Prions et vache folle

EuroBrain Vol. 4, N° 1 – Juin 2002
Prions et vache folle
1, 5 – 6 MOBILISATION
GÉNÉRALE CONTRE
LA «VACHE FOLLE»
2 – 4 ANTICORPS ANTIPRIONS: UNE STRATÉGIE
CONTRE LA MALADIE
DE CREUTZFELDT-JAKOB ET
CELLE DE LA VACHE FOLLE?
MOBILISATION GÉNÉRALE
CONTRE LA «VACHE FOLLE»
Les peurs suscitées par la maladie de la
vache folle se répercutent d’un bout à
l’autre de la chaîne alimentaire. Lorsque
des cas de cette terrible maladie, qui porte
le nom scientifique d’encéphalopathie
spongiforme bovine (ESB), furent signalés
en France, en Allemagne, en Italie et en
Espagne, les consommateurs européens
supprimèrent aussitôt la viande de bœuf.
Le chiffre d’affaires de McDonald piqua du
nez, entraînant dans sa chute le cours de
l’action. A Paris, l’Arpège, l’un des joyaux
de la cuisine française, fit savoir qu’on pouvait aussi y manger végétarien. Craignant
que les Etats-Unis soient frappés à leur tour,
les responsables de la santé publique américains réclament aujourd’hui des mesures
de prévention plus sévères.
un agent pathogène, le prion, extrêmement
difficile à détecter, résistant à la cuisson
et à la stérilisation et vouant ses victimes
à une mort atroce.
C’est vers le milieu des années 1990,
lorsque des individus jeunes, parfois adolescents, commencèrent à présenter des
symptômes de la maladie de CreutzfeldtJakob, qui, normalement, survient plus
tardivement, que des scientifiques britanniques comprirent qu’ils avaient affaire
à une nouvelle maladie. Commençant par
des tremblements et de l’agitation, celle-ci
dégénère ensuite en troubles psychotiques,
les patients perdent tout contrôle de leur
motricité et meurent au bout d’environ une
année, aveugles, incontinents et déments.
L’autopsie révèle la présence dans le tissu
cérébral de «plaques» entourées d’alvéoles
(d’où le terme encéphalopathie «spongiforme»).
Ce qui inquiète tellement n’est pas l’ESB
proprement dite, mais sa forme humaine,
la nouvelle variante de la maladie de
Creutzfeldt-Jakob (nvMCJ), maladie rarissime (125 cas signalés jusqu’ici), mais due à
The
European
Dana Alliance
for the Brain
Cette maladie serait due au prion, agent
infectieux à nul autre pareil puisque,
Suite page 5
contrairement aux virus,
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Elaine Snell
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scientists that promotes the importance of brain research.
1
EuroBrain Vol. 4, N° 1 – Juin 2002
Anticorps antiprions: un
contre la maladie de Creu
et celle de la vache folle?
Il est possible, en sollicitant l’immunité
humorale, d’empêcher in vivo le développement des maladies à prions. Cela signifie-t-il qu’il n’est pas chimérique de vouloir
mobiliser contre ces maladies les ressources de l’immunothérapie, et que des
vaccins et des stratégies de post-exposition
basés sur les anticorps viendront un jour
à bout de la tremblante du mouton, de l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou
de la maladie de Creutzfeldt-Jakob?
Adriano Aguzzi
régions de la protéine prion susceptibles de
servir de cibles thérapeutiques.
Quant à nous, nous avons cherché à savoir
si le système immunitaire des mammifères
était capable de produire une réponse
humorale apte à protéger l’organisme
contre les effets du prion. Nous avons
généré dans ce but des souris transgéniques chez lesquelles nous avons biaisé la
composition clonale du répertoire des anticorps de façon à favoriser la reconnaissance de la PrPC, c’est-à-dire de la protéine
prion normale. Nous avons constaté alors
que l’inoculation de prions par voie intrapéritonéale protégeait les souris contre la
pathogenèse de la tremblante du mouton.
