off label» des médicaments psychotropes

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Informations de la CMPS sur la prescription «off label» par rapport au diagnostic, à la population et à la durée du
traitement
Utilisation «off label» des médicaments psychotropes (1/2)
Pi e r re B a u m a n n , P i e r re Vo i r o l
Le pharmacien qui reçoit des ordonnances pour des médicaments psychotropes se demande régulièrement s’il ne doit pas se renseigner auprès du
médecin traitant, dans la mesure où le médicament a selon toute apparence
été prescrit hors indications («off label»). En d’autres termes, le diagnostic,
les caractéristiques démographiques, la durée ou la dose ne correspondent
pas à l’utilisation officiellement autorisée. Cet article présente le dilemme
entre les textes d’information officiellement autorisés, les recommandations
des experts (guidelines) et la pratique médicale. Cette première partie traite
de l’utilisation «off label» par rapport au diagnostic/à l’indication, aux caractéristiques démographiques du patient et à la durée du traitement; la deuxième partie, à paraître dans le prochain numéro du pharmaJournal, traitera
de la prescription à des doses hors des limites autorisées.
troubles anxieux [1–3], et divers antipsychotiques ont montré leur haute utilité
dans le traitement des troubles bipolaires.
De même, certains antiépileptiques se
sont entre-temps vu reconnaître leur efficacité dans le trouble bipolaire et ont été
enregistrés pour cette indication [4–9].
Malgré cette ouverture, il reste de
nombreuses situations où les médicaments sont utilisés «off label».
autres psychoses. Or, entre-temps, la recherche clinique a montré que certains
médicaments, voire certaines classes médicamenteuses, pouvaient aussi être prescrits pour d’autres pathologies que leur
indication première. Des fabricants de
divers pays ont alors successivement introduit de nombreux médicaments psychotropes pour de nouvelles indications:
depuis, la plupart des antidépresseurs
sont autorisés pour le traitement des
En 2006, l’Association des pharmaciens
cantonaux suisses et Swissmedic ont défini l’utilisation «off label use» comme suit
(www.swissmedic.ch; Off-Label_Use_
Schlusspapier-F.pdf): On parle d’«off label use» lorsqu’un médicament autorisé
par une autorité compétente (en Suisse
ou à l’étranger) en vue de sa libre circulation est utilisé de manière non conforme
aux dispositions des textes d’information
approuvés (information professionnelle,
Avec la psychothérapie et la sociothérapie,
la pharmacothérapie joue un rôle essentiel dans le traitement des maladies psychiques. Il y a encore une vingtaine
­d’années, la répartition des médicaments
psychotropes selon leur emploi était sans
ambiguïté: les antidépresseurs étaient
clairement indiqués dans les maladies
dépressives, les antipsychotiques étaient
les médicaments de première intention
pour le traitement des schizophrénies et
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Définition de l’utilisation «off label»
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Résumé des caractéristiques du produit
(RCP)), tels que publiés p.ex. dans le
Compendium Suisse des Médicaments
[10]. Dans la plupart des cas, il s’agit
d’utilisations dans une indication différente (ou modifiée), avec un autre dosage
(p. ex. dose administrée, laps de temps
entre deux prises, vitesse de perfusion
etc.), chez une autre population de patients (p. ex. âge et sexe) ou en suivant
d’autres instructions techniques et pharmaceutiques (p. ex. prolongation de la
durée de conservation, utilisation d’un
autre solvant, mélanges différents, etc.).
Le concept d’«off label use» d’un médicament ne doit pas être confondu avec celui
d’«unlicensed use» (littéralement: utilisation non autorisée), qui sous-entend
qu’aucune autorisation officielle (de mise
sur le marché suisse) n’a été délivrée pour
le médicament en question.
