Monolayer
Structure”, Vibert, F.; Marque, S. R. A.; Bloch, E.; Queyroy, S.; Bertrand, M. P.; Gastaldi, S.; Besson, E. Chem.
Sci. 2014, 5, 4716-4723.
2- “Design of Wall-Functionalized Hybrid Silicas Containing Diazene Radical Precursors. EPR Investigation of
their Photolysis and Thermolysis”, Vibert, F.; Marque, S. R. A.; Bloch, E.; Queyroy, S.; Bertrand, M. P.;
Gastaldi, S.; Besson, E. J. Phys. Chem. C. 2015, 119, 5434-5439.
Stage M2R
2015-2016
Synthèse de nitroxydes pro-fluorescents par cascade radicalaire
d’enediynes
Equipe : CROPS
NOM, Prénom : Gigmes Didier
Qualité : DR
N° de téléphone : 04 91 28 28 10
Sujet
Les radicaux aminoxyle, nitroxyle ou plus simplement les nitroxydes sont une famille de radicaux
persistants dont de nombreux membres sont stables. En biologie, les nitroxydes stables sont
utilisés dans diverses applications telles que l’imagerie RPE, l’oxymétrie ou le marquage de spin
(spin labelling). En chimie organique, ils peuvent être également employés pour la préparation de
matériaux organométalliques, ainsi qu’être utilisés comme agents oxydants. Récemment, des
nitroxydes optiquement actifs ont été synthétisés afin de réaliser des oxydations énantiosélectives
ainsi que des additions stéréosélectives de radicaux prochiraux. Enfin en polymérisation radicalaire,
on les utilise soit en tant qu’inhibiteur de réaction soit pour seulement modérer la réactivité des
radicaux alkyle en mettant en place une polymérisation contrôlée.
Lorsque un groupement fluorescent est introduit dans le squelette nitroxyde, il se produit une
désexcitation de l’état excité par la fonction aminoxyle qui empêche toute fluorescence. Lorsque le
nitroxide réagit soit par piégeage de radicaux ou par oxydation/réduction, la fluorescent réapparait
mettant en évidence ces réactions.
Récemment, il a été montré que des amines secondaires possédant des groupements polyaromatiques pouvaient être synthétisées par une réaction de cascade radicalaire mettant en jeu
des enediynes. Les amines sont les précurseurs des radicaux de type nitroxyde. L’équipe CROPS a
une grande expertise des nitroxydes et en particulier des nitroxydes photo-sensibles. Ce sujet de
stage permet de proposer de nouvelles voies de synthèse de nitroxydes pro-fluorescents par
réaction de cascade radicalaire impliquant des enediynes.
Nechab, M.; Campolo, D.; Maury, J.; Perfetti, P.; Vanthuyne, N.; Siri, D.; Bertrand, M. P. Journal of the
American Chemical Society 2010, 132 (42), 14742-14744.
Guillaneuf, Y.; Bertin, D.; Gigmes, D.; Versace, D. - L.; Lalevée, J.; Fouassier, J. - P. Macromolecules
2010, 43 (5), 2204-2212
Stage M2R
2015-2016
BIOMIMETISME ET CHIMIE VERTE
Spécialité/parcours : MISO - CHIROMAST
Laboratoire : ISM2
NOM, Prénom : GIORDANO Laurent
Qualité : MC
Adresse : équipe chirosciences (Service 462), ISM2 UMR 7313 CNRS,
Aix Marseille Université
N° de téléphone : 04 91 28 86 44
Sujet
Le groupe Catalyse et Biochiralité de l’Ecole Centrale Marseille a mis au point depuis plusieurs
années, des ligands phosphorés, facilement accessible qui ont la particularité de s’auto-assembler
en des structures complexes en présence d’un métal de transition (schéma 1) [1].
