ADIS Centre de Recherche Faculté Jean Monnet
Transcription
ADIS Centre de Recherche Faculté Jean Monnet
ADIS Centre de Recherche Faculté Jean Monnet Rapport Final Bertrand Bellon , Anne Plunket et Najoua Boufaden Automne 2005 Etude réalisée avec le soutien de l’Institut « CDC pour la Recherche » et la « Caisse des Dépôts et Consignations » (Direction du Réseau) Avant-propos Le rapport a été rédigé par Anne Plunket et Najoua Boufaden. Ce rapport est l’aboutissement du travail d’un groupe de chercheurs de l’ADIS : Bertrand Bellon, Najoua Boufaden, Sabine Ferrand-Nagel, Sofiane Mekaoui, Benoit Vauzelle, Anne Plunket, Pham Hai Vu. Le travail a bénéficié plus particulièrement de la contribution de Najoua Boufaden pour l’élaboration du questionnaire et l’analyse des résultats, du travail de Sofiane Mekaoui, pour les prises de rendez-vous et les enquêtes et de Hai Vu Pham pour une partie des statistiques. Nous remercions l’Institut CDC pour la Recherche et la Caisse des Dépôts et Consignations (Direction du Réseau) pour leur soutien. Centre de recherche, ADIS - Université Paris 11 (Paris Sud) 54, boulevard Desgranges, 92331 Sceaux Cedex http://www.adislab.net Bertrand Bellon, Professeur des Universités [email protected] Anne Plunket, Maître de Conférences [email protected] 3 Table des matières Liste des tableaux.................................................................................................................... 6 Liste des tableaux.................................................................................................................... 6 Liste des abréviations ............................................................................................................. 6 Résumé..................................................................................................................................... 7 1. PRESENTATION DE L’ETUDE .............................................................................. 12 1.1 Problématique............................................................................................................. 12 1.2 Méthodologie de l’étude............................................................................................ 14 1.2.1 Constitution de l’échantillon ............................................................................. 14 1.2.2 Description de l’échantillon .............................................................................. 17 1.2.3 Les indicateurs clés de l’analyse : description du questionnaire................... 19 2. QUELS « BUSINESS MODELES » POUR L’ILE DE FRANCE ? ..................... 23 2.1. Les stratégies de développement des entreprises de biotechnologies............... 23 2.2. La définition des business modèles ........................................................................ 24 2.3. Les business modèles de l’Ile de France ................................................................ 26 2.3.1. Le business modèle « produits » ...................................................................... 26 2.3.2. Le business modèle « mixte, orienté produits »............................................ 27 2.3.3. Le business modèle « mixte, orienté services »............................................. 28 2.3.4. Le business modèle « produit » hors santé humaine .................................... 29 3. LE ROLE DE LA RECHERCHE PUBLIQUE ....................................................... 32 3.1. La création d’entreprises .......................................................................................... 35 3.2. L’activité de recherche.............................................................................................. 36 4. LES COLLABORATIONS INTERENTREPRISES............................................... 44 4.1. Objectif des collaborations et partenaires privilégiés........................................... 44 4.2. Maturité technologique des entreprises et localisation des partenaires............. 46 Collaborations des entreprises âgées de 2 ans et moins (Figure 19)..................... 49 Collaborations des entreprises âgées de 3 à 5 ans (Firgure 20). ............................ 49 Collaborations des entreprises âgées de 6 à 10 ans (Figure 21)............................. 52 Collaborations des entreprises âgées de plus de 10 ans (Figure 22). .................... 52 Les collaborations selon les domaines d’application............................................... 55 5. LA STRUCTURE FINANCIERE ............................................................................... 59 5.1. Financement et cycle de vie des entreprises.......................................................... 59 5.2. Structure de financement et proximité locale ....................................................... 60 6. LE ROLE DE L’ENVIRONNEMENT INSTITUTIONNEL.............................. 64 Bibliographie ......................................................................................................................... 70 Annexe : QUESTIONNAIRE……………………………………………………72 4 Liste des figures Figure 1. Répartition des entreprises ................................................................................. 15 Figure 2. Répartition des entreprises de R&D dans le domaine des biotechnologies 16 Figure 3. Population et échantillon des entreprises ......................................................... 17 Figure 4. Répartition mondiale des citations (en %) ....................................................... 33 Figure 5. Répartition régionale des citations en France (en %) ..................................... 33 Figure 6. Répartition européenne des citations en Recherche Médicale ...................... 34 Figure 7.Répartition géographique des compétences européennes en Biologie Fondamentale (part des citations en ‰) .......................................................... 34 Figure 8. Contribution de la recherche publique à la création d'entreprise ................. 35 Figure 9. La structure des droits de propriété (DDP) obtenus...................................... 37 Figure 10. Structure et évolution des collaborations en R&D....................................... 37 Figure 11.Structure et évolution des collaborations en R&D avec la recherche publique ............................................................................................................. 38 Figure 12. Objet de la collaboration R&D avec la recherche publique ........................ 39 Figure 13. Accords de R&D avec la recherche publique................................................ 