La co-expression, à des niveaux physiologiques, d’anticorps anti-PrPC et de la PrPC
n’a pas induit de maladie auto-immune
évidente, ce qui, dans la perspective d’un
vaccin antiprion, constitue un fait important.
Les vaccins sont souvent d’une grande
efficacité contre les infections virales et
un certain nombre, au moins, de maladies
bactériennes. De la naissance à l’âge adulte,
on vaccine les gens contre toutes sortes
de maladies, de la rougeole aux infections
à Clostridium. Tout comme on immunise
contre les maladies vétérinaires les animaux
domestiques. Pour ce qui est des prions, en
revanche, ils ont longtemps paru réfractaires
à toutes les techniques d’immunisation.
Nous avons tourné le problème de la nonréponse du système immunitaire à l’ubiquitaire auto-antigène PrPC, phénomène très
vraisemblablement dû à une tolérance
immunitaire à la PrPC endogène. Les cellules B ne semblant pas avoir une tolérance
intrinsèque à la PrP, c’est probablement la
tolérance des cellules T-helper qui, chez la
souris wild-type, bloque l’immunité aux
prions. Il serait intéressant d’étudier si cette
tolérance peut être surmontée, p. ex. en faisant en sorte que la PrPC soit présentée au
système immunitaire dans un contexte hautement adjuvant.
Depuis quelque temps se multiplient toutefois les études traitant des effets in vitro et
in vivo que les anticorps exercent sur la
réplication et la dissémination des prions.
Enari et Weissmann rapportent avoir empêché la formation in vitro de la PrPSc par l’administration conjointe de prions infectieux
et d’un anticorps anti-PrPC monoclonal.
Quelques semaines plus tard, Peretz et son
équipe confirmaient ces résultats dans le
cadre d’une étude consistant à diriger des
fragments d’anticorps contre des domaines
bien précis de la PrPC et à définir ainsi des
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ne stratégie
utzfeldt-Jakob
Terminons par une étude de Souan et de
son équipe qui, en immunisant des souris
wild-type à l’aide de peptides de la protéine
prion, ont induit des titres anti-PrP et réduit,
semble-t-il, la formation de la PrPSc, confortant ainsi la valeur de l’approche consistant
à provoquer des réponses immunitaires
prionostatiques.
protéine prion normale de la cellule et le
substrat nécessaire à sa conversion en
PrPSc. Il se pourrait, secundo, que les anticorps anti-PrP interagissent directement
avec la PrPSc, bloquant ainsi l’interaction
PrPC-PrPSc. Comme il se pourrait, tertio,
que les anticorps provoquent une redistribution de la protéine prion normale
au niveau des compartiments subcellulaires. On sait que la quantité totale de
PrPC cellulaire présente chez les souris
transgéniques anti-PrP n’est pas différente de la quantité présente chez
les petits non transgéniques de celles-ci,
ce qui ne signifie pas, cependant, que
la PrPC n’ait pas pu être «décollée» de
la surface de la cellule et qu’elle ne
puisse plus, par conséquent, avoir de
fonction pathogène.
D’un point de vue structurel, la plupart des
études parues récemment désignent la
région des codons 132-156 de la protéine
prion comme étant celle qui convient le
mieux pour interférer avec la réplication
du prion et qui pourrait donc se retrouver, demain, au centre des efforts visant
à développer des stratégies thérapeutiques nouvelles.
