Les métrorragies post ménopausiques. Confrontation des résultats

Transcription

Les métrorragies post ménopausiques. Confrontation des résultats
ARTICLE ORIGINAL
Les métrorragies post ménopausiques. Confrontation des résultats
échographiques, hystéroscopiques et histologiques
Nabil Mathlouthi, Olfa Slimani, Amira Ferchichi, Riadh Ben Temime, Tahar Makhlouf, Leila Attia, Abdellatif Chachia
Service de gynécologie Obstétrique »A », CHU Charles Nicolle, Tunis, Tunisie
Faculté de médecine de Tunis, Université Tunis El Manar
N. Mathlouthi, O. Slimani, A. Ferchichi, R. Ben Temime, T. Makhlouf,
L. Attia, A. Chachia
N. Mathlouthi, O. Slimani, A. Ferchichi, R. Ben Temime, T. Makhlouf,
L. Attia, A. Chachia
Les métrorragies post ménopausiques. Confrontation des résultats
échographiques, hystéroscopiques et histologiques
Post-menopausal bleeding. Comparison between ultrasonography,
hysteroscopy and histology’s results
LA TUNISIE MEDICALE - 2013 ; Vol 91 (n°02) : 103-107
LA TUNISIE MEDICALE - 2013 ; Vol 91 (n°02) : 103-107
résumé
Prérequis : Les métrorragies post ménopausiques est un motif
fréquent de consultation en gynécologie, et doivent impérativement
faire rechercher une pathologie organique.
But : Evaluer l’intérêt et les performances de l’échographie
endovaginale et de l’hystéroscopie dans le diagnostic étiologique des
métrorragies post-ménopausiques.
Méthodes : Etude prospective et analytique allant de juillet 2009 à
juillet 2010. 80 patientes présentant des métrorragies postménopausiques ont été explorées dans notre service par une
échographie endovaginale et une hystéroscopie dont les résultats ont
été confrontés à ceux de l’histologie. Nous avons défini la sensibilité,
la spécificité, les valeurs prédictives positive et négative de chacun
de ces examens dans notre étude.
Résultats : La sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives
positive et négative de l’échographie endovaginale dans notre
enquête étiologique des métrorragies post-ménopausiques sont
respectivement 93,75%, 87 ,5%, 83,3% et 95,45%. Concernant
l’hystéroscopie, ces valeurs sont respectivement 100%, 95,83%,
94,11% et 100%. L’hystéroscopie semble donc plus performante que
l’échographie endovaginale dans le diagnostic des pathologies endoutérines à l’origine de métrorragies post-ménopausiques.
Conclusion : L’examen de première intention devant toute
métrorragie post-ménopausique est certes l’échographie
endovaginale. Cependant, l’hystéroscopie est également utile pour
une meilleure précision diagnostique.
summary
Background: Post-menopausal bleeding are frequently found in
gynaecological consultations and requires the search of an organic
cause
Aim: To value the profit and the performances of the transvaginal
ultrasonography and the hysteroscopy in the determination of the
causes of post-menopausal bleeding.
Methods: 80 patients presenting abnormal uterine bleeding in post
menopause period have been explored in our department with
transvaginal ultrasonography and hysteroscopy. The findings have
been evaluated on the basis of specimens obtained from either
endometrial biopsy, hysterectomy or operative hysteroscopy. We
have calculated in our study the sensitivity, the specificity, the
positive and negative predictive values of transvaginal
ultrasonography and hysteroscopy.
Results: The sensitivity, the specificity, the positive and negative
values predictive of the transvaginal ultrasonography is respectively
93, 75%, 87, 5%, 83, 3% and 95, 45%. In the other part, hysteroscopy
seems more performant in the diagnosis of intrauterine abnormalities
with the respective values: 100%, 95, 83%, 94, 11% and 100%.
