Thrombopénie induite par l`héparine

Thrombopénies induites par l’héparine
Quel avenir ?
Pierre
- Emmanuel Morange
Laboratoire d’Hématologie
CHU Timone
Marseille
TIH Type II
Thrombopénie induite par un médicament atypique
- Survient dans la plupart des cas après 5 à 15 jours de
traitement par l’héparine
- Anticorps dirigés contre une protéine du soi, le facteur
4 plaquettaire
- Saignements rares et complications thrombotiques
fréquentes
Physiopathologie de la TIH
Formation d’IgG contre le
néo-épitope F4P-Héparine
Activation des plaquettes
par liaison des immuns
complexes au récepteur FC
Expression du FT à la
surface des cellules
endothéliales
Génération de thrombine
Warkentin, Annu Rev Med 1999
Les TIH: un syndrome clinico-biologique
Suspicion : critères cliniques
Confirmation : critères biologiques
Quand suspecter une TIH ?
Evolution de la numération des plaquettes
Warkentin, Chest 2005
Warkentin, ASH 2006
Score de probabilité clinique pré-test : 4T’s
2
Thrombopénie
Délai de survenue
de la thrombopénie
Thromboses et
autres
complications
Autres causes de
thrombopénies
Diminution de plus de 50% de
la numération plaquettaire Et
plaquettes nadir > 20 G/L
Chute de la numération
plaquettaire (ou thrombose) 5
à 10 jours après le début de
l'héparine OU dans un délai de
24 heures si héparinothérapie
récente (moins de 30 jours)
Nouvelle thrombose
(confirmée) ou nécrose
cutanée ou réaction
systémique après injection
d'héparine en bolus (HNF)
Pas d’autre cause possible de
thrombopénie
1
Diminution de 30 à 50% de la
numération plaquettaire Ou
plaquettes nadir entre 10 et 19
G/L l
Chute de la numération
plaquettaire (ou thrombose)
probablement entre J5 et J10
(numération plaquettaire
manquante),
Ou après plus de 10 jours
d'héparinothérapie
Ou dans un délai de 24 heures
si héparinothérapie semi
récente de 30 à 100 jours)
Extension ou récidive
d'une thrombose préexistante
Ou suspicion d’une
nouvelle thrombose non
prouvée ou érythème cutanée
après injection d'héparine.
Autre cause possible de
thrombopénie
0
Diminution de moins de 30% de la
numération plaquettaire
Ou plaquettes nadir < 10 G/L
Thrombopénie survenant avant 4
jours de traitement sans
héparinothérapie antérieure
Aucune
Autre cause certaine de
thrombopénie
Score : 6-8 = Elevé; 4 - 5 = Intermédiare; 0 - 3 = Faible
T. Warkentin, BJH, 2003
La clinique ne suffit pas…
« HIT is a clinicopathological
syndrome »
Et donc, les tests biologiques sont
INDISPENSABLES
2 types de tests
Tests immunoenzymatiques
Asserachrom® HPIA (Stago)
HAT ® (GTI, Lucron)
Zymutest HIA (Hyphen)
PaGIA ID
- H/PF4 ® (Diamed)
Présence des Ac
Tests d’activation plaquettaires
Tests d’agrégations plaquettaires
Test de libération de sérotonine radiomarquée
Activation des plaquettes
induite par ces Ac
Test Rapide PaGIA® H/FP4 (Diamed)
Tests ELISA
Très bonne sensibilité
VPN = 95%
Ss = 97%
Permet d’exclure le
diagnostic
Mais spécificité et VPP médiocre :
50 à 70% Sp
Après une chirurgie cardiaque : 30% à 50%
des patients développent des Ac héparine
dépendants sans TIH
Ne permet pas seul, de
confirmer le diagnostic de TIH
Développement des Ac anti H-FP4 après une CEC
3,5
2,5
2
1,5
Anticorps anti H-FP4 (Abs 492 nm)
3
Pré CEC
Jours 3-5
Jours 7-10
1
2
6
3
7
5
1
4
,5
0
8
Corrélation entre le titre des Ac anti- FP4 et le score clinique
unlikely
Possible
Probable
Definite
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
Ac de titre élevé
0
-1
risque de pathogénicité
-2
-3
-4
0
1
2
3
Antibodies to H-PF4 (A492)
4
Score des « 4 T’s » et exclusion du diagnostic de TIH
TIH
Score "4T's"
Faible Risque
Risque
intermédiaire
Risque élevé
Nég
Pos
74
(34.7%)
74
0
129
(60.6%)
115
14
10
(4.7%)
2
8
Aucune TIH avec Score faible Risque
VPN = 100%
Exclusion de la TIH dans 34.7% des cas
EIA
Risk of HITaccording to
Negative Positive
the « 4T’s » score
176
(83%)
37
(17%)
74 (34.7%)
69
0 HIT
5
0 HIT
Intermediate 129 (60.6%)
(IR)
105
0 HIT
24
14 HIT
2
1 HIT
8
7 HIT
Low risk
(LR)
High risk
(HR)
10 (4.7%)
Algorythm for the diagnosis of HIT (Tours, 2006)
Score « 4 T’s »
and EIA
Low or intermediate
Risk
+ negative EIA
HIT Unlikely
(0-1%)
Other tests
not necessary
Low Risk
+ positive EIA
HIT Possible
(0-32%)
Intermediate or
High risk
+ positive EIA
HIT Possible (42-70%)
or Probable (90-99.7%)
Platelet activation test
High Risk
+ negative EIA
HIT Possible
(3.8-61.7%)
Dans le choix d’un ELISA, faut t’il privilégier
la recherche spécifique des Ac d’Isotype
IgG?
