Les grandes classes pharmacologiques d

What is the question ?
FK778
C-i
azathioprine
MMF
Immunosuppresseurs
pharmacologiques
Emmanuel Morelon
Département deTransplantation
INSERM U 851
Hôpital Edouard Herriot, Lyon, France
CUEN
Décembre 2010
Myfortic
corticosteroids
AEB 071
Mizoribine
Jak 3 inh
mTOR-i
FTY720
1990
2000
2002
2004
2006
2008
Anti-IL2Ra
ATG
OKT3
Campath-1H
HuAnti-CD3
Belatacept
2010
Mécanismes d’action des immunosuppresseurs
Mécanismes d’action
Déplétants
Molécules
Pan-déplétants (déplétants T et B)
-Alemtuzumab (Campath-1H)
Déplétants T
-Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire
-OKT3* : déplétion de 20% du pool lymphocytaire T
Déplétant B
Rituximab
Inhibition migration lymphocytaire
Inhibiteurs
du signal 1
Inhibiteurs de
l’activation
lymphocytaire
AEB
071
FTY 720
Anti-calcineurine
ISATX 247
-OKT3* et autres anticorps antiCD3
Autre
Inhibiteurs du signal 2
Belatacept
Inhibiteurs du signal 1 et du signal 2
AEB 071
-anti-CD25
-inhibiteurs de mTOR
Inhibiteurs du signal 3
(G1→
→ S)
Inhibiteurs de la
prolifération
lymphocytaire
-Ciclosporine A
-Tacrolimus
Inhibiteurs
de la
synthèse des
Acides nucléiques
Alkylant
Inhibiteurs de JAK3
Bases puriques
Bases
pyrimidiques
-Azathioprine
-Mycophénolate mofétil
-Leflunomide. FK778
-Brequinar
-Cyclophosphamide
Blocage de l’activation lymphocytaire:
Blocage du signal 1
AEB
071
Halloran P et al NEJM 2004
Inhibiteurs de la calcineurine: pharmacologie
Ciclosporine
Tacrolimus
• Deux formes principales per os:
– Sandimmun : formulation
conventionnelle
– Néoral : microémulsion
• Il existe une forme intra-veineuse
de la ciclosporine
• La ciclosporine est métabolisée
par le cytochrome P450
• T0 :150-250 ng/ml au début de la
greffe, puis de 150-100 ng/ml
après la première année
• Le C2 permettrait d’améliorer le
rapport efficacité/toxicité
• Macrolide
• Métabolisé par le cytochrome
P450
• Forme intraveineuse très peu
utilisée car toxique
• Dose: 0.1mg/kg/jour en deux
prises
• T0: 10-15 ng/ml en début de
greffe, puis 5-10 ng/ml ensuite
• Advagraf: galénique forme retard
du tacrolimus permettant une
seule prise
Inhibiteurs de la calcineurine:
effets secondaires
• Néphrotoxicité
– Aigue et fonctionnelle, réversible
– Chronique, fibrose et atteinte artériolaire, non réversible
• Neurologiques:
– Tremblements, convulsions, encéphalopathies
• Vasculaires:
– Microangiopathie thrombotique
– HTA
• Métaboliques:
– hyperlipidémie,
– diabète (tacrolimus)
• Hyperplasie gingivale (ciclosporine)
• Hypertrichose (ciclosporine)
• Alopécie (tacrolimus)
• Ostéodystrophie osseuse
• Toxicité hépatique
Blocage de l’activation lymphocytaire:
Blocage du signal 2
AEB
071
Les différents couples ligands récepteurs impliqués
dans la costimulation lymphocytaire
Molécules de la costimulation
sur la CPA