Le Royal College of Psychiatrists s’est
penché sur la question de l’«off label use»
dans la pratique psychiatrique (www.rcpsych.ac.uk/files/pdfversion/cr142.pdf;
janvier 2007). Dans un travail de revue, il
a défini quatre situations de prescription
«off label» que l’on peut résumer par les
«4 D»: diagnostic («disorder»), démographie, dose, durée (tableau 1).
des guidelines et autres recommandations
générales pour tenter une prescription
«off label». En vertu des recommandations
APC-Swissmedic sur l’«off label use»
(2006) citées plus haut, le médecin a le
devoir d’informer le patient que sa prescription est «off label» et d’obtenir son
accord. Ce document définit aussi le devoir de diligence des pharmaciens: «Tout
d’abord, c’est au pharmacien qu’il revient
de valider les prescriptions médicales. En
cas de doute, ce dernier doit prendre
contact avec le médecin prescripteur ou,
dans certaines circonstances, refuser de
délivrer les médicaments prescrits.»
Valider une prescription est une tâche
difficile pour le pharmacien qui n’a a
priori que la prescription sous les yeux et
ne possède souvent que peu d’informations sur le patient.
Remboursement de prescriptions
«off label»
quée dans certaines situations. En Suisse, il
n’existe aucune obligation pour l’assurance
obligatoire des soins de rembourser des
médicaments prescrits «off label».
Le texte qui suit traite des prescriptions «off label» en psychiatrie dans l’ordre
donné par les «4 D»: diagnostic, démographie et durée. Les doses «off label» feront
l’objet de l’article à paraître dans le prochain numéro du pharmaJournal.
Diagnostic
On connaît trois situations classiques:
1. Un médicament enregistré pour
d’autres indications est prescrit dans une
maladie psychiatrique pour laquelle le
principe actif n’est pas officiellement autorisé. C’est souvent le cas lorsque le
mécanisme d’action du médicament ou
des études cliniques prometteuses permettent de supposer qu’il devrait convenir pour cette indication.
En Allemagne, selon une décision rendue Exemple: le traitement des toxicomanies peut
en 2002 qui a fait jurisprudence, une pres- être considéré comme l’un des plus grands défis
cription «off label» ne peut être facturée de la psychiatrie à l’heure actuelle. Cela explique
aux caisses-maladie que si elle a pour but pourquoi toutes les stratégies de traitement posde traiter une maladie grave qui engage le sibles ont été explorées, y compris la prescription
pronostic vital ou compromet durablement de topiramate dans le sevrage des opiacés. Des
la qualité de vie. Aucun autre traitement ne études relativement prometteuses [13] ont eu
La responsabilité dans la prescription doit être disponible et les résultats d’études pour effet d’encourager l’utilisation du topiradoivent indiquer qu’un traitement par le mate dans cette indication, du moins en Suisse
«off label»
médicament «off label» a de bonnes romande. Ceci a conduit le fabricant à adresser
Les situations sont nombreuses où un chances de succès [12]. La pratique clinique en 2008 une lettre aux médecins pour les mettre
médecin prescripteur, confronté à des cas montre que de nombreux patients psychia- en garde contre une prescription «off label» de
cliniquement difficiles, sinon désespérés, triques réunissent ces conditions, si bien son produit pour le sevrage des opiacés.
ne peut que difficilement s’en tenir à une que la prescription de médicaments psyapplication stricte du RCP et se base sur chotropes «off label» est en principe indi- On est frappé par la fréquence croissante
des prescriptions d’antipsychotiques atypiques dans des indications autres que
classiques et dans des groupes de populaTableau 1. Prescription «off label» de médicaments psychotropes:
tion chez lesquels de tels médicaments ne
Les «4 D»: diagnostic, démographie, dose et durée [11]
sont pas autorisés ou sont soumis à des
Catégorie
Description
Exemple
limitations [16,17]. On les prescrit volon«off label»
tiers pour traiter les troubles affectifs et la
Diagnostic
Prescription d’un médicament pour lequel Topiramate dans les toxicomanies
démence chez les adultes, et pour le
(«disorder»)
il n’existe aucune autorisation de
TDAH (trouble du déficit de l’attention/
prescription pour le trouble psychiatrique
hyperactivité, ADHD = attention deficit
à traiter
hyperactivity disorder) chez les adolesDémographie
Prescription d’un médicament pour lequel Antipsychotiques chez les enfants
cents. Une revue systématique d’études
il n’existe expressément aucune
et les adolescents
cliniques, portant sur l’utilisation d’antiautorisation de prescription pour un
psychotiques atypiques hors indications
groupe de population donné
usuelles, fait état d’une vingtaine de
Dose
Prescription de doses en dehors de la
Chez les non-répondeurs, prescriptichamps d’application différents, dont
plage posologique admise dans
on d’antidépresseurs à des doses
l’addiction au jeu, les troubles de la perl’autorisation de prescription
plus élevées qu’autorisées
sonnalité, les tics, le syndrome de Gilles
Durée du
Prescription d’un médicament au-delà de Traitement au long cours de
de la Tourette, la trichotillomanie, les
traitement
la durée admise dans l’autorisation de
troubles du sommeil par des
troubles de comportement et l’anorexie.
