Identification du mécanisme permettant au Viagra d`éliminer le

Identification du mécanisme permettant au
Viagra d’éliminer le parasite du paludisme
de la circulation sanguine
L’équipe de Catherine Lavazec de l’Institut Cochin
(Inserm U1016/CNRS UMR8104/Université Paris
Descartes) vient d’identifier le mécanisme qui permet au
Viagra d’augmenter la rigidité des globules rouges
parasités par l’agent du paludisme, Plasmodium
falciparum.
Plasmodium falciparum, le parasite responsable du
paludisme, a un cycle de développement complexe se déroulant pour partie chez l’homme et pour partie chez
le moustique anophèle. Les traitements contre le paludisme ciblent les formes asexuées de ce parasite,
responsables des symptômes, mais pas les formes sexuées responsables de la transmission de l’homme au
moustique. L’éradication de cette maladie nécessite donc le développement de nouveaux types de
traitements contre les formes sexuées du parasite pour bloquer cette transmission et ainsi éviter la
dissémination du parasite dans la population.
Les globules rouges infectés par les formes sexuées du parasite persistent dans la circulation sanguine
pendant plusieurs jours grâce à leur extrême déformabilité. Cette déformabilité permet aux parasites d’éviter
leur élimination par la rate, qui filtre le sang en permanence et élimine les globules rouges rigides, vieux ou
anormaux. De précédents travaux de l’équipe ont montré que la déformabilité du globule parasité est régulée
par la voie de signalisation de l’AMP cyclique. Des molécules interférant avec la voie de l’AMP cyclique ont le
potentiel d’augmenter la rigidité des globules rouges parasités et ainsi de favoriser leur élimination par la rate.
Une de ces molécules est le sildénafil citrate, plus connu sous son nom commercial de « Viagra ».
Dans son étude publiée dans la revue Blood, l’équipe de Catherine Lavazec a identifié un des mécanismes
qui permet au sildénafil citrate de rigidifier les globules rouges infectés : des protéines parasitaires appelées
STEVOR interagissent au niveau de la membrane du globule rouge infecté avec le complexe de protéines
humaines « ankyrine » qui contribue à l’élasticité de la membrane du globule rouge. L’interaction des
protéines parasitaires avec ce complexe semble augmenter la rigidité de la membrane. L’équipe a montré que
c’est la phosphorylation des protéines STEVOR par la protéine kinase A, activée par les molécules d’AMP
cyclique, qui permet la rigidification de la membrane du globule rouge. Afin de maintenir le globule rouge
infecté déformable et capable de circuler librement à travers la rate, le parasite exprime une enzyme
dénommée phosphodiestérase qui dégrade les molécules d’AMP cyclique et empêche la phosphorylation des
protéines STEVOR. Le sildénafil citrate, en inhibant la phosphodiestérase, augmente la concentration d’AMP
cyclique dans le globule rouge, et permet ainsi la phosphorylation des protéines STEVOR et la rigidification
de la cellule infectée.
Cette découverte permet de mieux comprendre comment le Viagra agit et pourrait empêcher la propagation
du paludisme dans la population en éliminant de la circulation sanguine les parasites qui sont responsables
de la transmission de Plasmodium de l’homme au moustique.
Cette étude a été soutenue par le programme ATIP-Avenir du CNRS, le Labex Gr-EX, le Fonds Inkermann et
la Fondation Bill and Melinda Gates.
Légende : La déformabilité des globules rouges parasités est facilitée quand la voie de l’AMP cyclique est
inhibée par l’action d’une phosphodiestérase, empêchant la phosphorylation des protéines STEVOR et leur
interaction avec le complexe ankyrine (à gauche). L’action du Viagra (Sildénafil citrate) augmente la rigidité
des globules rouges parasités en inhibant la phosphodiestérase et en activant la voie de l’AMP cyclique,
permettant l’interaction des protéines STEVOR avec le complexe ankyrine (à droite).
Unraveling the mechanism by which Viagra
eliminates malaria parasites from blood
circulation
The team led by Catherine Lavazec at the Cochin
Institute (Inserm U1016/CNRS UMR8104/Université
Paris Descartes) has unraveled the mechanism by which
Viagra increases the stiffness of red blood cells infected
by the malaria parasite Plasmodium falciparum.
