NASH

67e JOURNÉE FRANÇAISE DE MÉDECINE, 15 Octobre 2010
Stéatose non alcoolique
L (NASH)
Lawrence
Serfaty
S f t
Service d’Hépatologie,
INSERM UMR
UMR_S
S 938
Hôpital SaintSaint-Antoine
Paris
Stéatose hépatique non alcoolique
(NAFLD) - Définition
Défi iti
• Stéatose hépatique :
accumulation intrahépatocytaire
de triglycérides
• StéatoStéato-hépatite Non Alcoolique
(NASH) : Stéatose + lésions
nécrotico--inflammatoire
nécrotico
(10
( à 20 % des cas))
• 1ère cause : obésité
• Elément du syndrome d’insulinod’insulinorésistance
Marchesini Hepatology 2003
Stéatose non alcoolique
U large
Un
l g spectre
t d’
d’atteinte
tt i t hé
hépatique
ti
Stéatose
Stéato-hépatite
Cirrhose
CHC
Stéatose non alcoolique
Eti l i
Etiologies
C
Causes
métaboliques
ét b li
ett nutritionnelles
t iti
ll
Principales
Obésité (70 à 75 %)
Diabète (40 à 50 %)
Hypertriglycéridémie (40 à 50 %)
Autres
Dénutrition prolongée
Alimentation parentérale
Courts circuits digestifs
Gastroplastie pour obésité morbide
Résection étendue du grêle
Causes non métaboliques
Médicaments
Corticoïdes, méthotrexate
Corticoïdes
Tamoxifène
Amiodarone,
Amiodarone perhexiline
perhexiline, nifédipine
Diltiazem, chloroquine, hycanthone
Agents toxiques
Huiles toxiques
Diméthylformamide
Divers
Lipodystrophie
VHC
A-betalypoprotéinémie
Maladie de Weber -Christian
pullulation
Diverticulose avec p
microbienne
Stéatose métabolique :
fréquence et impact clinique
Prévalence de la stéatose
métabolique
ét b li
• 10
10--24 % de la population
• 30 % des élévations des transaminases
• 10% des cirrhoses
• 10 % des PBH
Clark JM et al
al. Am J gastroenterol 2003
Angulo P. N Engl J Med 2002
Larrey D. Gastroenterol Clin Biol 2003
Prevalence des lésions hépatiques en
f
fonction
ti d
des groupes à risque
i
Stéatose
NASH
Fibrose
• Obesité morbide:
83%
27%
33%
• Cytolyse inexpliquée:
59%
32%
70%
• Suspicion SNA:
87%
66%
55%
• VIH sous HAART:
57%
57%
30%
Mathurin P et al, Gastroenterology 2008
Deledinghen et al J Hepatol 2006
Ratziu V et al. BMC Gastro 2006
Lemoine et al AIDS 2006
Stéatose métabolique:
i
impact
t clinique
li i
Maladies cardiocardiovasculaires
Diabète
Stéatose métabolique
Stéatose pure
Virus C
Alcool
NASH
Cirrhose
CHC
Le risque d’insuffisance hépatique terminale
augmente
t avec le
l stade
t d iinitial
iti l d
de fib
fibrose
• EndEnd-stage liver disease according to fibrosis
stage at baseline in 129 patients with biopsybiopsyproven NAFLD (mean follow
follow--up 13.7 yrs)
– Stage 0/1 (n=91) :
0%
– Stage
St
2 (n=22)
( 22) :
14%
– Stage 3 (n=12) :
25%
– Stage 4 (n=4) :
25%
Ekstedt M et al, Hepatology 2006
Etudes longitudinales avec biopsies répétées évaluant la
progression de la fibrose au cours de la stéatose métabolique
Etude Suivi moyen (ans) (écart type)
Nombre
patients
% de NASH
Fibrose, n (%)
Régression
Stabilisation
Progression
Adams 3,2 (0,7‐21,3)
103
93
30 (29)
35 (34)
38 (37)
Ekstedt 13,8
(10,3‐16,3)
68
55
11 (16)
30 (43)
29 (41)
Fassio 4,3
(3 14 3)
(3‐14,3)
22
100
3 (14)
14 (64)
5 (23)
5,7
(1,4‐15,7)
22
86