Conclusion: The initial investigation in front of all mennorhagic
patients must be the transvaginal ultrasonography but we also need
the hysteroscopy because its highly accurate means in the diagnosis
of the causes of excessive uterine bleeding in post menopausal
period.
mots-clés
Key-words
Echographie endovaginale – Hystéroscopie - Métrorragies
Transvaginal ultrasonography – Hystéroscopy - Excessive uterine
bleeding
103
N. Mathlouthi - Les métrorragies post ménopausiques
Les métrorragies post-ménopausiques constituent le motif de
prés de 70% des consultations gynécologiques des femmes
ménopausées. La hantise de tout gynécologue devant des
métrorragies post-ménopausiques doit être la recherche d’une
lésion organique sous-jacente et au premier rang d’un cancer
de l’endomètre. Grâce à l’avènement de l’échographie et de
l’hystéroscopie, la prise en charge diagnostique de telles
pathologies endo-utérines est mieux codifiée. Notre travail
consiste à évaluer et comparer les apports et les
performances de ces deux examens fondamentaux dans
l’enquête étiologique des pathologies endo-utérines
responsables de métrorragies post-ménopausiques.
PAT I E N T S E T M E T H O D E S
Il s’agit d’une étude analytique et prospective, réalisée au
service de gynécologie-obstétrique « A » de l’hôpital
Charles Nicolle durant la période allant du mois de Décembre
2009 à mars 2011. Nous avons recensé 80 patientes
présentant des métrorragies post-ménopausiques et ayant
bénéficié dans le service d’une échographie endovaginale et
d’une
hystéroscopie
diagnostique.
L’échographie
endovaginale a été réalisée à l’aide d’un appareil Aloka
Prosound 4000, équipé d’une sonde endo-vaginale de
fréquence 5 MHz. Considéré comme l’examen de première
intention devant toute métrorragie post-ménopausique,
l’échographie nous permet d’étudier la cavité endo-utérine à
la recherche de toute image anormale, l’aspect et l’épaisseur
de l’endomètre, l’échostructure du myomètre et l’état des
ovaires.
On définit une lésion suspecte de malignité à l’échographie
par un épaississement endométrial, une muqueuse
hétérogène, la présence d’hématométrie dans la cavité
utérine et une jonction endomètre-myomètre floue.
L’hystéroscopie diagnostique est réalisée au bloc opératoire,
sous anesthésie générale, avec un hystéroscope rigide de 5
mm de marque Storz. Le liquide de distension utilisé est le
sérum physiologique.
Un curetage biopsique de l’endomètre est réalisé à la fin de
l’hystéroscopie diagnostique. En présence d’une lésion à
l’exploration hystéroscopique une biopsie dirigée est
pratiquée. Pour les polypes et les fibromes intra cavitaires
sont réséqués à l’anse diathermique par hystéroscopie
opératoire.
Les données ont été recueillies à partir des dossiers
d’hospitalisation, des comptes rendus d’échographies et
d’hystéroscopie. Nous avons analysé les résultats des
explorations échographiques et hystéroscopiques de 80
patientes qui avaient consulté pour des métrorragies postménopausiques. Par la suite, ces données ont été confrontées
aux résultats histologiques respectifs dans le but d’évaluer au
mieux le niveau de performance de l’échographie
endovaginale et de l’hystéroscopie diagnostique dans
l’enquête étiologique des lésions endo-utérines à l’origine de
métrorragies post-ménopausiques.
Le traitement des informations recueillies a été effectué par le
logiciel SPSS pour les statistiques. Lors de l’étude
analytique, un test X² a été utilisé pour les variables
qualitatives et un test de Fischer pour les variables
quantitatives. Les résultats sont significatifs pour une valeur
de p<0,05.
R E S U LTAT S
L’âge moyen des patientes était de 60 ans avec des extrêmes
allant de 45 à 82 ans. La parité variait de 0 à 9, avec une parité
moyenne de 4,52. Sept patientes étaient nullipares. Une
hypertension artérielle a été observée chez 28 patientes, une
obésité chez six patientes et un diabète dans 8 cas. Aucune
patiente n’avait reçu de traitement hormonal substitutif. A
l’examen physique, huit patientes avaient un utérus gros,
deux patientes avaient un polype accouché du col, un
prolapsus uro-génital a été observé dans 10 cas.
L’échographie endovaginale a montré dans 44 cas une cavité
utérine normale avec un endomètre strictement inférieur à 4
mm, dans 20 cas un endomètre hypertrophié, dans 8 cas une
image endo-utérine jugée suspecte, dans deux cas un fibrome
sous-muqueux, dans 4 cas un fibrome intra-cavitaire, et deux
Tableau 1 : Confrontation échographie-hystéroscopie.
