SYNOPSIS – PROTOCOLE SAFIR02 BREAST

Protocole n°UC-0105/1304 - EudraCT N°2013-001652-36
SYNOPSIS – PROTOCOLE SAFIR02 BREAST
A) IDENTIFICATION DE L’ESSAI
NUMERO DE CODE PROMOTEUR: UC 0105 / 1304
N°EUDRACT: 2013-001652-36
VERSION ET DATE : Version n°2.0 – 2 Septembre 2014
TITRE DE L’ESSAI: Evaluation de l’efficacité de la génomique à haut débit comme outil de décision
thérapeutique pour les patientes porteuses d’un cancer du sein métastatique.
TITRE ABREGE: SAFIR 02 Breast
INVESTIGATEUR COORDONNATEUR : PR FABRICE ANDRE
Gustave Roussy
NOMBRE ESTIME DE CENTRES PARTICIPANTS : 30
CENTRES
NOMBRE DE PATIENTS: 460 POUR LA PHASE DE
SCREENING ET 240 POUR LA PHASE DE TRAITEMENT
B) IDENTIFICATION DU SPONSOR
NOM DE L’INSTITUTION : UNICANCER
CONTACT : Sophie VERRIER
Adresse: R&D UNICANCER 101, rue de Tolbiac - 75654 PARIS Cedex 13 - France
Tel: + 33.(0)1.71.93.63.64
Fax: + 33.(0)1.44.23.55.69
email: [email protected]
C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI
INDICATION:
Patientes porteuses d’un cancer du sein métastatique en 1ère ou 2ème ligne de chimiothérapie.
METHODOLOGIE:
Il s’agit une étude de phase II, randomisée, ouverte, multicentrique, utilisant la génomique à haut débit
comme outil de décision thérapeutique, comparant un traitement médical donné en fonction de la
présence d’une anomalie génomique, à une chimiothérapie de maintenance.
OBJECTIF PRINCIPAL :
Evaluer si un traitement basé sur les analyses moléculaires à haut débit (CGH array, séquençage à
haut débit) améliore la survie sans progression comparé au traitement de maintenance chez les
patientes porteuses d’un cancer du sein métastatique.
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C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI
OBJECTIFS SECONDAIRES:
 Comparer la survie globale,
 Comparer les taux de réponse globale et les changements de taille de la tumeur,
 Evaluer les toxicités,
 Evaluer l’efficacité (taux de réponse, changement de taille de la tumeur, survie sans
progression, survie globale) de chaque traitement ciblé
 Etudier l’efficacité (taux de réponse, changement de taille de la tumeur, survie sans progression,
survie globale) selon l’ordre de préférence pour le traitement.
 Corréler les mécanismes moléculaires chez les patients avec les critères d’efficacité (taux de
réponse, survies globale et sans progression)
ETUDES BIOLOGIQUES ASSOCIEES :
Le programme de recherche suivant, qui est non exhaustif, est sous la supervision du comité de
pilotage dont le rôle est de statuer sur les projets, de modifier leurs objectifs ou les techniques utilisées
ou de décider si ces projets sont pertinents au regard de l’état actuel des connaissances scientifiques.
1/ Analyse de l’ADN tumoral circulant pour: a/ étudier la corrélation entre les profils des ADN circulants
tumoraux et les profils obtenus par NGS sur l’échantillon tumoral ; b/ identifier les altérations
moléculaires liées à la résistance aux thérapies ciblées.
2/ Validation de l’activation des protéines fonctionnelles et exploration de la séquence des évènements
des voies de signalisation, en utilisant les analyses par FISH et CISH, marquage IHC, kinome arrays et
RPPA
3/ Etude des changements moléculaires impliqués dans la progression de la maladie et dans la
formation des métastases a/ en utilisant le séquençage de l’exome entier sur des cellules normales,
sur la tumeur primitive et les métastases ; b/ comparer les variations des profils moléculaires de
différents sites métastatiques.
4/ Construction d’une cellule virtuelle pour développer un algorithme optimal capable d’identifier les
anomalies et de donner un choix optimal de thérapies.