4 (18)
11 (50)
7 (32)
Harrison L’obésité est un facteur de risque de
cirrhose
i h
11465 sujets suivis pendant 13 ans
Ioanou et al. Gastroenterology 2003
Risque relatif de cancer chez les hommes
ayantt un BMI > 35
Calle et al. NEJM 2003
Risque cumulatif de stéatopathie non alcoolique
et de carcinome hépatocellulaire
p
chez les diabétiques
n = 173 643 VA diabetics
n = 650 620 VA nonnon-diabetics
Chronic non
non--alcoholic
liver disease
Hepatocellular
carcinoma
El--Serag, Gastroenterology 2004
El
Fréquence du syndrome métabolique au
cours de
d la
l cirrhose
i h
cryptogénétique
t é éti
Cirrhose crypto
n = 70
NASH
Diabète
(%)
53
42
25
15
Obésité
(%)
47
64
3
15
73
70
28
33
n = 50
Cirrhose
n = 39
C
CBP
n = 33
Diabète
et/ou
obésité
(%)
Caldwell et al. Hepatology 1999
Epidémiologie du CHC au cours de
l cirrhose
la
i h
cryptogénétique
é éi
n
Bugianesi
23/641
Prévalence
F t
Facteurs
de
d
risque
6,9 %
Obésité
Diabète
D li idé i
Dyslipidémie
29 %
O
Obésité
Diabète
Dyslipidémie
(Italie)
Marrero
(US)
29/105
Le CHC métabolique survient plus souvent sur foie
non cirrhotique
q
112 patients avec CHC réséqué
% 80
70
60
50
40
30
20
10
0
CHC métabolique
F0-F2
CHC hépatopathies
Steat>30%
Paradis V et al, Hepatology 2009
L’insulinorésistance favorise la
carcinogenèse hépatique ?
Insulinorésistance
Insuline
TGF--ß
TGF
TNF
Peroxydation
lipidique
Radicaux libres
NASH
Cirrhose
+
Carcinome hépatocellulaire
Survie des NAFLD
Causes DC: Cancer (28%), Cardiaque (25%), Foie (13%)
Adams LA et al. Gastroenterology 2005
L’activité ALAT est prédictive
d’
d’accident
id t coronarien
i
n=1439 sujets (cohorte Horn)
ALAT > 21 UI/l
Exclusion OH
Ajusté
Aj té sur FDR
HR=1,72 (1,02(1,02-2,9)
10 ans
129 accidents coronariens
Schindhelm et al, Atherosclerosis 2007
NASH: facteur de risque
d’athérosclérose
*P<0,0001
Plaqu
ue carottide (%))
70
60
50
40
30
20
10
0
Témoin
HBV
HCV
NASH
* Ajusté sur age, sexe, IMC, tabac, LDL cholestérol, HOMA et critères syndrome métabolique
Targher G et al, J Hepatol 2007
Effet combiné du poids et du niveau d’ALAT
sur le risque de diabète
2812 sujets, non diabète, non alcool, suivi 20 ans
Framingham Offspring Study
Sté t
Stéatose
métabolique
ét b li
:
diagnostic
La NASH : un diagnostic histologique
Score diagnostic
g
Stéatose
<5%
5-33 %
> 3333-66 %
> 66 %
0
1
2
3
Ballonisation
absente
un peu
beaucoup
0
1
2
Inflammation lobulaire
absente
< 2 foyers / champ x 200
2-4 foyers / champ x 200
> 4 foyers / champ x 200
0
1
2
3
score ≥ 5 : NASH
score 33-4 : borderline
score < 3 : pas de NASH
Kleiner DE et al, Hepatology 2005
Circonstances diagnostiques
• Cytolyse et/ou GGT chronique inexpliquée
(alcool, virus…)
• Terrain
T
i : obésité,
bé ité diabète
di bèt
• Recherche d’un syndrome métabolique
• Echographie hépatique : stéatose (> 30 %)
pure, d’évolution
d évolution
• PBH : distinction entre stéatose pure
bénigne, et NASH d’évolution potentiellement
cirrhogène
 intérêt
i té êt d
des marqueurs non iinvasifs
if
Les transaminases sontsont-elles un bon
marqueur de
d NASH ?