prescription
benzodiazépines
Ce sont toutes des pathologies qui posent
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un grand défi au médecin traitant et pour
lesquelles notre arsenal de traitement
pharmacologique est très limité [18].
autorisé dans cette indication, un tiers Exemple: de nombreux antipsychotiques, ainsi 9
environ des patients présentent malheu- que certains antidépresseurs, ont pour effet sereusement une réponse insuffisante. Le condaire une prise de poids. Or, la perte de poids
lithium n’est pas autorisé, parce qu’ineffi- est un effet secondaire très fréquent et parfois
L’exemple du trouble bipolaire complexe au ta- cace, dans la dépression aiguë monopo- fort souhaitable du topiramate, raison pour lableau 2 illustre les différences entre les données
laire. Mais il peut souvent améliorer les quelle cet antiépileptique est volontiers recomde l’information professionnelle et les renseigne- symptômes dépressifs de façon spectacu- mandé, bien qu’«off label», pour traiter la prise
ments figurant dans les recommandations du
laire en quelques jours s’il est pris en de poids indésirable associée à l’olanzapine [15].
CANMAT (Canadian Network for Mood et Anxiety
médication d’appoint (comme «augmen- Exemple: les dysfonctions sexuelles sont un effet
Treatments) relatives aux médicaments de pre- tor»). Si le lithium a reçu entre-temps
secondaire typique des antidépresseurs sérotomière intention pour le traitement des épisodes
l’indication de cet emploi comme «aug- ninergiques (ISRS) et peuvent être traitées avec
aigus et le traitement d’entretien [4].
mentor», ce n’est pas le cas des hormones la mirtazapine. C’est pourquoi on prescrit volonthyroïdiennes, pour lesquelles il existe tiers la mirtazapine en médication d’appoint à
2. D’après les études cliniques, le médica- des résultats analogues [14].
des doses plus faibles qu’usuelles. Mais comme
ment est inefficace en monothérapie – et
la mirtazapine elle-même est enregistrée unin’est par conséquent pas autorisé – dans 3. Le médicament «off label» est prescrit quement comme antidépresseur et non pour le
cette indication. Or, d’autres études ont en traitement d’appoint à un médicament traitement des dysfonctions sexuelles chez les
montré qu’il peut être utilisé comme autorisé dans l’indication existante dans patients dépressifs traités par des ISRS, il s’agit
«augmentor», c’est-à-dire comme traite- le but de réduire ses effets indésirables. rigoureusement d’une indication «off label».
ment d’appoint à un autre médicament Bien entendu, il serait préférable de choiautorisé pour cette pathologie, mais in- sir tout de suite un médicament qui ne Démographie
suffisamment efficace chez le patient requiert aucune co-médication pour comconsidéré. Exemple: en général, après un battre les effets indésirables, mais la pra- Beaucoup de médicaments psychotropes
traitement dans les règles de l’art d’une tique montre que ce n’est pas toujours ne sont pas enregistrés pour tous les
groupes de la population, faute d’études
dépression majeure par un antidépresseur possible.