SCREENING
CRITERES D’INCLUSION:
1. Femme (ou homme) porteuse d’un cancer du sein métastatique prouvé histologiquement.
2. Rechute métastatique ou progression ou stade IV au diagnostic
3. Pas de surexpression de Her2
4. Réalisation possible d’une biopsie de métastase (ou de la tumeur primitive pour les patientes
présentant une maladie de stade IV ou localement avancée au diagnostic) à l’exception des
localisations osseuses
5. Patients éligibles pour une 1ère ou 2nde ligne de chimiothérapie en situation métastatique (laissée à
la discrétion de l’investigateur), ou en cours de 1ère ou 2nde ligne de chimiothérapie avec un
maximum de 2 cycles au moment de la biopsie. Les patients en cours de 2ème ligne de
chimiothérapie doivent avoir une maladie stable
6. Pour les patients avec une maladie RH+, rechute ou progression observée pendant le traitement
hormonal ou moins de 12 mois après la fin de l’hormonothérapie adjuvante
7. Age ≥ 18 ans
8. Performance Status OMS 0/1
9. Présence d’une lésion cible mesurable ou maladie évaluable selon les critères RECIST version 1.1
10. Note d’information et consentement éclairé datés et signés avant la réalisation de toutes
procédures, prélèvements et analyses spécifiques à l’étude.
11. Les patients doivent être couverts par un régime de sécurité sociale
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C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI
CRITERES DE NON-INCLUSION:
1. Compression médullaire et/ou métastases cérébrales symptomatiques ou progressives (sauf si
asymptomatiques ou traitées et stables en l’absence de stéroïdes au cours des 30 derniers jours )
2. Métastases osseuses comme seul site biopsiable.
3. Patients dont toutes les lésions cibles sont présentes dans une région précédemment irradiée, sauf
si au moins une des lésions cibles a montré une progression avant l’entrée du patient dans l’étude
4. Patient ayant reçu plus de 2 lignes de chimiothérapie au moment de la biopsie
5. Progression tumorale observée avec la ligne de traitement en cours, si en cours de 2ème ligne
6. Coagulation anormale contre indiquant la biopsie
7. Incapacité à avaler des comprimés
8. Trouble majeur de l’absorption intestinale
9. Un des critères cardiaques suivants :
- Toutes anomalies cliniquement significatives du rythme, de la conduction ou de la morphologie de
l’ECG au repos
- Tout facteur augmentant le risque de prolongation du QTc ou risque d’arythmies tels que
l’insuffisance cardiaque, l’hypokaliémie, les torsades de pointes, syndrome du QT long congénital,
histoire familiale de syndrome de QT long ou mort subite inexpliquée à moins de 40 ans ou prise
concomitante de médicament connu pour allonger l’intervalle QT.
- Existence d’une des interventions ou conditions suivantes dans les 12 derniers mois: pontage
coronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, antécédent ou existence d’un
angor non contrôlé (grade II-IV selon la Société Canadienne de Cardiologie malgré un traitement
médical) insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 2, torsades de pointe, hypertension non
contrôlée (PA ≥150/95 mmHg malgré un traitement médical), cardiomyopathie
10. Antécédents de maladie interstitielle pulmonaire, maladie interstitielle médicamenteuse,
pneumopathie radique nécessitant un traitement stéroïdien ou existence de signes cliniques de
maladie interstitielle pulmonaire.
11. Antécédents ou existence d’autres cancers dans les 5 dernières années, sauf cancer utérin et
cancers cutanés baso-cellulaires des cellules basales ou épidermoïdes traîtés
12. Existence d’une maladie systémique grave ou non contrôlée (diathèses hémorragiques, ou
hépatites B, C, HIV)
13. Diagnostic d'acné rosacée, de psoriasis ou d’eczéma atopique sévère
14. Traitement préalable aux anthracyclines ou à la mitoxantrone avec une exposition cumulée
supérieure à 360 mg/m² pour la doxorubicine, 720 mg/m² pour l'épirubicine, ou 72 mg/m² pour la
mitoxantrone.
15. Antécédent de maladie dégénérative de la rétine, d’une atteinte oculaire ou chirurgie de la cornée
dans les 3 derniers mois, antécédent de rétinopathie séreuse centrale ou d’ occlusion veineuse
rétinienne, de pression intraoculaire > 21 mmHg, ou un glaucome instable.