• Une NASH peut être présente chez des patients
à ttransaminases
a sa
ases normales
o a es (59%
(59%*).
)
• Chez les patients ayant une cytolyse
inexpliquée, la PBH révèle une NASH dans
seulement 1/3 des cas
cas.
*Fracanzani AL et al. Hepatology 2008
Deledinghen et al J Hepatol 2006
Le niveau d’ALAT n’est pas
prédictif
édi tif de
d NASH
273 liver biopsed patients for unexplained elevated transaminases
ALT
T level (IIU/L)
200
150
100
50
0
Steatosis
NASH
Minimal Miscellaneous
lesions
lesions
Deledinghen et al J Hepatol 2006
Marqueurs
q
indirects
• Stéatose
– Echographie, scanner (F/R), IRM, spectroscopie
– Steatotest
• NASH
– NASH test: age, sexe, BMI, ASAT, ALAT, 2 macroglobuline,
p g
, apoA1,
p
, bilirubine
haptoglobine,
–
–
–
–
Cytokératine 18
Palekar index: age, sexe, BMI, ASAT, ASAT/ALAT, Ac hyal
Shi d iindex:
Shimada
d
adiponectine,
di
ti
HOMA,
HOMA collagène
ll è IV
Adiponetine/leptine
• Fibrose
– Scores clinicoclinico-biologiques
– Marqueurs sériques de fibrose
– Fibroscan
Fib
Scores et marqueurs sériques de fibrose
Tests
es s
BAAT
NAFLD
N
Scoringg
Fibrosis
stage
Metavir
F≥2
93
Brunt
ELF
192
Metavir
Fibrometres
FibroTest
170
97
NS
Brunt
PPV
(%)
NPV
(%)
2
0.84
71
80
61
86
<-1,455
>0,676
0.82*
77
43
71
96
52
82
88
80
0,375
0 462
0,462
0.87
89
78
96
98
80
87
98
96
-0,207
-0,1068
0,3576
0.76
0.82
0.90
61
70
80
80
80
90
81
70
71
79
80
94
ND
0.94
78,5
95,9
87,9
92,1
00,33
0,7
0,3
0,7
0.81
77
15
92
25
77
98
71
97
54
73
33
60
90
76
98
89
46 1
46,1
0 92
0.92
85
80
51
96
Coll≥5 or HA ≥50
Coll≥5 and HA ≥50
ND
96
54
63
92
66
84
95
73
F≥2
F≥3
79
112
Sp
p
(%)
F≥2
F≥3
Brunt
Hyaluronan
F≥1
F≥2
F≥3
235
114*
Brunt/
kleiner
Se
(%)
F≥3
61
Kleiner
AUC
F≥3
733
253*
Scheuer
Cut-off
F≥3
0.88
Fibroscan: élastographie
2.5 cm
4 cm
Explored volume
1 cm 
Fibroscan chez les patients ayant
une NAFLD
N=246 NAFLD patients with LB specimen > 15mm and valid LSM (10% excuded)
Wong et al, Hepatology 2010
Fibroscan chez les patients ayant une NAFLD
Wong et al, Hepatology 2010
Limites du fibroscan au cours de la
stéatose métabolique
n=13369 LSM
LSM Failure
3.1%
Unreliable LSM results
15.8%
60.4%
- Operator Experience
- BMI > 30
Woman
Age > 52
BMI > 30
Diabetes
Hypertension
Castera et al. EASL 2009
NASH
Un diagnostic pas à pas
P ti t à risque
Patients
i
Marqueurs fibrose
Marqueurs de stéatose
Stéatose non
Stéatose ou
oui
Marqueurs de NASH
Stéatose pure
NASH
Marqueurs de fibrose
Fibrose non
Fibrose oui
Traitement de la NASH
•
Perte pondérale
p
– Régime + exercice physique,