N
Echographie
Polype
2
4
6
6
2
Image suspecte 0
0
0
Normale
20
Endomètre
épais
8
Hystéroscopie
Lésion suspecte
0
Endomètre épais
0
44
Atrophie
42
MSM
0
FIC
0
Endomètre épais+polype
0
0
2
0
8
0
0
0
2
MSM
0
0
0
0
2
0
0
4
FIC
0
0
4
0
0
0
0
2
Endomètre
épais+polype
0
0
0
0
0
0
2
MSM : myome sous-muqueux ; FIC : fibrome intra-cavitaire ; N : nombre
104
LA TUNISIE MEDICALE - 2013 ; Vol 91 (n°02)
Tableau 2 : Confrontation échographie-histologie.
N
Echographie
Hyperplasie
0
Polype
2
6
4
6
2
0
2
Image suspecte 0
0
0
8
0
0
44
Normale
20
Endomètre
épais
8
Histologie
Cancer
0
Atrophie
42
MSM
0
FIC
0
2
MSM
0
0
0
0
2
0
4
FIC
0
0
4
0
0
0
2
Endomètre
épais+polype
0
2
0
0
0
0
MSM : myome sous-muqueux ; FIC : fibrome intra-cavitaire ; N : nombre
cas de polypes de l’endomètre associés à une hypertrophie
endométriale. Concernant l’hystéroscopie, une dilatation
préalable du col aux bougies de Hégar était nécessaire dans 8
cas. Cinquante huit patientes ont bénéficié d’un curetage
biopsique en même temps que l’hystéroscopie diagnostique.
Secondairement, deux patientes ont bénéficié d’une
hystéroscopie opératoire et 28 autres d’une hystérectomie.
La confrontation de ces résultats échographiques à ceux de
l’hystéroscopie est rapportée au tableau 1.
L’hystéroscopie a montré une cavité utérine normale dans 42
cas / 44, soit une concordance entre les résultats
échographiques et hystéroscopiques de 95,45%. Pour les
autres cas l’hystéroscopie a révélé la présence d’un polype
endométriale.
L’hystéroscopie a confirmée le caractère suspect des huit cas
d’images endo-utérines jugées suspectes à l’échographique.
Concernant les 20 cas d’hypertrophie endométriale observés
à l’échographie, l’hystéroscopie en a montré 6 cas
d’hypertrophie endométriale, 6 cas de polype endométrial, 4
cas d’atrophie endométriale, et deux lésions suspectes. La
confrontation des données de l’échographie endovaginale et
de l’hystéroscopie a montré une concordance de l’ordre de
75%. La confrontation des résultats échographiques et
histologiques est résumée dans le tableau 2.
La confrontation des données échographiques et
histologiques, a montré que l’échographie dans le diagnostic
étiologique des métrorragies post ménopausiques présente
une sensibilité de 93,7%, une spécificité de 87,5%, une
valeur prédictive positive (VPP) de l’ordre de 83,3% et une
valeur prédictive négative (VPN) de 95,4%. La performance
de l’échographie endovaginale varie avec le type de la lésion
endo-utérine sous-jacente. En effet pour le diagnostic de
l’atrophie endométriale, l’échographie avait une sensibilité,
une spécificité, des valeurs prédictives positive et négative
respectivement de 87,5%, 93,75%, 95,45% et 83,3%. Pour
le cancer de l’endomètre, ces valeurs étaient respectivement
de 80%, 100%, 100% et 97,2%. La confrontation des
résultats hystéroscopiques et histologiques est rapportée
dans le tableau 3. La concordance globale a été estimée à
95%. La sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives
positive et négative de l’hystéroscopie dans la démarche
diagnostique des métrorragies post ménopausiques étaient
respectivement de 100%, 95,83%, 94,11% et de 100%. En
effet, l’hystéroscopie s’est révélée performante en
particulier dans le diagnostic de l’atrophie et du cancer de
l’endomètre avec une sensibilité, une spécificité, des valeurs
prédictives positive et négative respectives de 95,8%,
100%, 100% et de 94,11% pour l’atrophie ; et de 87,5%,
93,75%, 95,45% et de 83,3% pour le cancer.