40 Figure 14. Collaborations en R&D .................................................................................... 45 Figure 15. Collaborations productives............................................................................... 45 Figure 16. Objet des collaborations productives et commerciales ............................... 46 Figure 17. Choix d’un partenaire local selon l’âge des entreprises ................................ 48 Figure 18. Choix d’un partenaire international selon l’âge des entreprises ................. 48 Figure 19. Collaborations des entreprises âgées de 0 à 2 ans......................................... 50 Figure 20. Collaborations des entreprises âgées de 3 à 5 ans......................................... 51 Figure 21. Collaborations des entreprises âgées de 6 à 10 ans....................................... 53 Figure 22. Collaborations des entreprises âgées de 10 ans et plus ................................ 54 Figure 23. Collaborations en R&D .................................................................................... 56 Figure 24. Collaborations productives et commerciales ................................................. 57 Figure 25. Répartition des sources de financement......................................................... 60 Figure 26. Répartition des sources de financement selon l’âge des entreprises .......... 61 Figure 27. Origine géographique des financements selon l'âge des entreprises .......... 61 Figure 28. Origine géographique des financements selon l’âge des entreprises.......... 62 Figure 29. Évolution des entreprises et origine des créateurs (échantillon)................. 65 Figure 30. Degré de satisfaction des acteurs institutionnels pour les services fournis67 Figure 31. Sources d’informations et structure géographique........................................ 68 5 Liste des tableaux Tableau 1 . Représentativité de l'échantillon..................................................................... 15 Tableau 2. Caractéristiques statistiques de l'échantillon.................................................. 18 Tableau 3. Répartition des entreprises par domaine d'application ................................ 19 Tableau 4. Les stratégies de développement des sociétés de biotechnologie .............. 24 Tableau 5. Statistiques pour Business modèle « produits » ............................................ 27 Tableau 6. Statistiques pour Business modèle « mixte, orienté produits » ................... 28 Tableau 7. Statistiques pour Business modèle « mixte, orienté services » .................... 29 Tableau 8. Statistiques pour Business modèle « produits » hors santé humaine » ...... 30 Tableau 9. Type et objet de contrat de recherche............................................................ 36 Tableau 10. Relation entre produits en phase de R&D et type de collaborations R&D ............................................................................................................................ 39 Tableau 11.Collaborations en R&D avec la recherche publique, .................................. 41 Tableau 12.Structure de la Recherche Fondamentale et Appliquée dans la région IDF ............................................................................................................................ 42 Tableau 13. Description des accords de biotechnologie................................................. 44 Tableau 14. Collaborations en R&D.................................................................................. 47 Tableau 15. Collaborations Productives et Commerciales ............................................. 47 Liste des abréviations IDF Île de France R&D Recherche et Développement RP Recherche publique 6 Résumé Cette étude analyse l’évolution du cluster de biotechnologie en Ile de France sur les cinq dernières années. Elle met en évidence les formes et les niveaux de collaborations entre les entreprises, la recherche, et les institutions qui rendent compte des « effets cluster ». Elle en tire des profils d’entreprises qui reflètent leurs stratégies et leurs performances en matière d’innovation. Il n’est pas dans les objectifs de ce travail d’apporter de propositions originales en matière de politique industrielle. En revanche, il se situe dans le contexte direct du pôle de compétitivité Meditech Santé qui est parmi les 5 pôles créés en Ile de France en 2005. Ce pôle a pour ambition de : • • • • • • • Renforcer le tissu industriel Développer durablement le socle scientifique public et privé Faciliter l’accès à des infrastructures adaptées Développer les partenariats et les collaborations Former des ressources humaines de haut niveau Garantir le succès du financement des projets Assurer une visibilité internationale Dans ce cadre, il apparaît important de prolonger notre diagnostic dans deux directions : 1) par des comparaisons internationales et surtout, 2) par le suivi de l’évolution du cluster. A ce titre, le manque de données statistiques systématiques, précises et accessibles sur l’industrie de biotechnologie devrait être comblé et complété par des travaux plus qualitatifs et prospectifs sur les comportements stratégiques 1 . Objet de l’étude (chapitre 1) Cette étude porte sur le cluster de biotechnologie en Île de France. Un cluster est une concentration d’entreprises sur une zone géographique donnée et dans une industrie donnée. Le dynamisme d’un cluster dépend des entreprises, mais également de leur environnement en matière de tissu industriel (débouchés, potentiel de partenariats,…), en matière de recherche (existence d’universités et de laboratoires publics comme source de création de connaissances), en matière de financement (existence de business angels et capital venture,…) et en matière institutionnelle (existence d’incubateurs, de parcs scientifiques – Génopole, Biocitech, par exemple), d’agences régionales de développement). Le cluster de biotechnologie en Île de France est étudié dans ce rapport par le biais des entreprises et de leurs relations entre elles, avec la recherche, le financement et les institutions. Le rapport adopte une démarche en termes de 1 Se référer notamment au site : http://www.operation-futuris.org/ et aux documents suivants :Le Défi de l'excellence scientifique et technologique pour le futur [804 Ko] (Rapport du groupe de travail présidé par Pierre Tambourin ; Rapporteur Vincent Charlet). 