– chirurgie bariatrique (BMI > 35)
– Orlistat
•
Molécules insulinosensibilisantes
– Metformine
– Agonistes PPAR
PPAR (glitazones)
– Inhibiteur de CB1
– Agonistes FXR
•
Traitement hépatoprotecteur/antioxydant
– Acide ursodésoxycholique
– Vitamine E
E, bétaine
bétaine, pento
pentoxyphilline
philline
– Silymarine, fibrates, statines
•
Autres
– Inhibiteur de caspase
– Inhibiteurs de l’angiotensine II
L’association
L association régime
régime--exercice
31 patients NASH avec surpoids
103 sujets obèses et diabétiques
Évolution du score NAS
(PBH)
p = 0,05
6
Score NAS
S
Évolution de la stéatose
(spectrométrie)
0
5
4
4,9
-1
4,4
3
3,5
-1,45 %
2
-2
2
Exercice-régime
2
1
0
%
pré
post
Exercice
Régime
pré
post
-3
-3,02
3,02 %
Contrôle
Contrôle
Promrat K
K, Abstract 1111
Lazo M, Abstract 1132
Promrat K, Abstract 1111 ; Lazo M, Abstract 1132 AASLD 2008
La chirurgie bariatrique
108 obèses morbides (IMC
(IMC 40) traités par anneau gastrique ou bypass, suivis 5 ans.
Steatosis (%)
60
BMI (kg/m²)
70
p<0.0001
p<0.0001
60
50
50
40
42.9
40
38.8
49.5
37 3
37.3
30
30
p = 0.004
16
20
16.8
10
20
10
NS
0
0
Before surgery
1 year
Before surgery
5 years
Insulin resistance Index
5 years
Triglycerid (g/L)
2
3.4
p<0.0003
3.2
1 year
3.1
1.6
14
1.4
3
2.85
2.74
2.8
p<0.0001
1.8
1.61
1 31
1.31
1.2
1.06
1
2.6
0.8
NS
Before Surgery
1 year
p< 0.01
0.6
2.4
5 years
Mathurin et al, Gastroenterology 2009
0.4
Before Surgery
1 year
5 years
NAFLD et consommation de fructose
Ouyang X et al, J Hepatol 2008
Les agonistes PPAR
PPAR
NASH
S
Insulinorésistance
Lipogénèse
Glitazones
(TZD)
Inflammation
Fibrose
Glitazones : Etudes contrôlées
Molécules
n
Durée
Pioglitazone
28
6 mois
placebo
vs p
27
Ratziu
Rosiglitazone
32
2008
vs placebo
31
Laury
Pioglitazone
34
2008
vs placebo
35
Belford
2006
Biol
Stéat
Inflam
+
+
+
12 mois
+
+
NS
12 mois
+
+
+
Fibrose
NS
NS
NS
Pioglitazone versus vitamine E
Essai PIVENS
•
•
•
•
Étude prospective randomisée, multicentrique
247patients
Critère inclusion :
score de Kleiner (NAFLD activity score ) ≥ 5
Critère exclusion :
alcool > 20 g/j chez ♀, > 30 g/j chez ♂, diabète,
cirrhose, ATCD chirurgie bariatrique, autre trt NASH
Randomisation
selon
l’anatomo--pathologie
l’anatomo
(1:1:1)
S0
Fin de traitement – Biopsie
hépatique
S96
M-6
Vitamine E (rrr α-tocopherol) 800 UI/jour
Biopsie
Hépatique
S120
fin d’étude
Placebo
Pioglitazone (30 mg/jour)
Sanyal AJ et al, NEJM 2010
Pioglitazone ou vitamine E
Essai PIVENS
•
Objectif primaire :