MÉCANISMES POSSIBLES DE LA PRÉVENTION BASÉE SUR LES ANTICORPS
Quel est le mécanisme des interventions
consistant à utiliser des anticorps pour
interférer avec la réplication et la dissémination du prion? Dans l’hypothèse strictement protéique (protein-only), il existe au
moins trois scénarios pouvant expliquer ce
qui se produit dans les cellules élevées en
culture, plus un phénomène qui peut se
produire chez des animaux vivants (voir
fig. 1). Il se pourrait, primo, que les anticorps anti-PrPC lient la PrPC endogène,
qu’une ancre glycosylphosphatidylinositol
fixe sur la membrane cellulaire. Résultat,
les anticorps anti-PrPC pourraient alors
masquer la PrPC et empêcher la réplication
des prions par défaut de PrPC, qui est la
Signalons, enfin, un quatrième mécanisme
qui pourrait jouer un rôle dans les expériences in vivo réalisées chez des souris
transgéniques et qui met en jeu les immunoglobulines anti-PrP de la membrane des
cellules B. Les cellules dendritiques folliculaires (CDF), que l’on trouve dans le stroma
des organes lymphoréticulaires, jouent un
rôle important dans la pathogenèse périphérique des maladies à prions. Parce que
les CDF entretiennent des rapports très
étroits avec les cellules B, les anticorps
anti-PrP de la membrane (autrement dit
les récepteurs d’antigène de la cellule B)
pourraient interférer avec la réplication
des prions au niveau des cellules dendritiques folliculaires.
3
PERSPECTIVES
Il y a quelques années encore, aucun traitement ne semblait pouvoir être opposé aux
maladies à prions, et le fait est que l’on n’est
encore parvenu à sauver aucun patient ou
animal atteint d’une de ces maladies. La
plupart des stratégies proposées jusqu’ici
ne marchent qu’avec des cellules élevées
GLOSSAIRE
Les maladies à prions, qui comprennent
notamment l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) et, touchant l’homme,
la maladie de Creutzfeldt-Jakob, sont
des maladies dégénératives du système
nerveux central. L’une de leurs caractéristiques les plus frappantes est l’accumulation d’une protéine appelée PrPSc
dans le système nerveux central et,
dans le cas de la nouvelle forme variante
de la maladie de Creutzfeldt-Jakob,
dans les organes lymphoréticulaires.
La PrPSc est une forme modifiée d’une
protéine cellulaire normale, la PrPC.
Fabriquée par tous les mammifères,
la PrPC est présente dans le cerveau,
particulièrement à la surface des neurones. Pour les tenants de l’hypothèse
strictement protéique (protein-only),
l’agent responsable des maladies à
prions serait la PrPSc, c’est-à-dire la protéine prion dite associée à la maladie,
qui se répliquerait en convertissant
la PrPC normale en PrPSc associée à la
maladie, c’est-à-dire pathologique.
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en culture ou uniquement si l’on injecte aux
animaux des prions préalablement mélangés à des anticorps. Quant à conférer une
immunité antiprions, comme a essayé de
le faire notre laboratoire, cela paraît possible, mais reste très compliqué, car il
faut introduire dans l’organisme une
immunoglobuline transgénique, procédé
qu’il semble bien difficile d’adapter aux
contingences d’une utilisation courante.
que des régimes antiprions des moyens de
dépistage suffisamment sensibles devront
être développés pour permettre de détecter les individus à risque. Là aussi se dessinent depuis quelque temps des pistes
intéressantes. Si la recherche continue de
faire progresser de front diagnostic et
prévention, elle pourrait nous permettre
d’intervenir un jour, qui ne paraît plus maintenant aussi inatteignable qu’autrefois,
contre la nouvelle forme variante de la
maladie de Creutzfeldt-Jakob.
Très récemment, toutefois, sont apparues
plusieurs pistes, dont les plus prometteuses
ont pour principe la prophylaxie, soit avant,
soit après exposition. Lorsque les maladies
à prions deviennent cliniquement manifestes, les dégâts au cerveau sont déjà
tels qu’un traitement n’a, en effet, presque
aucune chance de réussir. En même temps
Par Adriano Aguzzi,
Institut de Neuropathologie,
Zurich, Suisse
Fig. 1 – La réplication du prion
et son blocage par les anticorps.
a
hypothèse protéique
protéine
prion
normale
(PrPC)
b
possibilité 1
c
possibilité 2
d
possibilité 3
cellule
B
cellule
B
anticorps
anti-PrPC
CDF
a) La version du repliement «template-directed»
de l’hypothèse strictement protéique postule
une interaction directe entre la PrPSc exogène
que l’on introduit dans l’organisme (triangles)
et la PrPC endogène (carrés). Sous l’effet de
l’hétérodimérisation se produit une réaction
pseudo-autocatalytique, au cours de laquelle
la PrPC est convertie en PrPSc.