cliniques prouvant leur efficacité et leur
tolérance ou par manque d’intérêt de la
Tableau 2. Traitement de troubles bipolaires: médicaments de première
part des fabricants. Les antidépresseurs,
­i ntention selon les recommandations CANMAT («first line treatment») [4]
les stabilisateurs de l’humeur et les antiTrouble bipolaire
Médicaments ou associations [4]
Indication selon le
psychotiques sont généralement proscrits
­Compendium Suisse
chez la femme enceinte, ce qui pose de
des Médicaments 2009
véritables cas de conscience au médecin
Manie aiguë
Lithium, divalproate*, olanzapine, rispéridone,
Lithium, carbamazépine,
traitant dans la mesure où l’interruption
quétiapine, quétiapine retard, aripiprazole,
valproate, aripiprazole,
d’un traitement médicamenteux efficace
ziprasidone
olanzapine, quétiapine,
d’une dépression, d’un trouble bipolaire
Lithium ou divalproate + rispéridone
rispéridone
ou d’une schizophrénie augmente le
Lithium ou divalproate + quétiapine
risque de rechute. Quelle situation est
Lithium ou divalproate + olanzapine
plus dommageable: le risque souvent
Lithium ou divalproate + aripiprazole
faible de tératogénicité de nombreux méDépression
Lithium, lamotrigine, quétiapine,
Lithium, quétiapine,
dicaments psychotropes, ou la souffrance
bipolaire aiguë I
quétiapine retard
antidépresseurs (a)
psychique de la future mère, qui peut
Lithium ou divalproate + ISRS
aussi avoir des effets sur le fœtus? Il
Olanzapine + ISRS
n’existe pratiquement aucune étude
Lithium + divalproate
scientifique sérieuse sur cette question!
Lithium ou divalproate + bupropion
Le médecin doit donc procéder à une
Traitement
Lithium, lamotrigine (efficacité limitée dans la
Lithium, carbamazépine,
réévaluation de la situation clinique et du
d’entretien d’un
prévention d’une phase maniaque), divalproate, aripiprazole
traitement médicamenteux en cours et
trouble bipolaire I
olanzapine, quétiapine
remplacera, le cas échéant, la médication
Lithium ou divalproate + quétiapine, rispéridone
actuelle par une autre, moins risquée.
(forme dépôt), ajout de rispéridone (forme
Les enfants et les adolescents constidépôt), aripiprazole (principalement pour la
tuent un groupe particulier. Chez ces paprévention d’une phase maniaque), ajout de
tients, seuls quelques médicaments sont
ziprasidone
autorisés pour le traitement des troubles
Dépression
Quétiapine
–
psychiatriques relativement fréquents tels
bipolaire aiguë II
que les psychoses précoces, la schizo­
Traitement
Lithium, lamotrigine
–
phrénie et la dépression. Là aussi, il ind’entretien d’un
combe au médecin de peser le bénéficetrouble bipolaire II
risque.
(a) Le Compendium ne mentionne pas d’indication spécifique d’antidépresseurs pour une dépression survenant dans le
Certains médicaments sont autorisés
cadre d’un trouble bipolaire.
*Le divalproate est le dimère du valproate.
dans des groupes particuliers de patients,
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 Pharmazie und Medizin · Pharmacie et médecine
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mais pour l’antidépresseur réboxétine, p.
ex., la dose maximum autorisée chez des
patients de plus de 65 ans est plus faible
que chez les patients plus jeunes.
aussi parce qu’elles risquent d’engendrer
une dépendance, raison pour laquelle leur
prescription est limitée dans le temps
dans plusieurs pays.
En conséquence, le pharmacien doit là
aussi s’informer auprès du médecin traitant en cas de doute.
z
Durée du traitement
Le rôle des pharmaciens
Cet article a été rédigé sur mandat de la CMPS par:
Prof. Pierre Baumann, Dr sces nat., chimiste dipl.,
Jusqu’à la fin des années 70, il était encore
recommandé de réduire la posologie de
l’antidépresseur d’environ 50% («dose
d’entretien») après seulement quelques
semaines ou quelques mois de traitement
efficace d’une dépression aiguë. On sait
depuis lors qu’un traitement efficace doit
être poursuivi pendant au moins six à
douze mois avec la même dose qui a permis d’atteindre le succès thérapeutique
[14]. D’autre part, l’expérience montre
qu’après une dépression récurrente, c’està-dire une dépression caractérisée par
des rechutes plus ou moins régulières, la
médication doit être poursuivie pendant
au moins trois à cinq ans sans diminution
de la dose.
