Formes à libération modifiée destinées à la voie orale

By Sovietik
Galénique – FALM
Formes à libération modifiée destinées à la voie orale
1. Définition glossaire (Ph. Européenne)
1.1. Forme à libération conventionnelle
●
Préparation pour laquelle la libération de principe actif n'a pas fait l'objet d'une modification
délibérée :
–
résultat de la mise en oeuvre
–
d'une formulation particulière
–
et/ou d'un procédé de fabrication spécial
–
terme équivalent (forme à libération immédiate)
●
exemple : comprimé (formule type)
–
PA
–
lactose (diluant)
–
hypromellose (liant)
–
croscarmellose sodique (désintégrant)
–
silice colloïdale anhydre (reg. Écoulement)
–
stéarate de magnésium (lubrifiant)
●
Profil de dissolution
en ½ h et 1h la libération du PA est optimale.
Profil de dissolution ǂ Profil plasmatique
●
Profil plasmatique
1.2.Forme à libération modifiée
●
Préparation pour laquelle la libération du (ou des) PA a fait l'objet, quant à sa vitesse
●
et/ou son lieu d'une modification délibérée.
–
Sous classification
- à libération accélérée
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- à libération retardée
- à libération séquentielle
- à libération prolongée
1.2.1 Formes à libération accélérée
●
Type particulier de forme à libération modifiée se caractérisant par une vitesse de libération du (ou
des) PA supérieure à celle qu'assurait la forme à libération conventionnelle administrée par la même
voie.
–
–
–
comprimés solubles, dispersibles, orodispersibles
« comprimés » lyocs
comprimés effervescents
fig
Délai libération 5-10 min (désag « conventionnelle »)
Délai de passage ds le sang ± long
Délai de libération < 3min
Délai de passage dans le sang + court
1.2.2 Formes à libération retardée
●
Type particulier de forme à libération modifiée se caractérisant par libération différée du (ou des)
PA
●
Les formes à libération retardée comprennent notamment les préparation gastro-résistantes.
●
Profil de dissolution
●
Profil plasmatique
●
Empêche l'irritation gastrique
–
sulfate de fer
–
diclofénac
–
aminophylline
–
aspirine
–
bromure de potassium
–
...
fig
fig
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●
Protège des PA sensibles à l'acidité gastrique
●
Exemple : comprimé (formule type)
–
PA
–
lactose (diluant)
–
hypromellose (liant)
–
silice colloïdale anhydre (reg. Écoulement)
–
stéarate de magnésium (lubrifiant)
–
CAP ( + solvant, plastifiant, antiadhérent, charges, colorant...)
= pelliculage gastro-résistant
1.2.3 Formes à libération séquentielle
●
Type particulier de forme à libération modifiée se caractérisant par la libération séquentielle du (ou
des) PA.
●
Exemple : forme à libération répétée
fig
1.2.4 Forme à libération prolongée
●
Type particulier de forme à libération modifiée se caractérisant par une vitesse de libération du (ou
des) PA < à celle qu'assurerait la forme à libération conventionnelle administrée par la même voie.
●
Profil de dissolution sur 6-10 h
Fig
Pente importante : libération lente, prolongée mais pas linéaire ! Donc s'infléchit avec le temps.
Fig
●
Objectif : Effet prolongé
Forme idéale :
–
libération immédiate d'une forte dose (« dose d'attaque »)
–
libération lente du reste de la dose (« dose de maintien »)
- la libération de la dose de maintien doit se faire à une vitesse qui compense
l'élimination du PA
- pas de fluctuation (plateau)
●
Profil plasmatique idéal
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Fig
2. Formes à libération modifiée de type séquentielle et prolongée
2.1.Eléments introductifs
●
Dans le cas général, l'effet est d'autant plus prolongé que le PA est maintenu longtemps à
concentration thérapeutique au niveau de son site d'action.
●
Comment mesurer cet effet? (AHT, somnifère, anxiolytique?)
●
« Heureusement », la concentration au niveau du site d'action (et donc de l'efficacité) est le plus
souvent fonction de la concentration plasmatique.
–
●
Comment atteindre cet objectif ?
–
–
Libération prolongée pour un effet prolongé en maintenant de façon porlongée des
concentrations plasmatiques efficaces.
Administration d'une dose supérieure (2X)
inadaptée pour les PA à index thérapeutique étroit, la zone toxique est rapidement atteinte.
–
Fractionner la posologie
en administrant des doses successives à des intervalles de temps réguliers et bien déterminés
= principe des « doses réfractées »
Administrations répétées
Fig
Administrations trop espacées
Fig
Administrations rapprochées
Fig
Comment atteindre cet objectif ? (suite)
–
administration d'une dose supérieure (2X)
–
fractionner la posologie
–
forme à libération séquentielle ou prolongée
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2.2.Pourquoi réaliser ce type de forme galénique ?