O
R1 P H
R2
P
R1
OH
R2
OPS
OH
[M] P R
2
R1
Type 1
n
[M] Base
R2 R1
P O
Type 2 [M]
H
P O
R1 R2
Base, n = 2
Schéma 1. Types de complexes [M]-OPS
Il est apparu au cours de leur synthèse que des complexes du palladium pouvaient induire des
réactions de réductions de liaisons C=C activées via la formation de Pd-H [2]. Par la suite, il a
était envisagé, à l’instar des oxydo-reductases, de mettre ces complexes en présence de deux
couples redox afin de réaliser une transformation couplée, comme dans les systèmes du vivant. La
stabilité des catalyseurs formés à partir de Pd(OAc)2 et d’oxydes de phosphine secondaires (OPSs)
a permis de réaliser des réactions d’oxydation anaérobies chimio et regiosélectives d’alcools
primaires et secondaires dans l’eau [3]. L’objectif de ce projet consiste à explorer d’autres
transformations oxydantes dans l’eau pour la création de liaisons C-O, C-N ou encore C-C dans des
conditions anaérobies. Des résultats dans ce domaine seraient en adéquation avec le concept de
chimie verte et constitueraient une avancée majeure dans la chimie biomimétique.
[1] T. Achard, L. Giordano, A. Tenaglia, Y. Gimbert, G. Buono Organometallics 2010, 29, 39363950.
[2] D. Gatineau, D. Moraleda, J-V. Naubron, T. Burgi, L. Giordano, G. Buono, Tetrahedron:
Asymmetry, 2009, 20, 1912-1917.
[3] Manuscrit en préparation.
Stage M2R
2015-2016
Synthèse éco-compatible d’acétals cétènes cycliques
Equipe : CROPS
NOM, Prénom : Guillaneuf Yohann
Qualité : CR1
N° de téléphone : 04 91 28 28 10
Sujet
Les acétals cétènes cycliques sont des composés qui ont la propriété de subir en présence de
radicaux alkyle une réaction d’addition/fragmentation conduisant à une fonction ester. Cette
propriété est très intéressante car nous avons montré en collaboration avec l’Institut Gallien (Paris
Sud –Prof. P. Couvreur, Dr. J. Nicolas) que ce produit permettait de rendre dégradable des
vecteurs de principes actifs (typiquement des anticancéreux).
Le but de ce stage est donc de synthétiser de nouveaux acétals cétènes cycliques à partir de
précurseurs biosourcés et de vérifier que ces composés conduisent à une ouverture de cycle
efficace. En effet il est connu que la réaction d’ouverture de cycle est dépendante de nombreux
facteurs comme la taille du cycle et la présence de groupements électro-attracteurs en alpha de la
liaison C-O (groupements R1 et/ou R2). Dans un second temps les meilleurs cibles seront testé
pour la synthèse de nanovecteurs fonctionels et dégradables à l’institut Galien.
Delplace, V.; Tardy, A.; Harrisson, S.; Mura, S.; Gigmes, D.; Guillaneuf, Y.; Nicolas, J. Biomacromolecules
2013, 14, 3769.
Degradable polymers for biomedical applications Delplace, V.; Nicolas, J.; Nat. Chem. 2015,
accepted.
Tardy, A.; Delplace, V.; Siri, D.; Lefay, C.; Harrisson, S.; Pereira, B. d. F. A.; Charles, L.; Gigmes, D.; Nicolas,
J.; Guillaneuf, Y. Polymer Chemistry 2013, 4, 4776.
Stage M2R
2015-2016
Synthèse et Spin Trapping en milieu confiné
Laboratoire : ICR
Equipe : SREP/CMO
NOM, Prénom : Hardy Micael, Besson Eric
Qualité : MCF
Adresse : 521, 562
N° de téléphone : 04 91 28 91 82 / 04 91 28 82 31
E-Mail : [email protected]; [email protected]
Sujet
Les nitrones, utilisées comme pièges à radicaux libres et combinées à la spectroscopie
RPE, constituent à l’heure actuelle un des outils les plus performants pour l’étude des
radicaux libres en milieu biologique. Cependant, leur utilisation est encore limitée du fait de
réactions de bioréduction. Récemment, le laboratoire a démontré que l’utilisation de
molécules hôtes telles que les cyclodextrines et cucurbiturils peuvent apporter des solutions
prometteuses en protégeant par inclusion l’adduit formé. Une autre stratégie serait de confiner
la molécule hôte par ancrage de la molécule piège à la surface d’une silice poreuse.