DISCUSSION
Selon notre travail, il semble que l’hystéroscopie soit plus
performante que l’échographie dans l’exploration des
métrorragies post-ménopausiques. Tout ceci rejoint les
données de la littérature qui attribuent à l’hystéroscopie une
plus grande fiabilité dans le diagnostic des lésions endoutérines chez les femmes ménopausées qui saignent. Dans la
littérature, la sensibilité, la spécificité, la VPP et la VPN de
l’échographie endovaginale pour la détection des
pathologies endométriales sont variables selon les auteurs et
sont présentées dans le tableau 4. L’échographie
endovaginale constitue un bon moyen diagnostique de
première ligne permettant d’exclure une anomalie
endométriale chez les patientes présentant des métrorragies
post – ménopausiques, permettant ainsi de réduire le nombre
des investigations invasives de 40% [1].
Dans notre étude, l’échographie semble assez performante
avec une sensibilité et une spécificité respectivement de
93,75% et de 87,5%. En fait, l’échographie s’est avérée
particulièrement performante lorsqu’il s’agissait d’une
atrophie ou d’un cancer de l’endomètre. Cependant, elle
présente certaines limites dans l’exploration des
métrorragies post – ménopausiques [1, 2]. En effet, devant un
épaississement diffus de l’endomètre, l’échographie était
moins performante dans la distinction entre une hyperplasie,
105
N. Mathlouthi - Les métrorragies post ménopausiques
Tableau 3 : Confrontation hystéroscopie-histologie.
N
46
6
12
10
Echographie
Histologie
Cancer
0
Hyperplasie
0
Polype
0
4
0
0
0
0
0
0
12
0
0
0
Lésion suspecte 0
0
0
10
0
0
Atrophie
Atrophie
46
Endomètre épais 2
Polype
MSM
0
FIC
0
2
MSM
0
0
0
0
2
0
2
FIC
0
0
0
0
0
2
2
Endomètre
épais+polype
0
2
0
0
0
0
MSM : myome sous-muqueux ; FIC : fibrome intra-cavitaire ; N : nombre
un polype muqueux endo-cavitaire, une lésion suspecte ou un
endomètre normal, entre un fibrome inférieur à 2cm et un
polype, ou encore ne parvient pas à mesurer avec précision
l’épaisseur de l’endomètre dont la cavité utérine est déformée
par les fibromes ou les polypes larges. C’est pourquoi,
devant une échographie endovaginale anormale, il faudrait
systématiquement demander d’autres investigations
supplémentaires. Ainsi, on peut dire que l’échographie est
certes un examen de dépistage mais pas de diagnostic des
pathologies endométriales.
ALC’AZAR et Laparte [3] ont analysé de façon rétrospective
les résultats de l’échographie endovaginale et de
l’hystéroscopie chez 38 patientes présentant des
métrorragies post-ménopausiques. La sensibilité, la
spécificité, les VPP et VPN de l’échographie étaient de
100%, 60,8%, 35,7% et 100% ; pour l’hystéroscopie, les
valeurs étaient respectivement 100%, 89,4%, 71,4% et
100%. L’auteur a conclu que les deux examens ont la même
sensibilité pour le diagnostic des lésions endo-utérines mais
l’hystéroscopie offre une meilleure spécificité. GARUTI et al
[4], dans une étude similaire portant sur 419 patientes,
rapportent une sensibilité et une spécificité de l’échographie
endovaginale de 95,1% et 54,8% ; les valeurs respectives de
l’hystéroscopie sont 96,5% et 93,6%. L’auteur a conclu que
la combinaison de l’échographie et de l’hystéroscopie offre
une précision diagnostique des lésions endo-utérines en cas
de métrorragies post – ménopausiques avec une sensibilité de
100% et une spécificité de 94,8%. BARBERO et al [5], à
propos d’une série de 86 patientes, ont relevé une bonne
précision de l’hystéroscopie dans le diagnostic du cancer de
l’endomètre avec une sensibilité de 100% et une spécificité
de 99%, par rapport à l’échographie endo-vaginale qui
présente une sensibilité de 57% et une spécificité de 100%.
Certains auteurs recommandent une valeur seuil de l’épaisseur
de l’endomètre de 5 mm pour les explorations étiologiques
des métrorragies post-ménopausiques [6-8]. Ceux-ci ont
conclu qu’en cas d’épaisseur de l’endomètre inférieure à 5
mm, il n’est pas nécessaire de faire des examens
106
complémentaires [6, 9]. En revanche, d’autres auteurs ont
recommandé de fixer la valeur seuil à 8 mm [10, 11].