b) Les anticorps solubles dirigés contre la PrPC
pourraient agir en liant et en masquant fonctionnellement la PrPC endogène. Cette dernière
n’étant plus, dès lors, disponible pour servir de
substrat à la conversion en PrPSc, la réplication du prion deviendrait impossible. Les anticorps pourraient aussi avoir pour effet de modifier la distribution subcellulaire de la PrPC, et
réduire ainsi la disponibilité de celle-ci à la
surface de la cellule. On notera toutefois que la
quantité totale de protéine prion cellulaire présente chez la souris transgénique anti-PrP est
la même que chez ses petits non transgéniques.
c) L’interaction entre les anticorps anti-PrP
solubles et la PrPC est peut-être étrangère à
leur effet protecteur, qui pourrait être dû à ce
qu’ils interagissent directement avec la PrPSc,
bloquant ainsi le recrutement de la PrPC. Cette
hypothèse n’est pas incompatible avec celle
présentée sous (b).
d) Enfin, il est pensable que les anticorps anti-PrP
de la membrane cellulaire (qui sont les récepteurs d’antigène des cellules B) présents à la
surface des cellules B interfèrent directement
avec la réplication des prions lorsque celle-ci
a pour cadre des sites critiques tels que la
surface des cellules dendritiques folliculaires (CDF).
protéine
prion
infectieuse
(PrPSc)
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EuroBrain Vol. 4, N° 1 – Juin 2002
MOBILISATION GÉNÉRALE CONTRE LA «VACHE FOLLE» [SUITE DE LA PAGE 1]
bactéries, champignons et protozoaires,
organismes vivants tous dotés d’ADN, le
prion n’a pas d’ADN. Il s’agit d’une protéine,
encodée comme toute protéine, par un
gène de notre ADN. On ne sait pas très
bien quelle est normalement la fonction
de cette protéine. Mais en cas de mutation
du gène qui code pour elle, elle peut
prendre une conformation pathogène et
devenir létale.
Le prion infectieux transforme le prion
normal en prion pathogène et forme ensuite
les agrégats ou plaques observés dans
le cerveau des victimes de la nvMCJ.
On pense que ces agrégats, par un
mécanisme non encore élucidé, tuent les
neurones. A noter que des plaques constituées de protéines, mais pas de protéines prions, sont également présentes
dans d’autres maladies neurodégénératives, dont la maladie d’Alzheimer et celle
de Parkinson.
dizaine d’années précédente, alors que
l’ESB sévissait dans le cheptel britannique.
Si l’interdiction, en 1988, des farines animales (aliments pour bovins à base de
carcasses de moutons et de bœufs), dont
on pense qu’elles sont responsables de
l’extension prise par la maladie chez les
vaches, a permis d’enrayer l’épizootie
d’ESB, on ignore, en revanche, quelle est
Ce qui inquiète les responsables de la santé
publique, c’est qu’au moment où sont apparus, en 1995, les premiers cas de nvMCJ,
des millions de Britanniques avaient été
exposés à la maladie pour avoir consommé
du bœuf ou des produits dérivés pendant la
f
PrPC
ast
p
la période d’incubation chez l’homme, et
il se pourrait qu’elle soit de plusieurs
décennies. Le nombre de cas recensés
est passé de 3 en 1995 à 20 en 2001, et nul
ne peut dire s’il va augmenter progressivement et redescendre ensuite ou s’il va
brusquement exploser. Les prions échappent aux moyens habituels de détection et
sont pratiquement indestructibles. Il n’existe
pas encore de méthode de dépistage du
prion d’un rapport coût-efficacité raisonnable. Et pour compliquer encore les choses,
les techniques habituelles de destruction –
cuisson à haute température, désinfectants, irradiation, etc. – sont inopérantes.
Fig. 1 – Réplication et dissémination du prion au
niveau de la cellule. Le nerf entre en contact
au site «f» avec le prion normal, non pathogène
(«PrPC» sur le schéma). Les prions mutés («p»)
sont transmis via le nerf aux prions normaux,
qu’ils obligent à changer de configuration.