Ce projet de Master portera sur la synthèse du piège et de son greffage sur la silice. L’étude
du piégeage de radicaux libres s’effectuera par spectroscopie de RPE.
Piège diamagnétique
silencieux en RPE
N
O
Radical non détectable
directement par RPE
R1
R2
R
Adduit nitroxyde
persistant
pH physiologique
DMPO: R1=R2=Me
H
R
N
O
R1
R2
silencieux en RPE
Réducteurs
H
R
N
OH
R1
R2
Signature RPE
caractéristique
DEPMPO: R1=P(O)(OEt)2 , R2 =Me
Principe du piégeage radicalaire.
R
R1
R2
N
O
pH physiologique
Réducteurs
R1 R2
NO
R
R1 R2
N OH
R
Stage M2R
2015-2016
Utilisation de ligand bidentate N,P chiraux (P-stéréogénique).
Coordination et catalyse énantiosélective
Laboratoire : ISM2
NOM, Prénom : Dr. Damien Hérault
Qualité : maître de conférence
Adresse : Service 452 Campus St Jérôme, Marseille
N° de téléphone : 04 91 28 83 76
Sujet
Parmi les différents outils de la chimie verte1, la catalyse asymétrique a une place importante de
part son potentiel à former des centres stéréogènes avec une quantité minimum d’inducteur chiral.
Parmi eux, les complexes organométalliques formés avec des ligands P-stéréogéniques sont très
étudiés puisque, le métal étant lié au centre de chiralité, l’induction asymétrique peut être très
élevée.2
A partir des travaux récents réalisés au laboratoire,3 l’étudiant développera la préparation de
nouveaux complexes organométalliques bidentates et étudiera leur activité catalytique. Tout
d’abord la coordination des ligands à différents métaux de transition (Pd, Ni ou Fe) sera réalisée
puis ces complexes organométalliques seront utilisés en tant que catalyseurs dans des couplages
croisés asymétriques en vue de préparer des composés biaryliques chiraux présentant une
atropoisomérie comme les isoquinolines.4
[1] R.A. Sheldon, I. Arends, U. Hanefield, Green Chemistry and Catalysis ; John Wiley & Sons,
2007
[2] G. Buono and coll. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 10728-10731 ; Angew. Chem. Int. Ed. 2011,
50, 3552-3556. Organometallics, 2010, 29 (17), 3936-3950.
[3] D. Gatineau, D.H. Nguyen, D. Hérault, N. Vanthuyne, J. Leclaire, L. Giordano, G. Buono, J. Org.
Chem., 80 (2015) 4132-4141.
[4] G. Bringmann, A.J. Price Mortimer, P.A. Keller, M.J. Gresser, J. Garner, M. Breuning, Angew.
Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5384 – 5427 ; C. Wolf, H. Xu, J. Org. Chem. 2008, 73, 162-167
Stage M2R
2015-2016
Synthèse de nouvelles alkoxyamines et application en polymérisation
radicalaire
Laboratoire : Institut Chimie Radicalaire, UMR CNRS 7273
Equipe : chimie radicalaire organique et polymères de spécialité
NOM, Prénom : KERMAGORET Anthony
Qualité : MCF
Adresse : ICR-CROPS, Service 542, Campus St Jérôme, Université Aix-Marseille
N° de téléphone : 04 91 28 87 33
Synthèse de nouvelles alkoxyamines et application en polymérisation radicalaire
Les alkoxyamines sont des molécules organiques de type R2N-O-R’ qui, sous activation
thermique ou photochimique, libèrent un radical nitroxyde (R2N-O°) et un radical alkyl
(°R’) par coupure homolytique. La génération de radicaux alkyl permet d’initier une
polymérisation radicalaire et la présence de radicaux nitroxyde induit un control de cette
polymérisation de type « Nitroxide Mediated Radical Polymerization NMP ».1
Dans le cadre de ce projet, nous souhaitons développer des alkoxyamines possédant des
groupements originaux qui permettront de générer des radicaux par stimulation
chimique. Ces nouvelles alkoxyamines présenteront des sites type « base de Lewis » qui
réagiront aux acides de Lewis (complexes métalliques aluminium, zinc, scandium,
gallium ou des dérivés boranes). La coordination des acides de Lewis modifiera les
propriétés électroniques des alkoxyamines et activera la liaison NO-Alkyl pour faciliter la
libération des radicaux.2 La production des radicaux sera étudiée par résonance
paramagnétique électronique (RPE).