16. Femmes enceintes
17. Antécédent d’AVC hémorragique ou thrombotique, AIT ou autres saignements du SNC
18. Maladie rénale telle qu’une glomérulonéphrite, un syndrome néphrotique, un syndrome de Fanconi,
une acidose tubulaire rénale
19. Antécédent de syndrome myélodysplasique
20. Les patients ayant pris des médicaments reconnus comme des inhibiteurs ou inducteurs puissants
ou modérés ou des substrats du cytochrome P450 sont non éligibles si ces traitements ne peuvent
être substitués pendant la phase de randomisation de l’étude
21. Toute condition pour laquelle la participation du patient au protocole présenterait un risque ou qui
ne permettrait pas de respecter les exigences du protocole selon l’investigateur.
22. Individus privés de liberté ou placés sous l’autorité d’un tuteur.
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C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI
PHASE RANDOMISEE
CRITERES D’INCLUSION:
1. Patients ayant reçu 6 à 8 cycles de chimiothérapie, ou 4 cycles minimum en cas d’arrêt pour
toxicité, et qui présentent une maladie stable ou en réponse au moment de la randomisation.
2. Patients qui répondent toujours aux critères d’inclusion et de non-inclusion du screening
3. Patients pour lesquels l’analyse moléculaire de la biopsie présente au moins une altération
génomique prédéfinie dans la liste des altérations génomiques ciblées et pour lesquels le comité
pluridisciplinaire a rendu un avis d’orientation personnalisé.
4. Age ≥ 25 ans pour les patients susceptibles de recevoir le traitement AZD4547
5. Patients ayant eu une période d’interruption de traitement (wash-out) d’au moins 15 jours pour les
chimiothérapies quotidiennes ou hebdomadaires (sauf pour les anticorps monoclonaux) ou d’au
moins 28 jours pour les autres chimiothérapies entre la dernière administration de chimiothérapie et
la randomisation avec une amélioration et/ou résolution des toxicités résiduelles (grade ≤ 1), à
l’exclusion de l’alopécie.
6. Les patients susceptibles de procréer doivent accepter d’utiliser un moyen de contraception
efficace ou pratiquer des méthodes adéquates de contrôle des naissances ou pratiquer
l’abstinence complète en commençant 2 semaines avant la 1ère prise du médicament expérimental
puis pendant toute la durée du traitement, et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du
traitement à l’étude.
7. Les femmes non stériles en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14
jours précédant l’inclusion et/ou un test de grossesse urinaire 72 heures avant l’administration du
traitement à l’étude.
8. Les femmes allaitante doivent arrêter l’allaitement avant la 1ère administration du produit à l’étude et
jusqu’à 3 mois après la dernière dose.
9. Note d’information et consentement éclairé pour la randomisation datés et signés avant la
réalisation de toutes procédures, prélèvements et analyses spécifiques à l’étude.
CriTERES DE NON-INCLUSION:
1. Absence d’identification d’anomalie ciblée pendant la phase de screening (soit due à l’absence
d’anomalie tumorale soit due à l’inéligibilité des échantillons pour les analyses génomiques) ou avis
défavorable du comité pluridisciplinaire à la randomisation du patient
2. Patient ayant reçu plus de 2 lignes de chimiothérapie en situation métastatique avant
randomisation
3. Espérance de vie < 3 mois.
4. Progression de la maladie survenant pendant la chimiothérapie et avant la randomisation ou
toxicité ayant conduit à l’interruption de la dernière chimiothérapie avant l’administration de 4
cycles complets
5. Chirurgie majeure dans les 30 jours (sauf mise en place d’une chambre implantable) et chirurgie
mineure dans les 14 jours précédant la randomisation
6. Radiothérapie datant de moins de 28 jours (champ large d’irradiation), radiothérapie palliative
(champ d’irradiation limité) datant de moins de 2 semaines. Les champs d’irradiation ne doivent pas
inclure les lésions cibles.
7. Patients ayant reçu une thérapie ciblée de la même classe que les traitements expérimentaux dans
les 30 derniers jours.
8. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental durant les 30 derniers jours
9. Hypersensibilité connue aux excipients actifs ou inactifs du traitement à l’étude
10. Toxicités de grade ≥ 2 des traitements anti-cancéreux antérieurs à l’exception de l’alopécie
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11. Fonctions hématopoïétique ou d’organe altérées comme indiqué par les critères suivants :
Polynucléaires neutrophiles < 1.5 x 109/L
Plaquettes < 100 x 109/L
Hémoglobine < 90 g/L
ALAT/ASAT > 2.5N en l’absence de métastase ou > 5 en présence de métastases hépatiques
Bilirubine > 1.5 N
Clairance de la créatinine ≤ 50mL/min (mesurée ou calculée selon Cockroft et Gault)
Protéines > 3+ sur bandelette urinaire ou > 3.5g/24 heures ou ratio protéine/créatinine dans
l’urine > 3.5 (pour les patients amenés à recevoir AZD5363)
- Sodium, magnésium, calcium et phosphate > ULN
- Potassium < 4 mmol/L
- Hémoglobine glycosylée (HbA1C) ≥ 8.0% (64mmol/mol) (pour les patients amenés à recevoir
l’AZD5363)
- Glycémie à jeun ≥ 7.0mmol/L (126mg/dL) (pas de prise alimentaire dans les 8 heures précédant
l’analyse)
12. L’un des critères cardiaques additionnels suivants:
- Un intervalle QT corrigé (QTc) moyen au repos> 480msec obtenu à partir de 3 ECG consécutifs
- LVEF<55% (scintigraphie ou échocardiogramme).
13. Problèmes ophtalmiques décelés par un ophtalmologiste pour les patients qui seraient traités par :
- AZD4547 : antécédent ou existence d’un détachement épithélial de la rétine (RPED), prévision
d’un traitement au laser ou d’injection intra oculaire pour traiter une dégénérescence maculaire,
antécédent ou existence d’une dégénérescence maculaire sèche ou humide , antécédent ou
existence d’une occlusion de la veine rétinienne (RVO), antécédent ou existence de maladies
dégénératives de la rétine (eg, héréditaire), antécédent ou existence d’une anomalie choriorétinienne.
- AZD 8931 : lésion de l’œil dans les 3 derniers mois ou précédente lésion de l’œil associée à des
symptômes persistants ou récurrents ou diminution de la vision, chirurgie de la cornée (la chirurgie
au laser réalisée plus de 3 mois avant le début de l’essai est tolérée et doit être documentée dans
le dossier médical du patient), irradiation orbitale, collagénose vasculaire, inflammation chronique
ou maladie dégénérative avec atteinte de l’œil (eg, rhumatoïde, syndrome de Sjögren, lupus
érythémateux systémique (SLE)), maladie cliniquement significative de la surface oculaire, maladie
de la conjonctive et de la cornée, (incluant la kératoconjonctivite atopique, le syndrome de Stevens
Johnson, pemphigoïde cicatricielle oculaire ou brulures chimiques, virus de l’herpès simplex ou
herpès zoster oculaire), signe de maculopathie chez des patients avec une acuité visuelle altérée
(l’acuité visuelle altérée est définie (avec port de lunettes) comme la meilleure acuité de près < 0.4
ou la meilleure acuité de loin > 0.7).
- Sélumétinib : pression intraoculaire > 21 mmHg, ou glaucome non contrôlé (pression intraoculaire
non contrôlée), existence ou antécédent médical de rétinopathie séreuse ou d’occlusion de la veine
rétinienne.
14. Diagnostic de diabètes mellitus type I ou II, qu’elle qu’en soit la prise en charge.
15. Les patients prenant des médicaments connus comme des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou
modérés ou des substrats du cytochrome P450 sont non éligibles si ces traitements ne peuvent
être substitués dans les 14 jours précédant la 1ère administration du traitement à l’étude (à
l’exception de ceux pour lesquels la période de wash-out minimum est plus longue comme la
Fluoxétine et Phénobarbital: 5 semaines, Rifabutine : 3 semaines et amiodarone: 27 semaines) et
pendant l’étude.
16. Patients prenant des médicaments non substituables connus pour prolonger l’intervalle du QT ou
induisant des Torsades de Pointes, dans les 14 jours avant la 1ère administration du traitement à
l’étude (à l’exception des traitements pour lesquels la période de wash-out est plus longue) et
durant l’étude, sont non éligibles s’ils sont susceptibles d’être traités avec Vandetanib, AZD5363,
AZD8931.