Pouplard C
Thromb Haemost 2009
Patients avec Ac
sans TIH
Isotype IgG seul
Isotype IgG + IgA
Isotype IgG + IgM
Patients avec TIH
Isotype IgM
Isotype IgA
Aucun isotype à
un titre significatif
Pouplard C
Thromb Haemost 2009
ELISA spécifique des IgG anti héparine/F4P = méthode de choix
Inconvénients:
-Pas de test unitaire
- Incubation longue
Thromb Haemost
2010
Le diagnostic de TIH n’est pas retenu
• Poursuivre le traitement héparinique
Le diagnostic de TIH est confirmé ou ne peut
être exclu
• Arrêt de l’héparine +++
• Début d’un traitement anticoagulant alternatif
Orgaran® ou Refludan ®
• Orgaran : Danaparoide sodium
– Activité anti- Xa
– Traitement préventif ou curatif en IV ou SC
– Risque de réactivité croisé des Ac héparine Dept
• Refludan : Lépirudine
– Anti- IIa sélectif
– Traitement curatif en IV
– Surveillance sur le TCA : 2 à 3 X témoins
– Risque de surdosage et de saignement
Argatroban
• Analogue synthétique de l’Arginine
Argatroban : Utilisation dans TIH
Lewis BE Arch Int Med 2003
La survenue de la TIH répond à des contraintes
- Personnelles : Age, athérosclérose
-Situation clinique
-Immunologiques: Concentration en F4P, longueur de chaînes d’héparine
TIH
Chir.Cardiaque
HNF
1.0 %
Chir.Ortho
HNF
4.9 %
Chir.Ortho
HBPM
0.9 %
TE Warkentin, Blood, 2000
Une surveillance systématique de la numération plaquettaire n’est pas
recommandée en cas de traitement par HBPM à dose prophylactique ou
curative en dehors d’un contexte postopératoire
(Accord professionnel) ;AFSSAPS 2009
TIH et nouveaux
anticoagulants
Héparine non fractionnée
2300 Kg de boyaux de porc (mastocytes...)
914 l d ’eau
46 l de chloroforme
23 l de toluène
17H 36°C etc………… ..
Héparine de bas poids moléculaire
plus petite et plus homogène
Fondaparinux (Arixtra)
produit de synthèse encore plus petit
From Warkentin & Sheppard, 2006
Fondaparinux et TIH
Nombre de
résultats positifs
(%)
HNF
HBPM
Fondaparinux
25
(100)
19 (76)
0 (0)
Elalamy I et al. Thromb Haemost. 1995
Savi P et al. Blood 2006
3 épisodes possibles de TIH ont été rapportés dans les études
de phase 2 ou 3 et en pratique clinique (Imputabilité douteuse)
Nouveaux anticoagulants oraux
Paramètre
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Cible
FIIa
FXa
FXa
PM
472
436
460
Fixation réversible au site
catalytique
Oui
Oui
Oui
rFVIIa -APCC
rFVIIa
NR
tmax (h)
1,25-3
2-4
1-3
t1/2 (h)
12-14
9-13
8-15
Excrétion rénale
80%
66%
25%
Effet de l’âge
Non
Non
Non
Effet du poids
Non
Non
Non
Effet du sexe
Non
Non
Non
Quinidine,
amiodarone,
Inh de P-gp
Inh de P-gp
et CYP3A4
Inh de
CYP3A4
Effet antithrombotique
réversible
Interactions médicamenteuses
potentielles