Point de vue industriel
–
innovation – une obligation pour « rester dans la course »
- synthèse et commercialisation de nouveaux PA
- amélioration d'une molécule existante par l'optimisation de sa forme galénique
–
Point de vue scientifique et du patient
- Avantages
- « compliance » = observance
principe du « once a day »
- quantité de PA délivrée plus faible par unité de temps
- moins d'effets secondaires
- diminution des fluctuations (nuit)
- économie
-Inconvénients possibles
-accumulation (si élimination lente)
-surdosage (broyage de la forme)
-problème en cas d'intolérance
-traitement des intoxications et empoisonnement volontaire
-taille des gélules et comprimés
2.3.Propriétés du PA à prendre en considération
2.3.1 Propriétés physico-chimiques
Solubilité
–
Faible (<0.01 mg/L)
-Facteur limitant le passage dans le sang : vitesse de dissolution
-Si les faibles doses sont efficaces pour l'effet thérapeutique recherché
- pas besoin « d'artifices » galéniques
- la faible solubilité sera le « moteur » de l'action prolongée
- il suffira « d'embarquer » dans la forme galénique conventionnelle la dose nécessaire pour couvrir
la durée du traitement souhaité.
- la fraction non solubilisée servant de « réservoir » pour la fraction en solution produisant
l'effet thérapeutique.
–
Elevée
-Facteur limitant le passage dans le sang
- absorption : si rapide, ralentissement dans de la libération en amont (galénique) intéressant
-Une hydrosolubitité trop grande
- Peut rendre techniquement délicate la réalisation d'une forme à libération prolongée ou
séquentielle -> « fuite » rapide de PA
- N'est pas favorable au passage des membranes de l'organisme (de nature lipoprotéique)
Quantité de PA
–
Libéraion prolongée -> effet prolongé
- Forme emporte plusieurs fois la quantité présente dans une forme conventionnelle
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- Plus d'excipient pour faire la forme
On admet que
-s'il faut une dose initiale (d'attaque) de plus de 500mg
-la faisabilité d'une forme à libération prolongée est très sérieusement compromise (impossible)
Coefficient de partage (huile/eau)
–
Diffusion transmembranaire plus aisée pour les molécules lipophiles
–
Mais l'organisme
-succession de « compartiment » lipidiques et aqueux
-les molécules dont les coefficients sont trop élevés ou trop faibles ne conviennent pas.
Stabilité
–
un PA instable en milieu stomacal peut être protégé par l'usage d'un enrobage gastro-résistant
-> intérêt si absorbé dans l'intestin
–
un PA instable TOUT le long du tractus G.I. et absorbé essentiellement en milieu intestinal
-> peut être protégé par pelliculage...
->...mais n'est plus libéré...
Liaison aux protéines plamatiques
–
fixation aux protéines : loi d'action de masse
-> équilibre entre la forme libre et la forme liée
-> seule la forme libre est diffusible et capable de se fixer sur les récepteurs pharmacologiques
–
forme liée
-> Inactive mais seulement de façon temporaire
-> elle sert de « réservoir »-forme de stockage plamatique
-> au fur et à mesure que la forme libre est métabolisée ou éliminée
-la forme liée est libérée = forme libre
-on est donc en présence d'un système à libération prolongée intrinsèque sans artifices galéniques
nécessaires.
pKa
une forte polarité de la molécule ionisée s'oppose au passage transmembranaire
–
Par ailleurs
-forme à libération prolongée ou séquentielle suite à des variations de pH (celles du tractus digestif)
-> une molécule fortement ionisable sera donc irrégulièrement absorbée (selon pH)
Taille moléculaire
–
si passage par diffusion : loi de Fick
-> coefficient de diffusion d'autant plus élevé que la molécule est plus petite
–
la molécule de taille de moléculaire élevée
-> transport actif par fixation sur un transporteur spécifique souvent « géographiquement » localisé
dans le tractus G.I.