Répartition cellulaire
Autres noms
Récepteurs lymphocytaires
de costimulation
Noms usuels
CD, monocytes,
Macrophages, LT
Mémoires LB centres
germinatifs
LFA3
B7.1 sur CD et LB
B7.1
CD80
B7.2 sur CD, LB, monocytes
B7.2
CD86
CD58
CD2
CD40
CD40L
ICOSL
B7h/B7RP-1
B7-H2
CD28
CD, LB, monocytes
Bélatacept : LEA29Y (BMS-224818)
CTLA4Ig re-engineered for transplantation
Induit sur LB et CD par
La liaison CD40/CD40L,
Cellules endothéliales
TNFSF4
OX40L
Transitoirement
Sur LT, LB, après activation
CD27L
TNFSF7
CD70
CD matures
Et LB activés
4-1BBL
TNFSF9
Autres noms
Répartition
cellulaire
LFA2
LT
Tp44
ICOS
LT4 (95%)
LT8 (50%)
LT activés
CD134
OX40
TNFRSF4
LT4 et LT8
activés
CD27
TNFRSF7
LT et LB
CD137
4-1BB
TNFRSF9
LT4 et LT8
activés
A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001 Vol1 N2
Compared with CTLA4Ig, LEA29Y has:
• 4-fold higher avidity for CD86
• 2-fold higher avidity for CD80
• ~10~10-fold more potent inhibition of
T-cell activation in
in--vitro
Belatacept versus cyclosporine: The Benefit study
Belatacept versus cyclosporine: The Benefit study
Attention: plus de PTLD avec atteinte du SNC sous belatacept
Vincenti et al, AJT 2010
Vincenti et al, AJT 2010
Mécanismes d’action
Déplétants
Molécules
Pan-déplétants (déplétants T et B)
-Alemtuzumab (Campath-1H)
Déplétants T
-Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire
-OKT3* : déplétion de 20% du pool lymphocytaire T
Déplétant B
Rituximab
Inhibition migration lymphocytaire
Inhibiteurs
du signal 1
Inhibiteurs de
l’activation
lymphocytaire
FTY 720
Anti-calcineurine
ISATX 247
-OKT3* et autres anticorps antiCD3
Autre
Inhibiteurs du signal 2
Belatacept
Inhibiteurs du signal 1 et du signal 2
AEB 071
-anti-CD25
-inhibiteurs de mTOR
Inhibiteurs du signal 3
(G1→
→ S)
Inhibiteurs de la
prolifération
lymphocytaire
-Ciclosporine A
-Tacrolimus
Inhibiteurs
de la
synthèse des
Acides nucléiques
Alkylant
Inhibiteurs de JAK3
Bases puriques
Bases
pyrimidiques
-Azathioprine
-Mycophénolate mofétil
-Leflunomide. FK778
-Brequinar
-Cyclophosphamide
Blocage de la prolifération lymphocytaire:
Blocage du signal 3
Inhibiteurs de la protéine mTOR:
sirolimus et everolimus
AEB
071
Halloran P et al NEJM 2004
I11, IL2, IL3, IL4,
IL6, IL7, IL12, IL15
FGFb, IGF1, PDGF, TGFb
In vivo and in vitro
Human and animal studies
Growth factor
receptor
Cytokine
receptor
Immunosuppression
Inhibition of chronic rejection
Alloantigen
Mitogen
VSMC proliferation
Endothelial cell proliferation
Fibroblast proliferation
mTOR
T lymphocyte proliferation
B lymphocyte proliferation
mTOR
Inhibitors
Sirolimus
Everolimus
FKBP
P70S6
kinase
RAPA
In vivo and in vitro
Human and animal studies
FGFb, IGF1, PDGF, TGFb
I1, ILL2, IL3, IL4,
IL6, IL7, IL12, IL15
Anti-tumor properties
In vivo and in vitro
Animal studies
No nephrotoxicity ?