Plasmodium falciparum, the parasite that causes malaria,
has a complex developmental cycle that is partially
completed in humans and partially in the anopheline mosquito. Treatments for malaria target the asexual
forms of this parasite that cause symptoms, but not the sexual forms transmitted from a human to a mosquito
when it bites. Eradication of this disease thus necessitates the development of new types of treatments
against sexual forms of the parasite in order to block transmission and thus prevent dissemination of the
disease within the population.
Thanks to their extreme deformability, erythrocytes infected with the sexual forms of the parasite can persist
for several days in the blood circulation where they are accessible to mosquito bites. This deformability
prevents infected erythrocytes from clearance by the spleen, which constantly filters the blood and only
retains stiff, old or abnormal erythrocytes. Previous work from Catherine Lavazec team has shown that
infected erythrocyte deformability is regulated by the cyclic AMP signaling pathway. Pharmacological agents
interfering with this pathway have the potential to increase the stiffness of infected erythrocytes and may thus
favor their elimination by the spleen. One of these agents is sildenafil citrate, better known under its brand
name of Viagra.
In a recent article published in Blood, Catherine Lavazec team has identified a mechanism by which the
sildenafil citrate increases infected erythrocyte stiffness: parasite proteins called STEVOR interact at the
infected erythrocyte membrane with a complex of human proteins, called “ankyrin complex”, which contributes
to membrane elasticity. Interaction of parasite proteins with this protein complex may increase erythrocyte
membrane stiffness. The team has shown that phosphorylation of STEVOR proteins by protein kinase A,
activated by cyclic AMP, decreases erythrocyte membrane deformability. In order to keep the infected
erythrocyte deformable and able to easily pass through the spleen, the parasite expresses the enzyme
phosphodiesterase, whose action degrades cyclic AMP and thus prevents STEVOR phosphorylation. The
sildenafil citrate, by inhibiting the parasite phosphodiesterase, increases cyclic AMP concentration in the
infected cell, thus promoting STEVOR phosphorylation and stiffening of erythrocyte membrane.
This discovery provides new insights into mechanisms by which Viagra acts on Plasmodium and may
eliminate from bloodstream the parasite forms responsible for transmission to mosquitoes.
This study received support from the CNRS ATIP-Avenir program, the Labex Gr-EX, the Fondation Inkermann
and the Bill and Melinda Gates Foundation.
Legend: The deformability of infected erythrocytes is facilitated when the cAMP pathway is inhibited by a
phosphodiesterase, preventing STEVOR protein phosphorylation and interaction with the ankyrin complex
(left). The action of Viagra (sildenafil citrate) increases the stiffness of infected erythrocytes by inhibiting the
phosphodiesterase and by activating the cAMP pathway, promoting interaction the interaction between
STEVOR proteins and the Ankyrin complex (right).
Références
Plasmodium falciparum STEVOR phosphorylation regulates host erythrocyte deformability enabling malaria
parasite transmission.
1,2,3,4,
1,2,3,4
1,2,3,4
Naissant B
Dupuy F
, Duffier Y
6
1,2,3,4,8
Bachmann A , Lavazec C
.
1
, Lorthiois
Inserm U1016, Institut Cochin, Paris, France;
Cnrs, UMR8104, Paris, France;
3
Universite Paris Descartes, Sorbonne Paris Cite, Paris, France;
4
Laboratoire d'excellence GR-Ex, Paris, France;
2
A1,2,3,4
, Duez
J3,4,5
6
3,4
, Scholz J , Buffet P , Merckx A
3,4,7
,
5
HRA PHARMA, Paris, France
Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine, Hamburg, Germany;
7
IRD UMR216, Paris, France.
8
Genetic and Genomic of Insect Vector Unit, Institut Pasteur, Paris France
6
Blood. 2016 May 2. pii: blood-2016-01-690776.
Contact chercheur
Catherine Lavazec
Institut Cochin, Inserm U1016
22 rue Méchain - 75014 Paris
01 40 51 64 37 - [email protected]