diminution d’au moins 2 points du score de NAS
avec diminution d’au moins un point de la ballonisation
sans aggravation de la fibrose
Seuil de signification : p < 0,025
50
Prop
portion de patients (%)
•
p < 0,04
p < 0,001
40
30
20
10
36 /84
NAT = 4,4
16/83
26/80
NAT = 6,6
Vit. E
Placebo
Ploglitazone
0
NAT : nombre de patient à traiter pour obtenir le critère principal chez un patient
Sanyal et al, NEJM 2010
Toxicité des nouvelles molécules
• Glitazones
– Prise pondérale
– Toxicité cardiaque (rosiglitazone)
• Rimonabant
– Troubles psychiatriques
Nissen SE ett al,
Ni
l NEJM 2007
Chritensen R et al, Lancet 2007
Acide ursodésoxycholique: études contrôlées
Dose
(mg/Kg)
Durée
PBH
Poids
Lindor
13-15
24
Prépost
=
Dufour
13-15
± vit E
12
Prépost
=
Ratziu
27-30
12
Pré
=
ALAT Stéatose Inflam Fibrose
+
+
NS
+
+
+
(AUDC
+ vit E)
(AUDC
+ vit E)
+
?
?
NS
NS
?
Evolution histologique AUDC forte
d
dose
vs placebo
l
b pdt
dt 18 mois
i
185 patients
i
NASH traités
i é par AUDC 23
23--28mg/kg
28 /k vs placebo
l
b pdt
d 18 mois
i
NAS score
n = 69
n = 68
p
Overall histology
Diff
Difference/SD
/SD
−1.22/1.21
1 22/1 21
−1,03/1.38
1 03/1 38
0 355
0.355
Steatosis
Difference/SD
−0.55/0.63
−0.57/0.74
0.888
Ballooning
g
Difference/SD
−0.16/0.56
−0.26/0.59
0.267
Lobular inflammation
Difference/SD
−0.51/0.66
−0.19/0.55
0.005
Leuschner et al, Hepatology 2010
Essai UrsoNASH
120 patients traités 12 mois par urso 30mg/kg/j versus placebo
ALT
M12 M0
M12 vs M0
AST
M12 M0
M12 vs M0
GGT
M12 M0
M12 vs M0
19 (48)
9 (37)
( )
­2 (35)
­8 (59)
­28 (55)
P<0.001
­51 (28)
Median reduction
­44% vs. 0%
­19% vs. 0%
­62% vs. 15%
Metabolic response *
* % reduction from baseline, median [IQR]
HD­UDCA
PLACEBO
p
Glycemia
­2.2 [20]
3.8 [24]
0.002
Insulin
­19 [39]
0 [60]
0.038
HOMA
­20 [58]
6 [83]
0.009
, % weight
­1.75 (4)
­0.4 (4)
0.09
• Significant reduction in HbA1c (p<0.001) in the HD­UDCA group
• No effect on HDLc, triglycerides, cholesterol and LDLc
Conclusion
• Il faut dépister la stéatose métabolique dans les groupes
à risque (obésité, diabète type 2) car :
• Fréquente,
• Susceptible d’évoluer vers la cirrhose et le CHC lorsque
associée à des lésions de NASH,
• Inversement la stéatose pourrait être un facteur de risque
vasculaire et de survenue du diabète,
• Il existe des traitements p
potentiellement efficaces de la
NASH.
• Bien q
que la biopsie
p
hépatique
p q reste le « g
gold standard »,,
les marqueurs non invasifs permettent d’orienter le
diagnostic (NASH vs stéatose simple, fibrose).