Immunomodulation
G1
S
Cycle
cellulaire
Do not inhibit
•IL2 dependent apoptosis
•signal 1
Tolerance induction
EBV+B cell proliferation
Metastatic tumor growth (VEGF)
Tumor cell proliferation
Reported Effects of Rapamycin on Cancer-Transplantation
IL-2
VEGF
E- cadherin
PI3K
Tumor
Cell
PTEN
Metastasis
E- cadherin
Tumor
Cell
Luan et al., 2002
Akt
Pharmacologie
Tumor
Cell
Tumor
Cell
Cell Membrane
Sirolimus
(Rapamune)
mTOR
p70 S6K
Nourse et al., 1994
Rapamycin
•
•
•
•
•
p27kip1
Cell Proliferation
Nepomuceno et al., 2003
Hypoxia
Tumor
Cell
Lymphocytes
Endothelial Cells
Tumor Cells
Transplant
Rejection
ILIL-10
Cyclins
Jak/STATs
lymphoma
?
Guba et al., 2002
Angiogenesis
G0
M
M
Cell
Cycle
G2
Tumor Growth
G1
S
Guba et al. Transplantation 2004, 77:1777-1782
Macrolide
Métabolisme CP3A4
Demi-vie: 48 heures
Une prise par jour
Taux résiduels entre 8 et 12
ng/ml en thérapie de base
Everolimus
(Certican)
•
•
•
•
•
Macrolide
Métabolisme CP3A4
Demi-vie: 12 heures
Deux prises par jour
Taux résiduels 3-8 ng/ml
Néphrotoxicité des inhibiteurs de mTOR
• Pas de diminution de la filtration glomérulaire
• Pas de diminution du flux sanguin rénal
• Mais :
– Toxicité tubulaire (hypokaliémie)
– Augmentation de la néphrotoxicité des CNI par
augmentation de la concentration intracellulaire
– Ralenti la reprise de fonction rénale post greffe en
inhibant la prolifération des cellules tubulaires en
réponse aux facteurs de croissance
– Augmentation de la protéinurie en transplantation
rénale. Toxicité podocytaire. Perméabilité capillaire ?
Inhibiteurs de mTOR : effets secondaires
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hypertriglycéridémie
Hypercholestérolémie
Thrombopénie
Arthralgies
Leucopénie, anémie
Pneumopathies interstitielles
Céphalées
Epistaxis
Aphtes, acnée, oedèmes
Diarrhée
Augmente la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus
JAK 3 inhibitors
Inhibiteurs de la synthèse des
bases puriques
Azathioprine
Acide mycophénolique
Azathioprine (Imurel):
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Un des premiers immunosuppresseurs
Pas d’effet secondaire cardiovasculaire
Non néphrotoxique
Inhibe la synthèse des bases puriques
Peu spécifique car inhibe la synthèse de l’ADN dans la majorité
des cellules de l’organisme
Facilité d’utilisation
Existe sous forme orale et intraveineuse
Pas de dosage sanguin
Posologie: 2-3 mg/kg
Faible coût
Azathioprine: effets secondaires
• Hématologiques+++
– Leucopénie
– Thrombopénie
– Anémie
• Diarrhées, vomissements
• Hépatotoxicité: hépatite
cholestatique
• Pancréatites aigues
• Alopécie
Dose dépendant
réversibles
Mycophenolate mofetil
Voies de synthèse des purines
Voie de sauvetage
Mycophénolate mofétil:
effets secondaires
Voies de synthèse des purines
Voie de novo
Voie de sauvetage
Voie de novo
Inosine Monophosphate (IMP)
Inosine Monophosphate (IMP)
Acide
mycophénolique
Autres cellules
Adénosine
Monophosphate
(AMP)
IMP
déshydrogénase
Guanosine
Monophosphate
(GMP)
Lymphocyte
Adénosine
Monophosphate
(AMP)
ADÉNINE
ADÉNINE
IMP
déshydrogénase
Guanosine
Monophosphate
(GMP)
GUANINE
GUANINE
• Effet anti-prolifératif lymphocytaire
• Inhibe aussi la glycosylation des molécules d’adhésion, la synthèse
des anticorps, la prolifération des cellules musculaires lisses in vitro.