7 filière et non pas d’industrie. Nous considérons non seulement les entreprises productrices de biotechnologies, mais également les entreprises utilisatrices de biotechnologies, tous domaines d’application confondus (santé humaine, agriculture, alimentaire, bio-informatique, environnement). Parmi ces entreprises, nous avons étudié celles qui font de la R&D et qui produisent et/ou utilisent des biotechnologies dans leur processus de R&D. Ainsi, 298 entreprises ont été identifiées, 109 répondent à nos critères; 71 questionnaires ont été complétés dont 64 sont exploitables. Les statistiques de ce rapport portent donc sur ces entreprises, leurs relations avec les acteurs du cluster (entreprises, recherche, institutions) au niveau local, national et international et les raisons de leur implantation en Île de France. Les « business modèles » en Ile de France (chapitre 2) L’Ile de France se caractérise par 3 profils d’entreprises ou business modèles pour les entreprises de santé humaine et un business modèle pour les entreprises hors santé humaine. 1. Le business modèle « produits » caractérise des entreprises qui ont un vrai potentiel de développement (44% des entreprises ont au moins un produit en phase d’essai clinique, 24 % en phase d’évaluation et 8% en phase de commercialisation). Néanmoins, ces entreprises ont des stratégies risquées pour deux raisons : 1) leur activité ne leur permet pas de dégager des financements propres à court terme puisque seules 8% ont accordé des droits de propriété et que seules 8% ont des produits commercialisés ; 2) les investisseurs sont récalcitrants à financer ces entreprises dont la stratégie repose, quasi exclusivement, sur une rentabilité espérée à long terme. 2. Le business modèle « mixte, orienté produits » : l’avenir à moyen terme de ces entreprises est moins risqué que celui du premier groupe, dans la mesure où elles ont développé des stratégies de prestation de services et de sous-traitance fondées sur leur recherche. Elles trouvent ainsi dans leur activité les revenus nécessaires à leur fonctionnement. L’enjeu pour ces entreprises est de réussir à gérer l’arbitrage entre une stratégie d’exploitation à court et moyen termes (la production et la commercialisation d’une technologie existante) et une stratégie d’exploration à long terme (le développement de nouvelles technologies). 3. Le business modèle « mixte, orienté services » : ces entreprises ont une autonomie forte en matière de financement dans la mesure où leur activité de recherche est orientée vers la cession de brevets et que leur chiffre d’affaires dépend essentiellement de leurs royalties. Ces entreprises, comme le groupe précédent, ont une situation assez stable pour leur assurer un développement à moyen terme. Sur le long terme, leur avenir dépend, comme pour le groupe 8 précédent, de l’arbitrage entre une logique de production et une logique de commercialisation de technologie. 4. Le business modèle « produit » hors santé humaine : ces entreprises ne sont pas tenues à des processus d’essais cliniques longs et onéreux, néanmoins, on remarque une certaine réticence de la part du capital-risque qui peut être attribuée à la difficulté de percevoir l’activité et leur potentiel de création de valeur. Ces sont des entreprises qui font de la biotechnologie, mais qui ne sont pas réellement identifiées en tant que telles. Le rôle de la recherche publique sur l’activité des entreprises (chapitre 3) 1. L’Ile de France dispose d’une recherche publique riche 2 et dédiée à la santé humaine, mais cette spécialisation ne doit pas masquer des orientations de recherche très dispersées qui limitent les bénéfices de cette spécialisation. 2. La recherche publique joue un rôle important dans le développement de l’industrie de biotechnologie de trois manières : a) elle contribue à la création d’entreprises; b) elle aide les entreprises à accéder à différentes compétences scientifiques et technologiques; c) elle collabore aux activités de recherche appliquée et à la réalisation de tests cliniques. 3. La proximité géographique contribue à l’activité des entreprises quel que soit leur âge; le nombre de collaborations et le nombre de produits en portefeuille croissent au même rythme. Cet ancrage territorial est un résultat attendu pour les entreprises de 0 à 2 ans 3 , en revanche, le fait que ce lien perdure après 6 années d’existence et que les entreprises ne développent pas davantage de collaborations à l’international est plus surprenant. En effet, le recours aux collaborations internationales progresse après 6 années d’existence, mais il reste faible (1,1 accord par entreprise en moyenne). 4. La structure de la recherche publique en termes de spécialisation contribue à la trajectoire technologique de l’industrie au sein de la région. Les collaborations interentreprises en R&D, productives et commerciales (chapitre 4) 1. Les collaborations en R&D sont conclues majoritairement avec des partenaires de l’Ile de France, puis de France, quel que soit l’âge des entreprises. Le rôle de la proximité géographique est donc particulièrement important dans le choix des collaborations. En effet, plus la distance géographique s’accroît, plus le nombre de collaborations diminue. par le nombre de ses laboratoires 50% des entreprises ont au moins un fondateur issus de la RP et 25% sont issus de l’essaimage de laboratoires publics 2 3 9 2. Il y a une différence sensible entre les entreprises de moins de 5 ans et les entreprises plus âgées tant en terme de répartition des collaborations que de leur nombre. La maturité des entreprises et l’évolution de leur portefeuille vers des phases de commercialisation explique l’augmentation de leurs collaborations productives et commerciales. En effet, pour les entreprises âgées de moins de 5 ans le nombre moyen de collaborations est beaucoup plus faible que pour les entreprises plus âgées (1,35 pour les entreprises du premier groupe contre 4,95 pour le second). 