Pour YILDIRIUM et al. [12] et GRANBERG et al. [13],
l’incidence d’une pathologie endométriale augmente quand
l’épaisseur de l’endomètre dépasse 5 mm, alors que le risque
de carcinome augmente quand l’épaisseur de l’endomètre
dépasse 8 mm chez les femmes ne recevant pas de traitement
hormonal substitutif (THS). Pour OKARO et BOURNE [14],
sans tenir compte de la prise ou non du THS, l’utilisation d’un
seuil supérieur à 4 mm pour définir un endomètre anormal
permet de dépister 96% des femmes avec un cancer de
l’endomètre, et 92% des femmes avec une pathologie
endométriale (hyperplasie, polype), avec des faux positifs de
39 et 19%. Selon DORUM et al. [15], une valeur seuil de
l’endomètre utilisée seule ne suffit pas à exclure une
pathologie endométriale. Pour ce groupe, l’échographie ne
peut pas remplacer l’examen histologique dans l’évaluation
de l’endomètre en cas de métrorragies post-ménopausiques.
GUPTA et al. sont du même avis [16].
GRANBERG et al. [13] ont conclu que l’échographie
endovaginale est particulièrement intéressante chez les
femmes ménopausées sans traitement hormonal et chez
lesquelles l’épaisseur de l’endomètre est en moyenne de 3,2
mm (par voie vaginale, coupe longitudinale comportant les
deux feuillets). Si l’on admet une valeur seuil de 5 mm pour le
dépistage des lésions endométriales et, en particulier, celui
du cancer de l’endomètre, l’échographie endovaginale a une
sensibilité et une spécificité comprises entre 95 et 100%
pour GRANBERG et al. [13] et CACCIATORE et al. [8], alors
que la sensibilité, la spécificité et la VPP sont
respectivement de 100%, 96% et 87,3% pour ROGER et al.
[17].
Dans un souci d’améliorer davantage la performance de
l’échographie endo-vaginale dans le diagnostic des lésions
endo-utérines, de nombreux auteurs ont proposé
l’échographie vaginale avec une accentuation du contraste
(EVAC ou hystérosonographie). O’CONNELL et al [18], ont
comparé les résultats de l’EVAC couplée à un curetage
LA TUNISIE MEDICALE - 2013 ; Vol 91 (n°02)
Tableau 4 : Performances de l’échographie endovaginale pour le diagnostic des étiologies des métrorragies post-ménopausiques :
Auteurs
Gupta et al. [16]
Cacciatore et al [8]
Smith-Bindman [6]
Année
1996
1994
1998
Nombre de cas
76
45
5892
Sensibilité (%)
83
73,9
66-100
biopsique aux résultats histologiques sur pièce opératoire
chez 104 patientes présentant des métrorragies postménopausiques. Il trouve une concordance des résultats de
95% des cas avec une sensibilité et une spécificité de
l’hystérosonographie respectivement de 94% et 96%.
WOLMAN et Jaffa [19] ont analysé dans une étude
prospective les résultats de l’hystérosonographie et de
l’hystéroscopie chez 47 patientes présentant des
métrorragies post-ménopausiques. Il a conclu que la
sensibilité et la spécificité de l’hystérosonographie dans le
diagnostic des lésions endo-cavitaires sont respectivement
de 86% et de 100%.
BONILLA-MUSOLES et al [20], dans une étude similaire, ont
Spécificité (%)
77
95,7
38-90
VPP (%)
54
94,4
-
conclu que la performance de l’EVAC est supérieure à celle de
l’échographie endo-vaginale et similaire à celle de
l’hystéroscopie.
CONCLUSION
L’échographie endovaginale constitue la première étape dans
l’exploration des métrorragies post-ménopausiques. Son
apport s’est nettement amélioré grâce à l’utilisation de
sondes endo-vaginales de haute fréquence et de
l’hystérosonographie. Cependant, ceci ne nous dispense pas
de l’hystéroscopie diagnostique qui seule permet une vision
directe de la cavité utérine et d’effectuer des biopsies dirigées.