• 2 formes disponible:Cellcept et Myfortic
• Importance du monitoring avec aire sous la courbe de plus en plus
utilisée
• Digestifs:
– Diarrhées, douleurs abdominales, vomissements
• Hématologiques
– Leucopénie
– Thrombopénie
– Anémie
• Aucun effet cardio-vasculaire ou métabolique
• Pas de néphrotoxicité
Mécanismes d’action des immunosuppresseurs
LT au
repos
LB
G0
G0
Activation
précoce
Plasmocytes
Blocage de la
réponse mémoire
OKT3, ATG,
Alemtuzumab
nouveaux anti-CD3 non mitogéniques
Anti IL2R
IL2
Inhibiteurs de mTOR
CsA
Inhibiteurs de JAK 3 AZA, MMF
Tacrolimus
Belatacept
AEB 071
Activation
tardive
MMF
Velcade ?
Rituximab
G1
Inh de la
Calcineurine
S
Synthèse
ADN
Mitose
Inhibition de la
réponse humorale
Blocage de la
réponse
immune
FTY 720
Développement des
cellules régulatrices
Inh mTOR
Protocole immunosuppresseur de
référence en 2010
Les différents types de protocole
• Protocole classique :
– +/- induction ATG ou anti-IL2R
– + Inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus ou ciclosporine)
– + inhibiteur de la synthèse des bases puriques (MMF)
• Résultats
– Survie des patients et des greffons à un an : 95-100%, 90 %
– Incidence des rejets aigus : 10-20%
– Demi-vie du greffon 15-20 ans
Arrêt/éviction des inhibiteurs de la
calcineurine
• De novo
• Avec inhibiteurs de
mTOR
De novo
Sirolimus vs cyclosporine
avec induction par Thymoglobuline
Filtration glomérulaire à un an
AR
SRL: 13%
• Retardé précoce
• Augmentation du MMF
CsA: 13.5 %
• Retardé tardif
• Belatacept
Buchler et al Am Journal of Transplant 2007
Retardé précoce: Concept Study
Transplantation
n = 235
One Year Results
Acute rejection after randomisation
DACLIZUMAB
+
MMF
+
Group A
n=95
NEORAL
+
STEROIDS
Group B
n=97
BPAR (grade ≥1)
1)
Banff classification
Grade I
Grade II
Grade III
week 12
Randomization
n=192
STEROIDS WITHDRAWN AT
MONTH 8
Sirolimus (SRL)
Neoral (CsA)
MMF + SRL
(n = 95)
MMF + CsA
(n = 97)
P-value
17 / 16 (17%)
10 / 8 (8%)
0.07
17
0
0
5
4
1
One Year results
De novo : Belatacept versus cyclosporine:
fonction rénale à long terme
Iohexol Clearance
SRL
CsA
p=ns
p=0.004
70
67.3
ml/min
±14.2
60
61.8
±16.8
60.3
59.3
±14.4
±13.6
50
40
n=59
n=75
30
Randomisation
W52
Vincenti F, JASN 2010
De novo: rein marginal
Bénéfice de l’arrêt des CNI
belatacept versus cyclosporine
Durrbach A, AJT 2010
Vincenti et al, AJT 2010
Frimat et al AJT 2006
Frimat et al AJT 2006
CAN: sirolimus versus cyclosporine
Subgroup With Baseline GFR >40 mL/min and UPr/Cr
SRL
GFR, mL/min
70
p = 0.010
p < 0.001
p < 0.001
p = 0.002
68,2
66,3
65
64,6
64,3
63,4
63,3
62,2
60,9
60
n = 191
100
186
91
181
96
175
94
162
94
55
Baseline
Month 6
Personnaliser l’immunosuppression:
adaptation du traitement selon le profil patient
CNI
67,9
67,6
0.11
Month 12
*Values adjusted for baseline by ANCOVA
Month 18
Month 24
• Patients à haut risque immunologique:
– Induction, CNI et MMF
• Donneur marginal, néphrotoxicité des CNI:
– Éviction des CNI
• mTOR (concept study)
• Belatacept
• Risque tumoral ou cancer post transplantation:
– Immunosuppression basée sur inhibiteurs de mTOR