3. Si la théorie du cycle de vie explique l’accroissement des accords productifs et commerciaux au fur et à mesure que les entreprises vieillissent, l’importance des collaborations internationales est attribuée à d’autres facteurs. Premièrement, c’est l’étroitesse du marché local qui est soulignée. Les entreprises cherchent alors à nouer des relations avec des partenaires commerciaux, afin de bénéficier de leur chaîne de distribution et de leur savoir-faire en marketing. Deuxièmement, les coûts et les délais d’approbation élevés poussent les entreprises à choisir de co-développer leurs produits en dehors de la France, afin de bénéficier des facilités accordées à leurs concurrents aux USA et/ou dans certains pays européens. Troisièmement, le déficit régional et national de certaines compétences se conjugue avec le deuxième facteur pour conduire à la solution du co-développement au niveau international. La structure financière (chapitre 5) Les fonds d’amorçage et les subventions publiques couvrent 37% des transactions financières des entreprises de biotechnologie de la région Île de France. Ces fonds sont en général destinés à financer les phases de création et d’amorçage de leurs activités. Le capital risque intervient à hauteur de 29%, or plus de 30% des entreprises ont atteint la phase des essais cliniques, ce qui nécessite des moyens financiers très importants afin d’atteindre la phase clinique III ou la phase d’évaluation. Ceci est d’autant plus problématique que seulement 23 % des entreprises envisagent d’entrer en bourse à moyen terme. Concernant la structure géographique du financement, nos résultats ne nous permettent pas d’établir des conclusions fortes sur la relation entre l’origine géographique du capital et la maturité technologique des entreprises. Néanmoins, on peut constater qu’à partir de 6 ans, les entreprises de biotechnologie bénéficient davantage du capital risque dont à peu près 70% des fonds proviennent de sociétés financières situées en dehors de la région IDF. La région IDF, couvre quant à elle plus que 60% des besoins financiers des entreprises durant les phases de création et d’amorçage. 10 Le rôle de l’environnement institutionnel (chapitre 6) L’étude des interactions entre les entreprises de biotechnologie et les différents acteurs institutionnels de la région suggèrent que l’environnement régional est propice à la création et à l’amorçage de nouvelles entreprises de biotechnologie. On pourrait assimiler l’Ile de France à un gigantesque incubateur qui facilite avant tout la création des entreprises et qui les accompagne dans les tout premiers pas de leur vie. Cet accompagnement se manifeste aussi bien en termes de service que de financement. En matière d’information, les entreprises sont davantage livrées à elles-mêmes. Elles cherchent par leurs propres moyens, souvent informels, l’information indispensable au développement de leurs activités tant scientifiques, que technologiques ou commerciales. Reste à souligner que parmi les facteurs qui déterminent la trajectoire de développement de l’industrie nationale de biotechnologie, le régime de droit de propriété intellectuelle constitue une des variables institutionnelles clés. Le marché pertinent des biotechnologies est mondial. L’analyse des collaborations en matière de production et de commercialisation a montré que les entreprises ont recours à des partenariats européens ou américains pour trois raisons essentielles : la non disponibilité des compétences au niveau local ou national, un marché de petite taille et des coûts et des délais élevés pour l’approbation réglementaire (brevets, AMM, etc.). 11 1. PRESENTATION DE L’ETUDE L’objet de l’étude est de mettre en évidence les dynamiques d’innovation dans le cluster de biotechnologie en Île-de-France. Pour y parvenir il nous faut identifier : les acteurs du cluster ainsi que leurs interactions, leurs stratégies, la structure du cluster en matière de localisation et de démographie d’entreprises et enfin les performances du cluster en matière d’innovation. 1.1 Problématique Par cluster, nous entendons « une agglomération d’entreprises, opérant dans une même industrie ou dans des industries reliées, dans une zone géographique donnée» (Porter [1990], Swan [1998]). Le dynamisme d’un cluster dépend des entreprises, mais également de leur environnement en matière de : • • tissu industriel (débouchés, potentiel de partenariats, …) : recherche (existence d’universités et de laboratoires publics comme source de création de connaissances), • financement (existence de business angels et capital venture,…) • soutien institutionnel (existence d’incubateurs, de parcs scientifiques, Génopole, Biocitech, par exemple), d’agences régionales de développement). Pour comprendre la dynamique du cluster de biotechnologie, nous étudions les relations entre les entreprises, avec la recherche, le financement et les institutions de soutien à l’activité et à l’innovation. Le rapport adopte une démarche en termes de filière et non pas d’industrie. Nous considérons, non seulement les entreprises productrices de biotechnologies, mais également les entreprises utilisatrices de biotechnologies, tous domaines d’application confondus (santé humaine, agriculture, alimentaire, bio-informatique, environnement). Parmi ces entreprises, nous avons identifié et étudié celles qui font de la R&D et qui produisent et/ou utilisent des biotechnologies dans leur processus de R&D. 298 entreprises ont été contactées, 109 répondent à nos critères; 71 questionnaires ont été complétés dont 64 sont exploitables. Les statistiques de ce rapport portent donc sur ces entreprises, leurs relations avec les acteurs du cluster (entreprises, recherche, institutions), tant au niveau local, national, qu’international et les raisons de leur implantation en Île de France. 12 Le premier objet de l’étude est d’identifier les entreprises, de les caractériser et de mettre en évidence leurs relations avec les autres entreprises, les universités, les instituts de recherche, locaux, nationaux et internationaux, ainsi que leurs soutiens institutionnels. Ce travail doit nous permettre de répondre aux questions suivantes : • • Quel est l’effort de R&D dans la région ? Ont-elles des accords de collaboration avec des entreprises de la région ou en dehors de la région, pour quel type d’activités, … ? Quelle est la propension à coopérer, choix des partenaires et des critères, transferts de connaissances • Y a-t-il des transferts de brevets, de licences ou des accords de transferts de technologie ? • Quels types de financement sont obtenus ? • Quel type de soutien est obtenu ? L’aide est-elle efficace ? Ces informations permettent de juger de la densité et de l’intensité des échanges, de tester la dimension locale, à savoir dans quelle mesure la proximité des entreprises constitue une source d’externalités. Il est en effet nécessaire de comprendre quelle est la part de l’activité menée en coopération avec des laboratoires universitaires ou privés, dans la région et hors de la région (en France ou à l’étranger). Elles permettent également d’identifier les canaux de diffusions des connaissances. Il s’agit de mettre en évidence les compétences, les