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C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI
STUDY PROCEDURES:
Après signature du consentement éclairé de la phase de screening par le patient et vérification de tous
les critères d’inclusion et de non-inclusion, les patients éligibles seront enregistrés dans l’e-CRF de
R&D Unicancer. Une réponse automatique, suivie d’un e-mail, confirmera l’enregistrement du patient et
attribuera un numéro d’inclusion. Le numéro à 5 chiffres précédé de la lettre B (pour ‘Breast’) permettra
d’identifier le centre participant avec les 2 premiers chiffres suivis par la position du patient (par
exemple, B01003 pour le 3ème patient inclus dans le centre identifié 01 dans l’étude SAFIR02 Breast).
Ce numéro doit être utilisé comme l’unique numéro identifiant du patient (ID) tout au long de l’étude
spécifiquement pour l’identification des échantillons biologiques.
Dès que le centre reçoit l’ID du patient, la biopsie peut être réalisée pour garantir que les échantillons
seront bien identifiés. Il n’est pas recommandé d’inverser cette séquence au risque de ne pas être
dans les conditions optimales ou de conduire à des erreurs d’identification des échantillons (les
échantillons en attente du numéro ID pourraient subir des manipulations et augmenter les risques
d’erreur).
Si une biopsie congelée archivée est utilisée, elle doit être dans un premier temps identifiée avec le
numéro ID du patient avant d’être envoyée aux plateformes génomiques pour l’extraction d’ADN et les
analyses génomiques.
Toutes les plateformes génomiques participantes réaliseront les extractions d’ADN en utilisant le kit
Qiagen. Les puces à ADN seront analysées soit par CGH array Agilent 4*180Kb soit par la technologie
Affymetrix Cytoscan.
Le séquençage à haut débit sera réalisé par le PGM Ion Torrent, technologie Ampliseq en utilisant un
panel de 50 gènes.
Les patients peuvent être considérés comme pré-éligibles pour la phase de randomisation quand les
deux conditions obligatoires suivantes sont remplies : la maladie est stable ou en réponse tumorale (au
jugement de l’investigateur) après 6 à 8 cycles de chimiothérapie (ou après 4 cycles minimum en cas
d’arrêt pour toxicité) et une anomalie ciblable a été identifiée par la commission multidisciplinaire.
Le patient devra ensuite signer un deuxième consentement éclairé spécifique pour la phase de
randomisation pour débuter les évaluations de baseline. La période d’interruption (wash-out) de 28
jours obligatoire pour les chimiothérapies dont les cycles sont de 21 ou 28 jours ou de 15 jours pour les
chimiothérapies quotidiennes ou hebdomadaires (sauf pour les anticorps monoclonaux) laissera le
temps nécessaire pour effectuer les tests et examens demandés.
Quand tous les critères ont été vérifiés et sont remplis, et après que la période obligatoire de wash-out
de 15 jours (pour les chimiothérapies quotidiennes ou hebdomadaires, sauf pour les anticorps
monoclonaux) ou de 28 jours (pour les chimiothérapies dont les cycles sont de 21 ou 28 jours) se soit
écoulée, se connecter à l’e-CRF Unicancer, cliquer sur le lien du numéro ID du patient et procéder à la
randomisation. Une réponse automatique, suivie d’un e-mail, confirmera la randomisation du patient.
Le programme de randomisation attribuera les traitements suivants selon un ratio 2 :1 en faveur du
bras A :
 dans le Bras A ‘génomique’: une maintenance par une thérapie ciblée parmi la liste de 8
médicaments (annexe 5 du protocole) guidée par les analyses génomiques,
ou
 dans le Bras B ‘non-génomique’: une chimiothérapie de maintenance standard (ou pas de
traitement antinéoplasique en cas de toxicité au moment de la randomisation)
Les évaluations de la tolérance et de l’efficacité ainsi que la fréquence des visites sont décrites dans le
calendrier de l’étude.