D’autres fonctions chimiques pourront être associées aux alkoxyamines notamment pour
développer de la chimie supramoléculaire par formation de liaisons hydrogène très
fortes ou des complexes d’inclusion avec des macrocycles organiques (cyclodextrine,
curcubit[n]uriles).
L’objectif sera de fragiliser le lien NO-R pour favoriser la formation des radicaux et ouvrir
de nouvelles portes en polymérisation radicalaire contrôlée par les nitroxydes (NMP). La
technique NMP est très efficace pour contrôler la polymérisation de monomères activés
(acrylate, styrène) mais inefficace pour des monomères non-activés et notamment les
acétates de vinyl et les oléfines, car la liaison entre les radicaux nitroxydes et les
radicaux de ces monomères est trop forte pour être brisée thermiquement. L’activation
chimique de cette liaison (coordination d’acides de Lewis ou formation de liaisons
hydrogène) est une solution originale aux limites de la NMP.
Ce projet requiert principalement des motivations pour la chimie organique (synthèse,
purification et caractérisation des alkoxyamines). Le laboratoire CROPS possède une
grande expertise sur l’étude des alkoxyamines notamment par RPE et l’objectif final est
d’utiliser l’activation des nouvelles alkoxyamines pour la production de nouveaux
matériaux polymères, par exemple pour l’énergie et les batteries.3
1
Gigmes et al. Prog. Polym. Sci. 2013, 38, 63-235
2
Marque et al. Chem . Rev. 2014, 114, 5011-5056
3
Gigmes et al. Nature Materials 2013, 12, 452-457
Stage M2R
2015-2016
Reconnaissance Enantiosélective de Neurotransmetteurs et de Sucres à
l’Aide Molécules Hôtes de type Hémicryptophanes
Spécialité/parcours : MISO, CHIROmast
Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires de Marseille (ISM2), UMR 73 13 du CNRS
NOM, Prénom : Martinez Alexandre
Qualité : Pr.
Adresse : ISM2, UMR 7313 du CNRS
Campus Universitaire de Saint-Jérôme, Service 452
Avenue Normandie Niémen, 13397 Marseille Cedex 20
N° de téléphone : 06 25 86 20 05
La reconnaissance des neurotransmetteurs est une étape clé dans le transport de l’information
neuronal et a été le sujet de nombreuses études chimiques, biologiques et médicales. Les
neurotransmetteurs peuvent être classés en deux catégories : les amines (dopamine, adrénaline,
noradrénaline) et les amino-acides (glycine, acide glutamique, taurine).1 Ils sont en général ioniques
ou zwitterioniques à pH physiologique. Pour mieux comprendre les processus de reconnaissance des
récepteurs membranaires, des systèmes biomimétiques présentant des interactions similaires à celles
présentes dans les sites actifs des récepteurs (liaisons hydrogène, interactions cation-π, π-stacking,
forces de Van der Waals) ont été synthétisés. Par exemple, des études ont décrit la complexation
sélective de la noradrénaline,2 de la dopamine3 ou de l'acétylcholine.4 La reconnaissance des
neurotransmetteurs zwitterioniques par des molécules hôtes a été également étudiée et repose
essentiellement sur l’utilisation d’éther couronnes et de complexes métalliques.5 La reconnaissance
énantioselective de neurotransmetteurs ammonium par des récepteurs synthétiques de symétrie C3 a
été peu décrite et les sélectivités observées restent modestes.