services, les activités scientifiques et industrielles fournies par les acteurs de la région et comprendre quels sont les savoirfaire, les activités et les infrastructures disponibles ou faisant défaut au niveau local. Le second objet de l’étude est de comprendre la structure du cluster en matière de localisation et de démographie d’entreprises. La localisation des acteurs est un indicateur de structuration du territoire (proximité et concentration géographiques) et elle permet de mettre en évidence l’attractivité et la croissance du cluster en matière d’implantation et de création d’entreprises. On cherche également à savoir quels sont les domaines de compétences de l’Île-de-France. Si la spécialisation est forte, les synergies entre les acteurs le seront aussi, alors que si la diversification est forte, les entreprises auront une plus grande variété de débouchés et de fournisseurs. Le troisième objet de l’étude est de rendre compte de la capacité du cluster à se développer et à créer de la valeur sous la forme de connaissances nouvelles, de produits nouveaux et à s’insérer dans les marchés internationaux. Les performances du cluster peuvent être analysées sous différents angles : la création de nouvelles connaissances, la capacité à transformer ces connaissances en nouveaux produits et services commercialisables, sa capacité à favoriser les transferts et les flux de connaissances (externalités et économies d’agglomération). La mise en évidence de ces performances représente des indicateurs de la capacité du cluster à créer de la richesse au niveau régional, elle permet également de juger des perspectives de développement et d’expansion du cluster de biotechnologies de l’Île de France, par rapport à d’autres clusters d’Europe ayant les mêmes caractéristiques. 13 1.2 Méthodologie de l’étude Afin de collecter les données nécessaires, nous avons élaboré un questionnaire permettant de décrire tant les caractéristiques, l’activité d’innovation, les collaborations des entreprises, que leurs stratégies et leurs motivations en matière d’implantation en IDF. 1.2.1 Constitution de l’échantillon La construction d’un premier échantillon d’entreprises travaillant dans le domaine des biotechnologies a nécessité le croisement de plusieurs bases de données existantes, afin d’obtenir une première liste d’entreprises la plus complète possible. La base de données a été réalisée à partir de plusieurs annuaires : • L’annuaire Biotechnologies France (base gérée par le département bioingénierie du ministère de la recherche) • L’annuaire Génopole (pôle industriel d’Evry). • L’annuaire des biotechnologies et des bio-industries (Adebio, association pour le développement des biotechnologies et des bio-industries) • L’annuaire France biotechnologies (association professionnelle regroupant des entreprises françaises de biotechnologies et leurs partenaires). La synthèse de ces annuaires a permis d’établir une liste d’entreprises établie à partir de plusieurs critères. Le premier d’entre eux est celui de la localisation géographique des entreprises en Île de France. Nous avons obtenu, à partir de ce premier filtre, deux grandes catégories d’organisation : • Les entreprises de droit privé participant, de près ou de loin, aux activités de biotechnologies (sièges sociaux, R&D, production, commercialisation, fourniture, société de conseil, de Capital venture) : 458 contacts • Centres de recherche public, organismes professionnels, ministériels, associatifs et structures parapubliques d’aide à la création d’entreprises : 320 contacts. Dans un second temps, notre échantillon a ciblé uniquement les entreprises utilisant ou produisant des biotechnologies. Le critère de la nomenclature des activités françaises (code APE) n’a pas été pertinent, car il n’existe pas de classe propre aux biotechnologies. Contacter les entreprises directement par téléphone a été le seul moyen de réduire cette liste à 298 entreprises classées en trois catégories : R&D, matériel et, équipement et services. Leur répartition géographique en Île de France est la suivante (figure 1) : 14 Figure 1. Répartition des entreprises (nombre d’entreprises par département) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 75 77 78 91 92 93 94 95 Par la suite, chacune des 298 entreprises a été contactée par téléphone, afin de déterminer leur activité. Seules les entreprises qui font de la R&D et qui utilisent ou produisent des biotechnologies dans leur processus de R&D ont été retenues. Une liste de 109 entreprises pour l’année 2003 4 a ainsi été arrêtée. Les sociétés pharmaceutiques ayant plusieurs localisations en Île de France n’ont été comptabilisées qu’une seule fois. Nous avons contacté les 109 entreprises, afin de prendre un rendez-vous et compléter le questionnaire. Parmi celles-ci, 71 ont accepté de répondre à notre enquête. Nous nous sommes adressés aux chefs d’entreprise, responsables de la R&D, et responsables financiers selon les cas. Sur les 71 questionnaires, nous avons dû en exclure un certain nombre. Premièrement, les questionnaires des entreprises de très grands groupes ont été retirés pour la représentativité des statistiques. Il en a été de même, pour ceux de filiales qui nous ont fourni les données financières du groupe et non celles de l’établissement visité. Pour finir, nous avons également exclu les questionnaires pour lesquels il manquait un certain nombre de réponses essentielles caractérisant leur activité de R&D. L’étude porte donc sur 64 entreprises qui constituent notre échantillon. L’échantillon est représentatif de la répartition des entreprises par âge et par domaine d’activité. (Tableaux 1 et 3). Tableau 1 . Représentativité de l'échantillon Population Age des entreprises 0-2 ans 3-5 ans 6-10 ans Plus de 10 ans Age inconnu Total Echantillon 36 30 18 22 3 109 33% 28% 17% 20% 3% 100% 20 23 10 11 31% 36% 16% 17% 64 100% Données pour l’année 2003. Notre enquête a débuté en juillet 2004, c’est la raison pour laquelle les données portent sur les entreprises entre 2000 et 2003. 