Cytolyse inexpliquée
Facteurs métaboliques
et/ou stéatose à l’écho
Oui
Non
Marqueurs
q
de fibrose
PBH
Non
Oui
NASH
Régime
+exercice
Oui
Normalisation
transaminases
Oui
Surveillance
Non
<F2
Régime+ex
ercice
Non
≥F2
TT
pharmaco
•
•
•
(Wong WSV
WSV,, et al. Gut 2010 ; 59:969
59:969--974)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20581244
L’évolution histologique de la stéatose métabolique a fait l’objet de peu d’études. Dans cette étude prospective
chinoise, 52 patients ayant une stéatose métabolique prouvée histologiquement et gradée selon le score NAS (13
stéaose pure, 22 NASH probable et 17 NASH certaine) ont eu une biopsie de contrôle à 3 ans. Parmi les patients
ayantt une stéatose
té t
pure, 23% ontt dé
développé
l
é une NASH certaine
t i alors
l
que seulement
l
t 1 patient
ti t ayantt une NASH
certaine avait régressé vers une stéatose pure. Globalement, 27% des patients avaient une augmentation du
score de fibrose et ceci indépendamment du score NAS de départ. Aucun paramètre clinicoclinico-biologique à
l’inclusion ne permettait de prédire l’évolution du score NAS ou de fibrose. L’évolution des marqueurs de fibrose
comme le BARD, NAFLD fibrosis score, APRI ou FIB4 n’étaient pas non plus prédictive. Seuls l’évolution de l’IMC
et du périmètre abdominal, et dans une moindre mesure du niveau sérique de cytokératine 18 étaient associés
significativement à l’évolution des score NAS et de fibrose.
•
NAFLD activity score at month 36
<3
•
NAFLD activity score at baseline
•
•
•
<3
3–4
≥5
12
5
0
16
10
5
1
3
0
29
18
5
•
Total
17
31
4
52
3–4
≥5
Total
Répartition de la population adulte par
niveau
i
d’IMC en 2006
Pas de surpoids
58 4%
58,4%
24%
3%
Obésité modérée
11,6 %
53 5%
53,5%
Obésité
massive
29,2%
9,4%
4,9%
Moins de 18,5
Obésité
12,4 %
60%
USA
Source:
Trust for
America's
Health 2005
Surpoids
29,2 %
18,5 à 24,9
25,0 à 29,9
30,0 à 34,9
2,2%
0,8%
35,0 à 39,9
40,0 ou plus
Obésité et surpoids : 41,6 %
Enquête ObEpi 2006
Progression de l'obésité depuis
1997
1997 : 8,2 %
+ 17%
2000 : 9,6 %
2003 : 11,3 %
2006 : 12,4 %
+ 17,7 %
+ 9,7%
Augmentation moyenne relative de l’obésité
par an = + 5,7 %
Enquête ObEpi 2006
Evolution du tour de taille depuis 1997
Hommes
1997
90,5 cm
2000
91,7 cm
2003
92,5 cm
2006
92 9 cm
92,9
Femmes
+ 1,2
1 2 cm
79,2 cm
+ 1,9
1 9 cm
81,1 cm
+ 0,8
0 8 cm
82,3 cm
+ 0,4
0 4 cm 83,7
83 7 cm
en 9 ans
+ 1,2
1 2 cm
+ 1,4
1 4 cm
en 9 ans
Enquête ObEpi 2006
Prévalence de l’obésité en fonction
d régions
des
égi
11,5 %
Région
g
67
6,7
13,4 %
18,1 %
12 8
12,8
Nord
B
Bassin
i parisien
i i
9,2
14,1 %
82
8,2
11,1 %
6,9
8,2
11,9 %
11,3 %
7,7
10,7 %
7,5
Enquête ObEpi 2006
La NASH
« Je ne dépiste pas parce que:
– Ce n’est pas une maladie (grave)
– Pas
P d
de marqueurs
– Pas de traitement »
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--> Enqu
Enquête
ête PASTEL sur les pratiques