Quant au traitement de la schizo­
phrénie et d’autres psychoses, on sait
depuis longtemps que les «fenêtres thérapeutiques», c’est-à-dire les interruptions
du traitement médicamenteux pendant
plusieurs semaines ou plusieurs mois,
augmentent considérablement la fréquence des rechutes. Il peut cependant
exister des médicaments qui, faute
d’études au long cours ou pour d’autres
motifs, n’ont pas été autorisés pour un
traitement préventif sur plusieurs années
et qui posent par conséquent un risque
s’ils sont prescrits «off label» à des patients chroniques.
Exemple: d’après l’information professionnelle,
la rispéridone peut être prescrite pour le traitement de la schizophrénie sans limitation de durée, mais selon la même source, le traitement par
la rispéridone devra être arrêté après trois mois
si le patient affiche un comportement agressif
grave ou en cas de symptômes psychotiques sévères chez le patient dément, auxquels cas le
traitement ne pourra être repris qu’à la réapparition des symptômes schizophréniques. Des instructions similaires existent pour le traitement
Diagnostic
Département de psychiatrie (DP-CHUV), Site de Cery,
Comme nous l’avons dit au début, c’est
au pharmacien qu’il revient de valider les
prescriptions médicales. Son rôle est également de contrôler l’intégralité de la
prescription (posologie, etc.). Le cas
échéant, le pharmacien doit prendre
contact avec le prescripteur ou, dans certaines circonstances, refuser de délivrer
les médicaments prescrits.
Si l’on se réfère aux «4 D», il faut
considérer que le pharmacien n’a aucune
connaissance du diagnostic somatique et/
ou psychique posé par les médecins chez
le patient qui lui présente son ordonnance. Le pharmacien n’a donc aucune
possibilité directe de vérifier si le médicament prescrit est effectivement indiqué
chez ce patient. Il y a par conséquent de
nombreuses situations où il serait réellement indiqué de pouvoir s’en référer au
médecin avant de valider une prescription. Pour des raisons de temps et d’organisation, ceci n’est cependant pas toujours simple.
D u ré e d u t raitement
Aujourd’hui, compte tenu du fait que la
probabilité de rechute représente un
risque important dans beaucoup de maladies psychiatriques, on privilégie beaucoup plus souvent un traitement au long
cours, et ce aux doses qui ont conduit à la
rémission du patient. Par contre, on est
mal renseigné sur le bénéfice d’une utilisation à long terme «off label». Là aussi,
le pharmacien a la possibilité de consulter
le médecin traitant avant de remettre le
médicament au patient, mais il est vrai
aussi que le pharmacien n’est pas toujours au courant de la date à laquelle remonte la prescription «off label».
par la rispéridone du trouble bipolaire (phase
maniaque).
D é m o g ra p hie
Les benzodiazépines occupent une place Comme nous l’avons mentionné plus
particulière dans le traitement des haut, plusieurs médicaments psychotroubles anxieux et des troubles du som- tropes ne sont pas autorisés pour toutes
meil, notamment parce que leur efficacité les catégories d’âge ou ne doivent être
se perd après un certain temps suite au prescrits à une femme enceinte qu’après
développement d’une anaphylaxie, mais une pesée scrupuleuse du bénéfice-risque.
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­pharmacologue clinicien SPC
Prilly-Lausanne
E-mail: [email protected]
Pierre Voirol, Dr pharm., pharmacien hospitalier FPH,
Pharmacie du CHUV, Lausanne
Nous remercions Mme Andrea Appenzeller, pharmacienne
(Rees, Rhénanie-du-Nord-Westphalie, Allemagne) de ses
questions stimulantes et de ses contributions à la discussion.
Adresse de correspondance
Commission des médicaments des pharmaciens suisses
(CMPS)
Case postale 5247
3001 Berne
Tél. 044 994 75 63
Fax 044 994 75 64
E-mail: [email protected]
Littératur disponible sur demande ou sur le domaine
­protégé du site www.pharmaSuisse.org.