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D) DESCRIPTION DES MEDICAMENTS DE L’ESSAI
MEDICAMENTS :
Nom de la
molécule
Nom
commercial
Forme
Pharmaceutique
Voie
d’administration
Posologie
Thérapies ciblées expérimentales
AZD2014
AZD4547
NA
NA
comprimé
comprimé
per os
per os
AZD5363
NA
capsule
per os
comprimé
capsule
comprimé
comprimé
comprimé
per os
per os
per os
AZD8931
Selumetinib
Vandetanib
Casodex
Olaparib
NA
NA
CAPRELSA®
50 mg, 2 fois par jour, en continu
80 mg, 2 fois par jour, 2 semaines
de traitement /1 semaine de repos
480 mg, 2 fois par jour, 4 jours de
traitement /3 jours de repos
40 mg, 2 fois par jour, en continu
75 mg, 2 fois par jour, en continu
300 mg, 1 fois par jour, en continu
CASODEX®
per os
50 mg, 1 fois par jour, en continu
NA
per os
300 mg, 2 fois par jour, en continu
Traitements standards de maintenance
Le traitement est laissé à la décision de l’investigateur selon la pratique locale.
SCHEMA THERAPEUTIQUE :
 Les patients seront traités soit avec une des thérapies ciblées soit en chimiothérapie de
maintenance
 Les cycles sont de 21 jours pour les thérapies ciblées et de 21 ou 28 jours selon les
chimiothérapies standards de maintenance administrées (incluant les chimiothérapies quotidiennes
et hebdomadaires)

 La réponse tumorale sera évaluée toutes les 6 semaines (RECIST 1.1)
 Les toxicités seront reportées en continu.
DUREE DU TRAITEMENT
Le traitement sera poursuivi jusqu’à progression de la maladie, apparition d’une toxicité intolérable,
conditions intercurrentes compromettant la poursuite du traitement ou jusqu’au refus de la prise du
traitement par le patient.
E) ANALYSE STATISTIQUE
Le critère principal de l’étude SAFIR02 Breast est la survie sans progression. L’objectif principal est de
détecter un hazard ratio de 0,66, défini comme cliniquement significatif. Cette hypothèse correspond à
une augmentation de la survie médiane sans progression de 3 mois (Bras B: “non génomique”) à 4,54
mois (Bras A: “génomique”). Un total de 205 évènements est nécessaire pour avoir une puissance de
80 % et détecter une réelle différence en utilisant le test bilatéral logrank à un niveau de signification de
5% et une randomisation 2:1 (bras A : Bras B).
Sur la base d’un taux de recrutement estimé à 10 patients par mois avec l’inclusion de 240 patients, ce
nombre d’évènements est attendu 27 mois après le début de l’étude.
Afin d’atteindre ces objectifs, 460 patients seront inclus dans la phase de screening moléculaire sur
une période de 2 ans. Sur la base du taux de survie sans progression observé pendant la phase de
chimiothérapie et du nombre d’anomalies génomiques identifiées dans l’étude SAFIR 01 (André F.,
ESMO 2012), on estime que 240 patients seront traités dans l’essai.
L’analyse principale se fera selon le modèle de régression de Cox, ajusté pour les facteurs utilisés
comme variables de stratification pour la randomisation, pour comparer la survie sans progression
entre les deux bras de traitement. D’une manière exploratoire, des covariables pronostiques
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additionnelles (facteurs clinicopathologiques et anomalies génomiques) seront ajoutées aux modèles
de régression des hasards proportionnels de Cox.
L'approche de Kaplan-Meier sera utilisée pour estimer les taux de survie pour chaque bras de
traitement. Le modèle stratifié des risques proportionnels de Cox sera utilisé pour estimer le rapport de
risque (HR) entre les deux bras de traitement (ie, l'ampleur de l'effet du traitement) et son intervalle de
confiance à 95% (IC).
L'analyse principale sera basée sur la population en intention de traiter (ITT), définie par la population
de tous les patients randomisés analysés dans le groupe de traitement attribué.
Pour l'analyse combinée des études SAFIR02 poumon et SAFIR02 sein, un protocole spécifique sera
développé.
F) DUREE DE L’ESSAI
PERIODE D’INCLUSION: 2 ANS
DUREE ESTIMEE DU TRAITEMENT: 6 MOIS
PERIODE DE SUIVI APRES TRAITEMENT: 24 MOIS
DUREE GLOBALE DE L’ESSAI: 4,5 ANS
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