Par ailleurs, la reconnaissance des carbohydrates (sucres) par les protéines intervient dans de
nombreux processus clés de la biologie comme le repliement des protéines, la reconnaisance entre
cellules et la réplication des cellules cancéreuses.6 De nombreux récepteurs biomimétiques ont été
synthétisés, cependant la compréhension des phénomènes mis en jeu reste incomplète.7,8 D’excellentes
diastéréoselectivités ont pu être observées, en particulier Roelens et coll. ont décrit la complexation
exlusive d’un des deux anomères du glucose par un récepteur supramoléculaire synthétique.9
Cependant, la reconnaissance énantioselective de sucres a été peu étudiée et reste un défi important à
relever.
Les hémicryptophanes sont des molécules hôtes capables de complexer aussi bien, les anions,
les cations ou encore les molécules neutres.6 Bien que ces molécules soient chirales de part leur unité
cyclotriveratrylène (figure 1), leur utilisation comme récepteur énantiosélectif n’a que récemment été
rapportée dans la littérature.7 Nous avons pu en effet montrer que l’hémicryptophane 1 était capable de
reconnaitre exclusivement le -D-Glucose comparativement à son énantiomère, et que cette
énantiosélectivité était essentiellement contrôlée par la chiralité inhérente de l’unité
cyclotrivératrilène. Ici, nous proposons de synthétiser de nouvelles cages supramoléculaires pour la
reconnaissance énantiosélective (i) de neurotransmetteurs de type dopamine ou acéthylcholine et de
(ii) sucres, basée uniquement sur l’utilisation d’interactions de faible énergie. Par ailleurs, ce type de
reconnaissance pourrait conduire à des applications comme l’obtention de détecteurs sélectifs, l’aide
au passage des membranes cellulaires ou l’extraction de substrats d'un mélange complexe. La synthèse
des hémicryptophanes est bien maitrisée dans le laboratoire ainsi que l’étude des phénomènes de
reconnaissance. L’étude de ces derniers sera menée par RMN et ITC afin d’accéder aux paramètres
thermodynamiques de la complexation. Nous avons déjà montré que les hémicryptophanes sont
capables de complexer au cœur des ammoniums, en faisant ainsi des candidats de choix pour
l’encapsulation énantiosélective de neurotransmetteurs.
Sujet :
Figure 1. Exemple de molécule hôte de type hémicryptophane capable de complexer la dopamine
(1) O. von Bohlen und Halbach, R. Dermietzel, in Neurotransmitters and neuromodulators: handbook of receptors
and biological effects , 2nd Ed., WILEY-VCH, Weinheim, 2006, p 4.
(2) T. Schrader, M. Herm, O. Molt, Chem. Eur. J. 2002, 8, 1485-1499O.
(3) J. Kim, B. Raman, K. H. Ahn, J. Org. Chem. 2006, 71, 38-45.
(4) F. Hof, L. Trembleau, E. C. Ullrich, J. Rebek, Julius, Jr., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3150-3153.
(5) A. Galán, D. Andreu, A.M. Echavarren, P. Prados, J. de Mendoza, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1511–1512;
(6) J. Roth, Chem. Rev., 2002, 102, 285-304.
(7) A. P. Davis, Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 3629–3638
(8) M. Marzik, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 935-956.
(9) O. Francesconi, A. Ienco, G. Moneti, C, Nativi, S. Roelens, Angew. Chem., 2006, 118, 6845–6848; Angew. Chem.
Int. Ed., 2006, 45, 6693–6696.
(10) a) I. Gosse, J.-P. Dutasta, M. Perrin, A. Thozet, New J. Chem. 1999, 23, 545-548; b) A. Gautier, J.-C. Mulatier, J.
Crassous, J.-P. Dutasta, Org. lett., 2005, 7, 1207-1210; c) A. Martinez, V. Robert, H. Gornitzka, J.-P. Dutasta, Chem.
Eur. J. 2010, 16, 520-527; d) A. Martinez, L. Guy, J.-P. Dutasta, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 16733-16734; e) A.