4 15 Figure 2. Répartition des entreprises de R&D dans le domaine des biotechnologies 16 Figure 3. Population et échantillon des entreprises Population Echantillon 40 35 30 25 20 15 10 5 0 25 20 15 10 5 0-2ans 3-5ans 6-10ans 0 10ans et plus 0-2ans 3-5ans 6-10ans 10ans et plus 1.2.2 Description de l’échantillon Une première description de l’échantillon est illustrée par le tableau 2. Ce tableau présente les indicateurs essentiels de l’activité de R&D et de la maturité des entreprises composant l’échantillon. Il s’agit des dates de création, de l’effectif total, de l’effectif de R&D, et des dépenses de R&D pour l’année 2003. Il n’est pas fait mention du chiffre d’affaires, dans la mesure où une grande partie des entreprises interrogées ne font pas de chiffre d’affaires, et parmi celles qui en font, un grand nombre ne désire pas communiquer cette donnée. Pour chacun de ces indicateurs, nous présentons la moyenne, la médiane, la valeur minimum et la valeur maximum. Dans un deuxième temps, les entreprises sont discriminées selon leur âge (0-2 ans, 3-5 ans, 6-10 ans et plus de 10 ans). Le tableau synthétique des caractéristiques des entreprises de l’Île de France rappelle de façon évidente quelques faits caractéristiques des entreprises françaises dans les biotechnologies 5 : • • • • 5 Plus de 50% des entreprises ont été créées après 1999 (médiane) ; début 2004, plus de 30% des entreprises avaient moins de 2 ans d’existence; L’effectif moyen des entreprises est de 59 salariés, mais la moitié des entreprises ont moins de 15 salariés; Les effectifs de R&D (chercheurs, doctorants et techniciens) sont en moyenne de 19 salariés, mais la moitié des entreprises ont moins de 6 salariés dédiés à la recherche; Les entreprises jeunes sont majoritairement des entreprises de R&D (la majorité de leur effectif est dédié à la recherche). Les entreprises plus âgées, dotées d’un effectif plus élevé que la moyenne, ont un personnel plus diversifié (recherche mais également gestion). Une analyse dynamique sur quatre années (2000 à 2003) indique que lorsque la taille de l’entreprise augmente, le personnel dédié à la recherche augmente plus lentement au profit des autres catégories de personnel. Mangematin V., Lemarié S., Boissin J-P., David C., Corolleur F., Coronini R., Trommetter M. [2003] 17 • les investissements en R&D sont en moyenne de 2.303 K€, mais 50% des entreprises ont investi moins de 285 K€ en 2003. Ce sont les entreprises de 3-5 ans qui font les plus gros investissements en moyenne. Tableau 2. Caractéristiques statistiques de l'échantillon Moyenne 1994 59 Médiane 1999 14 Minimum 1872 1 Maximum 2003 950 0-2 ans 3-5 ans 6-10 ans Plus de 10 ans Effectif de R&D Age de l'entreprise 13 58 37 169 19 5 18 11 23 6 1 1 1 1 1 115 858 116 950 132 0-2 ans 3-5 ans 6-10 ans Plus de 10 ans Dépenses de R&D (K €) Age de l'entreprise 10 17 17 10 2303 4 9 4 12 285 1 0 0 1 2637 95 132 92 14 23000 0-2 ans 3-5 ans 6-10 ans Plus de 10 ans 1.796 2.705 2.646 2.046 225 1.091 155 224 0 0 45 0 23.000 17.653 17.333 14.148 Date de création Effectif total Age de l'entreprise Données pour l’année 2003. En résumé, nous pouvons avancer que les entreprises sont très largement de petite taille, et également très hétérogènes, tant du point de vue de leur taille (effectif total et effectif de R&D), que de leurs investissements. Les domaines d’application des entreprises que nous avons identifiées ont été regroupés en six grands groupes : la santé humaine, les biotechnologies agricoles, la bio-informatique, la transformation de produits alimentaires, l’environnement et les ressources naturelles. La plupart des entreprises sont spécialisées dans un seul domaine d’application, néanmoins 15% des entreprises trouvent des débouchés dans plusieurs domaines d’application. Le tableau 3 dénombre les entreprises des domaines d’application indiqués. Celles qui sont impliquées dans plusieurs domaines sont comptabilisées deux fois, l’intérêt de ce tableau étant uniquement de prendre conscience de la spécialisation de la région d’après le nombre d’entreprises de chaque domaine. Les pourcentages représentent donc des fréquences relatives. 18 Tableau 3. Répartition des entreprises par domaine d'application Domaine d’activité Santé humaine Diagnostic Thérapeutique Administration des médicaments Biotechnologie agricole Biotechnologie Végétale Biotechnologie Animale Agriculture non alimentaire Bio informatique Génomique et modélisation moléculaire Thérapie génique Transformation des produits alimentaires Bio transformation Aliments fonctionnels/produits nutraceutiques Environnement Air Eau Sol Ressources naturelles, aquacultures,… Autre Nombre Pourcentages 18 28 1 22% 35% 1% 6 2 1 7% 2% 1% 9 1 11% 1% 1 2 1% 2% 3 3 0 2 4 4% 4% 0% 2% 5% 1.2.3 Les indicateurs clés de l’analyse : description du questionnaire Pour établir les caractéristiques du cluster de biotechnologie et comprendre sa dynamique, nous avons soumis notre questionnaire aux entreprises utilisant ou produisant des biotechnologies dans leur processus de R&D. La réalisation du questionnaire s’est appuyée sur une synthèse de la littérature existante (cf. bibliographie). L’apport essentiel de cette étude, est d’offrir un panorama détaillé des caractéristiques et de la dynamique du cluster des biotechnologies en Île-de-France. Pour cette raison, nous avons conçu un questionnaire, certes long (15 pages), mais volontairement très détaillé, de manière à obtenir des informations précises sur les caractéristiques des entreprises, leurs activités, leurs relations avec les acteurs privés et publics. Il n’est pas rare de trouver des questionnaires de cette taille, notamment pour les études mondialement connues de Statistics Canada 6 souvent citées en exemple. L’enquête sur les entreprises se divise en 11 sections. Section A. Présentation générale de l’entreprise Dans cette partie, nous avons collecté des données générales sur l’entreprise, telles que la date de création et d’implantation, ainsi que l’origine de l’entreprise et des fondateurs. Ces informations permettent d’analyser l’attractivité du cluster et de répondre aux questions 6 Traore [2004], Traore et al. [2003] 19 suivantes : Quelle est la proportion d’entreprises étrangères/françaises qui s’implantent en Île-de-France ? Quelle est la proportion de chercheurs issus de la recherche publique qui décident de créer leur entreprise ? Par ailleurs, les dates de création peuvent permettre d’estimer la croissance du cluster, c’est-à-dire le nombre d’entreprises nouvelles venues s’implanter en Île-de-France selon leur localisation dans la région. Cette première section nous offre également des données quantitatives sur le chiffre d’affaire et la R&D entre 2000 et 2001. On peut ainsi évaluer l’évolution des revenus et des dépenses des entreprises. Section B. Les biotechnologies dans l’entreprise Cette section a pour but d’analyser les domaines d’activité et les marchés. Dans un premier temps, on cherche à connaître les types de biotechnologies utilisées par les entreprises et dans