= forme à libération prolongée (sur tout le tractus et pendant toute la durée du transit)
2.3.2 Paramètres pharmacocinétiques.
Absorption
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–
–
Régulière tout au long du tube digestif
Problème des « fenêtres d'absorption » (cf fin du cours)
Distribution
–
Volume de distribution apparent
V = quantité totale dans le corps à l'équilibre
concentration plasmatique totale
-Rend compte de l'importance de la fixation tissulaire
-d'autant plus élevée que la concentration plamatique est faible
-les formes liées aux tissus (V élevé) constituent des réservoirs de PA
->FALP : sans intérêt voire dangereuse (risque d'accumulation dans l'organisme)
FALP = Forme à libération prolongée
On admet que si V > 50L : risque d'accumulation et/ou forte liaison aux protéines plamatiques
-> ne pas faire de FALP
–
–
–
–
Diazépam 130 L
Digoxine 500 L
Furosémide 5 L
Théophylline 50 L
Métabolisme
–
Pas de FALP
- si PA rendu inactif trop rapidement
FALP très utiles si t ½ < 2 h
- mais difficultés techniques possibles pour embarquer toute la quantité nécessaire de PA
Les molécules bonnes candidates à la mise en forme à libération prolongée
2h<t½<8h
Exemple : donc PA acceptables pour une forme à libération prolongée
-propanolol t ½ = 3 h
-théophyllibe t ½ = 3-8 h
-diltiazem t ½ = 7-8 h
2.3.3 Innocuité
Digoxine : 1,5 – 2
Phénobarbital : 2,6
Pénicilline : > 100
Chlorphéniramine : 1400
Dose toxique
Index thérapeutique=
Dose thérapeutique
Un produit est considéré comme sûr si IT > 10
2.4.Comment obtenir une action prolongée?
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2.4.1 Méthodes non galéniques
–
–
–
Pharmacodynamique
Chimique
Physique
-solides soit sans état amorphe (désorganisé)
ǂ état cristallin (organisé)
-> PA cristallin beaucoup plus dur à mettre en solution car très stable
-> conditionne biodisponibilité
2.4.2 Moyens galéniques
FALP
- Comprimés matriciels : comprimé dans lequel un excipient utilisé en grande quantité qui va avoir une
incidence sur le phénomène de dissolution / libération
Matrices plastiques ou inertes
–
dérivés cellulosiques
etylcellulose
acétate de cellulose
–
Dérivés acryliques
Eudragit
–
vinyliques
polychlorure de vinyle PVC
polyacétate de vinyle
–
copolymère d'acétate et Chlorure
–
Divers
polyéthylène, polyamides, silicones solides
Ex : Tégretol LP®
Matrices lipidiques
–
ac gras
laurique
myristique
palmitique
stéarique
–
alcool gras : stéarylique, cétylique
–
mono et diglycérides d'ac gras
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–
palmitostéarate de glycérol
–
stéarate de saccharose
–
cires (cachalot de carnauba)
Erosion progressive par les lipases digestives
Ex : Voltarène LP® 100mg => agent matriciel alcool cétylique
Matrices hydrophiles
–
dérivés cellulosique de haut poids moléculaire
CMC ; HPMC ; HPC ; HEC
–
–
Dérivés vinyliques
–
alcool polyvinyliques
–
polymère de l'acide carboxyvinyliques
dérivés acryliques
HEMA HydroxyEthylMéthAcrylate
–
Gommes
Alginate de Na, gomme xanthane, gomme sterculia, gomme Guar.....
Ex : Adalate LP 20 mg® (Nifédipine)
polymère : HPMC
Isoptine LP® (vérapamil)
Comprimés pelliculés
–
par des polymères insoluble mais perméables a l'eau
–
libération :
–
par diffusion du principe actif à travers le film de polymère
–
maitrisée en jouant sur
–
nature du polymère / principe actif
–
formulation (plastifiants
hydro/lipophiles)
–
Epaisseur du film (couche de
diffusion)
Ex :
Befizal LP 400 mg®
Bezafibrate ; polyacrylate (Eudragit)
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Avlocardyl LP 160 mg®
Propranolol
●
Formes à libération prolongée
–
comprimés double noyau
–
comprimés bi / multi couches
–
Minigranules en gélules
Bi-Profenid® 150 mg
3. Innovations – Concepts récents
Systèmes osmotiques
OROS (Oral Osmotic System)
- Pénétration d'eau
- Dispersion
- Pression osmotique ↑
- Libération du PA
Ex :
Excipients *
- Oxyde de polyéthylène
- HMPC
- Stéarate de Mg
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Vitesse de libération
V=
A.k
. ΔΠ
h
A : s² de libération = s² de l'orifice
h : épaisseur de mb
k : perméabilité de mb
ΔΠ : différence de pression osmotique
Libération = avec ou sans agitation
Système OROS « push-pull »
–
principe actif liquide
–
principe actif très peu soluble, micronisé et mis en suspension dans un liquide
L'idée de ces comprimés est très ancienne mais ils ne sont apparus sur le marché que récemment (2-3 ans)
Brevets sans suite commerciale ?
–
une douzaine de spécialités US
–
en France
–
Alpress LP® ( Prazosine) AHT
–
Chronadalate LP® ( Nifédipine) AHT
–
Ozidia® diabète non insulino-dep
–
Zoxan LP® (Doxazosine) hypertrophie prostatique
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