R é f é re n c e s
1. Dijkhuizen FP, Brölmann HA, Potters AE et al. The accuracy of
transvaginal ultrasonography in the diagnosis of endometrial
abnormalities. Obstet Gunecol 1996;87:345- 9.
2. Goodman A. abnormal genital tract bleeding. Clin Cornerstone
2000; 3: 25 – 35.
3. Alc’Azar J.L., Laparte C. comparative study of transvaginal
ultrasonography and hysteroscopy in postmenopausal bleeding.
Gynecol Obstet Invest 1996; 41: 47 – 9.
4. Garuti G, Sambruni I, Cellani F et al. hysteroscopy and
transvaginal ultrasonography in post menopausal women with
uterine bleeding. Int J Gynecol Obstet 2009; 65: 25 – 33.
5. Barbero M, Enria R, Pagliano M. et al. Comparative study of
diagnosic hysteroscopy and transvaginal ultrasonography in
patients with abnormal uterine hemorrhage during the peri- and
post-menopausal period. Minerva Gynecol 1997; 49: 491 – 7.
6. Smith-Bindman R., Kerlikowski K., Felstein VA et al.
endovaginale ultrasound to exclude endometrial cancer and other
endometrial abnormalities. JAMA 1998; 280: 1510 – 7.
7. Rozenbaum H. Hiérarchie des techniques d’imagerie devant des
métrorragies post-ménopausiques. Report Hum Horm 1997 ; 10 :
531 – 6.
8. Cacciatore B., Ramsay T., Lehtovirta P. Transvaginal sonography
and hysteroscopy in bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand 2008;
73: 413 – 6.
9. Savelli L., De laco P., Santini D et al. Histopathologic features
and risk factors for begninity, hyperplasia, and cancer in
endometrial polyps. Am J Obstet Gynecol 2009; 188: 927 – 31.
10. Lumbiganon P., Rugpo S., Phandhu-Fang S et al. Protective effect
of depolmdroxyprogesterone acetate on surgical treated uterine
leiomyomas: a multicentre case-control study. Br J Obstet
Gynecol 1995; 103: 909 – 14.
11. Descargues G., Lemercier E., David C., et al. Quelle exploration
réaliser de première intention face aux méno-métrorragies ? J
Gynecol Obstet Biol Reprod 2001; 30: 59 – 64.
12. Yildirim M., Oktem M., Dilek TU. Endometrial thickness and
histopathologic findings in women with postmenopausal
bleeding. Int J Gynecol Obstet 2003; 80: 307 – 8.
13. Granberg S., Ylöstalo P., Wickland M. Endometrial sonographic
and histologic findings in women with and without hormone
replacement therapy suffering from postmenopausal bleeding.
Maturiats 1997; 27: 35 – 40.
14. Okaro E., Bourne T., Sporadic abnormal vaginal bleeding (intermenstrual, postcoital and post-menopausal bleeding). Current
Obstet Gynecol 2002; 12; 334 – 40.
15.Dorum A., Kristensen GB., Skaar O. Evaluation of endometrial
thickness measured by endovaginale ultrasound in women with
post-menopausal bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand 1996: 75;
475 – 9.
16. Gupta JK., Wilson S., Desai P. How should we investigate women
with post menopausal bleeding? Acta Obstet Gynecol 1996; 75:
475 – 9.
17. Roger V., Cravello L., Stolla L et al. Place de l’hystéroscopie dans
l’ecploration des métrorragies post-ménopausiques. Presse Ped
1998; 27: 1294 – 5.
18.O’Connell L.P., Fries M.H., Zeringue E et al. Triage of abnormal
postmenopausal bleeding: a comparison of endometrial biopsy
and transvaginal sonohysterography versus fractional curettage
with hysteroscopy. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 956 – 61;
19. Wolman I., Jaffa A.J. Sensitivity and specificity of
sonohysterogaphy for the evaluation of the uterine cavity in
menopausal patients. J Ultasound Med 2007; 15: 285-8.
20. [Bonilla-Musoles F., Rage F., Osborne N.G et al. Threedimensional hysterosonography for the study of endometrial
tumors: comparaison with conventional transvaginal sonography,
hysterosalpingography and hysteroscopy. Gynecol Obstet 1997;
65: 245 – 52.
107