quel but, R&D ou production, elles le font. Il s’agit là d’un moyen de mettre en évidence les savoir-faire et les domaines de compétences des entreprises, ainsi que leurs besoins. Dans un second temps, on cherche à identifier et quantifier la production des entreprises. Ceci devrait nous permettre de répondre aux questions suivantes : quels sont les marchés sur lesquels interviennent les entreprises (santé humaine, biotechnologie agricole, bio informatique,…) ? Le cluster se caractérise t-il plutôt par une spécialisation ou une diversification des entreprises ? Il s’agit ainsi de comprendre si le cluster est plutôt spécialisé dans certains domaines ou plutôt diversifié, ce qui a évidemment des implications fortes quant aux externalités dont peuvent bénéficier les entreprises et laboratoires de recherche. Si la spécialisation est forte, les synergies entre les acteurs le seront également. Dans le cas contraire, le cluster offre de perspectives intéressantes en matière de diversification des portefeuilles et donc de débouchés, mais également une offre plus variée de fournisseurs. Quels sont leur production et leur potentiel de développement ? Les entreprises ont-elles des produits en phase de R&D, d’essais cliniques, en sous évaluation ou déjà approuvés et mis sur le marché ? Ces questions doivent nous permettre d’identifier l’évolution des portefeuilles de produits et de procédés sur les quatre dernières années. Cette section permet également de déterminer si les entreprises ont cédé ou obtenu des brevets, des licences ou des accords de transfert de technologie, d’un partenaire de l’Île-deFrance et en dehors de l’Île-de-France, sur les quatre dernières années. Cette information permet de mettre en évidence la densité des échanges de connaissances entre les entreprises/laboratoires de l’Île-de-France et hors de l’Île-de-France. C’est aussi un indicateur de débouchés. Section C. Les raisons de l’implantation en Île de France Dans cette section, on cherche à tester la dimension locale, à savoir, dans quelle mesure la proximité des entreprises est effectivement une source d’externalité, et dans quelle mesure elle joue effectivement un rôle pour les entreprises, en particulier dans leur choix d’implantation. On cherche à mettre en évidence l’importance de l’accès aux compétences, aux informations, aux financements, de la proximité géographique des fournisseurs, des clients, des concurrents, de la recherche publique… Par ailleurs, cette section permet de dégager les atouts ou limites de la région Île-de-France, tout en révélant les besoins des entreprises en matière d’implantation. 20 Sections D, E, F. Les collaborations en R&D, productives et commerciales Ces sections ont pour objet de considérer les collaborations en R&D, productives et commerciales selon trois aspects : Quels sont vos partenaires (privés / publics) ? Quelle est leur origine géographique (Région, France, Europe, Amérique du Nord) ? Quel est l’objet de la collaboration ? En répondant à ces questions, nous obtiendrons des indications sur le poids et l’attractivité de la recherche publique francilienne par rapport à l’offre hors région, nous pourrons distinguer quels sont les partenaires les plus recherchés, tout en discriminant les résultats en fonction de l’objet de l’accord, du type de partenaire et de son origine géographique, afin de caractériser le cluster. Cela permettra d’envisager des associations du type : des accords de R&D avec la recherche publique à un niveau plutôt régional, compte tenu de l’offre de la recherche publique francilienne, des accords de développement et de commercialisation avec des partenaires privés (groupes pharmaceutiques, par exemple) au niveau européen ou américain… Cette section est également un moyen de mettre en évidence la densité des relations locales, ainsi que les canaux de diffusion des connaissances. Dans la mesure où l’on ignore, a priori, si les partenariats sont majoritairement conclus avec des partenaires régionaux ou internationaux, s’ils ont pour objet, plutôt la recherche et développement, ou la production et la commercialisation, il nous a paru nécessaire de tester les raisons qui conduisent à choisir un partenaire local plutôt qu’étranger et inversement. C’est un autre moyen de tester l’attractivité de la région Île-de-France. Section G. Les financements des activités Cette section a pour objet de mettre en évidence les sources et les moyens de financement des activités de l’Île-de-France. On cherche donc à établir les liens de l’entreprise avec les partenaires financiers et leur situation (région ou hors région). Les résultats obtenus dans cette section permettront de juger de l’offre de financement au niveau régional, ainsi que de la facilité d’accès à des financements hors région et notamment étrangers. Section H. Les animations de l’innovation Cette section permet de répondre aux questions suivantes : quels sont les services offerts par les acteurs publics en matière d’animation de l’innovation (les incubateurs, les centres de valorisation, chambres de commerce, Génopole d’Evry…) ? Quelles sont les entreprises qui bénéficient de cette offre ? Quels sont les besoins des entreprises ? Les acteurs publics y répondent-ils d’une manière satisfaisante ? Il apparaît souvent dans les études que les entreprises qui bénéficient majoritairement de ces services ne sont pas nécessairement les entreprises jeunes et de petites tailles, mais plutôt les entreprises expérimentées qui bénéficient de l’information, des contacts etc. Section I. Les effectifs et mobilité des personnels Cette section cherche à obtenir des données quantitatives sur les effectifs des entreprises et sur la mobilité des personnels. On obtient ainsi une information précieuse sur les ressources humaines dont disposent les entreprises, ainsi que leur mobilité. Cette dernière étant un indicateur de l’intensité de la diffusion des compétences au sein de l’Île-de-France. 