Autre mécanisme possible, celui de la transmission par voie sanguine, que l’on voit dans le coin
inférieur gauche. Les lymphocytes infectés («l»)
entrent en contact avec des astrocytes («ast»),
qui serviraient de support à la production des
prions anormaux.
Copyright Russell Kightley Media, rkm.com.au
l
5
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D’où la crainte que la nvMCJ ne continue
de s’étendre à la faveur de transfusions de
sang, de transplantations d’organes, ou
d’instruments chirurgicaux contaminés.
Risque plausible puisque la protéine prion
est présente dans les tissus lymphoïdes,
c’est-à-dire dans les amygdales, les ganglions lymphatiques, la rate et les lymphocytes B. On sait, par exemple, que des
produits dérivés du sang de 3 donneurs
chez qui s’est plus tard déclaré la nvMCJ
ont été exportés dans 11 pays différents.
Figuraient notamment parmi ces produits,
83500 doses de vaccin contre la poliomyélite, qui ont été administrées, en 1998 et 1999,
à des nourrissons et des enfants irlandais.
Bien qu’aucun lien n’ait pu être établi entre
la nvMCJ et les transfusions sanguines,
certains pays, dont les Etats-Unis, ont interdit les dons de sang provenant de personnes
ayant fait des séjours prolongés dans des
pays où, comme en Grande-Bretagne, en
Irlande, en France et au Portugal, a sévi
l’ESB. Or ces interdictions comportent elles
aussi un risque, y compris celui que l’on
vienne à manquer de produits sanguins et
d’organes à transplanter.
Il faut donc continuer de chercher, en espérant trouver, pour dépister le prion infectieux
chez l’homme et l’animal, une méthode
simple et sûre. Si l’on veut développer des
traitements, il faut être capable de diagnostiquer la maladie à un stade précoce.
Récemment des chercheurs suisses ont
mis au point une technique de dépistage
rapide consistant à faire couper le prion
infectieux par une enzyme, opération laissant derrière elle un fragment de protéine
révélateur et facile à détecter (Arch. Virol.
Suppl. 2000; (16): 189-95).
Sans doute finira-t-on un jour par trouver
un traitement. Le laboratoire de Stanley
Prusiner, le «découvreur» du prion, a
annoncé que des substances qu’on appelle
des polyamines ramifiés parvenaient à
détruire le prion pathogène, tout au moins
en éprouvette. Peut-être tient-on là une
piste thérapeutique.
Par June Kinoshita,
Belmont MA, USA,
adapté de Brain Work Vol. 11 no 3, 2001.
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Colin Blakemore, Leslie Iversen,
Wolf Singer, Piergiorgio Strata,
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Contributing Editor:
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A Dana Alliance for the Brain Inc
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The
European
Dana Alliance
for the Brain
Chairman
William Safire
O
Vice Chairmen
Colin Blakemore,
PhD, ScD, FRS
W. Maxwell Cowan,
BM, BCh, DPhil, FRS
Fig. 2 – Diagramme montrant comment
les prions responsables de l’ESB pourraient
être transmis de la vache au cerveau humain.
Le prion muté («O» sur le diagramme) passe
d’un animal à l’autre (souvent par l’intermédiaire
d’aliments contenant des parties infectées provenant d’autres vaches). L’homme ingère la viande
de bœuf contaminée, et avec elle les prions fixés
sur le tissu lymphoïde des intestins. Les lymphocytes («L») migrent vers la rate («R»), site
de la réplication des prions. Les nerfs («N») qui
vont de la rate au cerveau acheminent alors
les prions vers ce dernier. Il se pourrait aussi
que les prions fixés sur les lymphocytes empruntent concurremment la voie sanguine pour
parvenir au cerveau.
Chief Executive
Colin Blakemore,
PhD, ScD, FRS
President
Edward F. Rover
N
Dana Alliance
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L
Executive Director
Barbara E. Gill
estomac
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