Martinez, J.-P. Dutasta, J. Catal. 2009, 267, 188-192; f) P. Dimitrov-Raytchev, O. Perraud, C. Aronica, A. Martinez,
J.-P. Dutasta, J. Org. Chem. 2010, 75, 2099-2102. g) Y. Makita, K. Sugimoto, K. Furuyoshi, K. Ikeda, S-I Fujiwara,
T. Shin-Ike, A. Ogawa Inorg. Chem. 2010, 49, 7220-7222; h) O. Perraud, V. Robert, A. Martinez, J.-P. Dutasta,
Chem. Eur. J. 2011, 17, 4177. (i) P. Dimitrov Raytchev, A. Martinez, H. Gornitzka, J.-P. Dutasta, J. Am. Chem. Soc.,
2011, 133, 2157. (j) O. Perraud, A. Martinez, J.-P. Dutasta, Chem. Comm., 2011, 47, 5861. (k) B. Chatelet, E. Payet,
O. Perraud, P. Dimitrov-Raytchev, L.-C. Chapellet, V. Dufaud, A. Martinez, J.-P. Dutasta, Org. Lett. 2011, 13, 3706.
(l) O. Perraud, V. Robert, H. Gornitzka, A. Martinez, J. P. Dutasta Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 2012, 51, 504-508.
(m) L.M. Salonen, M. Ellerman, F. Diederich, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 4808-4842. (n) A. Frontera, P.
Gamez, M. Mascal, T.J. Mooibroek, J. Reedijk, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 2-22
Stage M2R
2015-2016
Synthèse de sélénazoles et couplages orthogonaux
Laboratoire : Institut de Chimie Radicalaire- Laboratoire de Pharmaco Chimie Radicalaire
Equipe : PCR
NOM, Prénom : REDON Sébastien/VANELLE Patrice
Qualité : MdC/Pr
Adresse : Aix-Marseille Université Institut de Chimie Radicalaire - UMR 7273
Faculté de Pharmacie de Marseille, 27 Bd Jean Moulin 13385 MARSEILLE Cedex 05
N° de téléphone : 0491835605/0491835580
E-Mail : [email protected]/[email protected]
Sujet
Le stage proposé porte sur une synthèse de sélénazoles fonctionnalisés. Ce type d’hétérocycles
séléniés est de plus en plus présent en chimie médicinale en raison de leurs diverses propriétés
biologiques intéressantes (notamment des activités antibactériennes1 et anticancéreuses2).
L’originalité du sujet repose sur une voie de synthèse courte, en trois étapes. La première étape
est une nouvelle variation de la réaction de Hantzsch à partir de S-méthyl sélénothiocarbamate.
Les étapes suivantes comporteraient deux couplages métallo-catalysés orthogonaux (un couplage
3
de Suzuki‒Miyaura en position 5 suivi d’un couplage de type Liebeskind
‒S rogl
en position 2).
Cette méthodologie pourra s’appuyer sur l’expérience de synthèses «one-pot» réalisées au
laboratoire.4 Ces séries de nouvelles molécules seront par la suite testées dans le domaine
antiparasitaire.
1) Goldstein, B. M.; Kennedy, S. D.; Hennen, W. J. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8265‒8268.
2) Hak, J. A.; Koketsu, M.; Eun, M. Y. E.; Yong, M. K.; Ishihara, H.; Hyun, O. Y. J. Cell. Biochem. 2006, 99,
807−815.
3) Prokopcov, H.; Kappe, C. O. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2276‒2286 .
4) a) Kabri, Y.; Crozet, M. D.; Redon, S.; Vanelle, P. Synthesis 2014, 46, 1613–1620. b) Redon, S.; Crozet, M.
D.; Kabri, Y.; Vanelle, P. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 5052–5054. c) Kabri, Y.; Crozet, M. D.; Terme, T.;
Vanelle, P. Eur. J. Org. Chem 2015, 17, 3806−3817.

cisa! - Département de Chimie - Aix

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