21 Section J. La veille économique et sources d’information Cette section a pour objet de comprendre les sources d’informations dont les entreprises disposent, ainsi que leur veille économique. Les sources d’information (internes, recherche publique, entreprises privées, manifestations, etc.) sont discriminées selon qu’elles sont plutôt d’origine locale (région) ou non (hors région). Section K. Les stratégies à court et moyen termes Le questionnaire se termine par une question très générale sur les stratégies privilégiées, à court et moyen terme, de l’entreprise interrogée. Les questions portent sur : les stratégies de fusions/acquisitions, de diversification ou de recentrage d’activité ; l’adaptation des produits/procédés au marché ; l’investissement ; l’accès aux marchés étrangers. Le questionnaire, annexé au rapport, a été envoyé à toutes les entreprises de notre panel par courrier. Certains formulaires ont été complétés et renvoyés par les entreprises elles-même, d’autres ont été complétés soit par téléphone, soit au sein de l’entreprise lors du rendezvous. Ce premier chapitre a été consacré à la présentation de l’étude et de l’échantillon. Dans le chapitre 2, nous présentons le profil des entreprises de biotechnologies de la région tant du point de vue de leur activité que de leurs collaborations et de leur financement sous la forme de business modèles. A partir du chapitre 3, nous présentons une analyse détaillée du cluster de biotechnologie en Ile de France en mettant en évidence : • • le rôle de la recherche publique (chapitre 3), les collaborations inter-entreprises en R&D, productives et commerciales. Il s’agit de mettre en évidence la structure des collaborations par type de partenaires en considérant leur origine géographique (chapitre 4), • la structure financière des entreprises, les investisseurs et leur origine géographique (Chapitre 5), • le rôle de l’environnement institutionnel (chapitre 6). 22 2. QUELS « BUSINESS MODELES » POUR L’ILE DE FRANCE ? Ce chapitre définit une typologie des entreprises de biotechnologies en Île de France selon leurs stratégies de développement. Pour ce faire, nous faisons appel à la notion de « business modèles ». Par business modèle, on entend les facteurs qui définissent le métier d’une entreprise et expliquent l’origine de son chiffre d’affaire, de ses résultats, ainsi que les facteurs qui déterminent leur évolution. 2.1. Les stratégies de développement des entreprises de biotechnologies7 Dès leur création, les entreprises de biotechnologie sont amenées à faire des choix stratégiques quant à leur mode de développement et de pérennisation. Le développement des entreprises résulte de l’articulation de quatre dimensions stratégiques : • • • • la valorisation : l’entreprise peut choisir une stratégie de court terme en vendant sous la forme de licences, les résultats de sa recherche, ou encore choisir une stratégie de développement à long terme par laquelle elle cherche à développer ses produits. le financement : une stratégie à court terme permet à l’entreprise de générer des bénéfices assez rapidement lui permettant ainsi de financer son développement par ses propres moyens. En revanche, une entreprise qui s’engage dans un développement à long terme devra nécessairement avoir accès à des financements importants tels que du capital-risque. les collaborations : les collaborations en R&D permettent à l’entreprise d’accéder à un champ de compétences plus large ou de développer plus rapidement ses produits. Le recours aux collaborations productives et commerciales sont indispensables pour les entreprises qui optent pour le développement de leurs produits, en leur apportant des compétences, l’outil de production ou encore les chaînes de distribution. les marchés : le choix des marchés dépend du mode de valorisation adopté selon que l’entreprise décide de développer ses produits ou de fournir des prestations de services. Une société de biotechnologie peut opter pour différents scénarii (tableau 4) ou une combinaison de ceux-ci : vendre sa technologie sous forme de licences, fournir des prestations de services, développer ses produits. Le premier scénario correspond à des entreprises qui choisissent de développer elles même leurs produits et de les mener, dans la mesure du possible, jusqu’à la commercialisation. Toute la difficulté pour ces entreprises réside dans la nécessité de trouver des fonds permettant ce développement. En général, les investisseurs et plus particulièrement les sociétés de capital-risque sont attentifs aux résultats de la phase clinique ; de bons résultats facilitent l’accès aux financements. L’autre alternative, consiste à co-développer le produit (un médicament, par exemple) avec un groupe industriel, pharmaceutique. Les deux derniers scénarii permettent aux entreprises 7 Nous nous sommes basés sur des témoignages de plusieurs entreprises de biotechnologies recueillis lors de la journée de l’Entrepreneur en biotechnologies, organisée par l’Institut Pasteur en octobre 2003. 23 de tirer des revenus de leur activité de R&D assez rapidement. Dans le cas de l’octroi d’une licence, le montant des royalties obtenu dépend du positionnement de la technologie (objet de la licence) sur la chaîne de valeurs. Plus la technologie est en amont (respectivement en aval) et moins (respectivement plus) importantes seront les royalties. Tableau 4. Les stratégies de développement des sociétés de biotechnologie Scénarii Avantages/Inconvénients Clients I. Développer ses produits coût élevé risque élevé revenu important à LT garder le contrôle sur sa technologie patients et/ou pharma II. Vendre sa technologie sous forme de licences moindre coût moindre risque revenu moyen à CMT coût d’opportunité pharma/ groupes R&D en biotechnologie III. Fournir des prestations de services dispersion des ressources perte de temps amortir équipement et matériel revenu variable hôpitaux, laboratoires de recherche, pharma, biotechnologie 2.2. La définition des business modèles A partir d’une déclinaison de ces quatre aspects stratégiques (valorisation, financement, collaborations, marchés) et des trois scénarii de développement, il est possible de définir des profils d’entreprises qualifiés de business modèle 8 . Trois business modèles peuvent être distingués 9 : • • 8 9 le business modèle « produits » : il s’agit d’entreprises qui visent des perspectives de rentabilité élevée à long terme en développant leurs propres produits, ce qui représente des stratégies risquées (I). Elles ont des besoins de financement élevés et doivent en permanence convaincre des investisseurs de financer des activités dont la rentabilité n’est pas garantie avant un certain nombre d’années. le business modèle « services » : il s’agit d’entreprises dont l’activité est orientée vers la commercialisation de leur technologie sous la forme de cessions de brevets, de licences ou de transferts de technologie, ce qui leur procure des cash-flow à CMT . Dans le cadre de cette stratégie (II), l’entreprise supporte des coûts et surtout des risques moins importants par rapport à la stratégie (I). Par ailleurs, on note que dans le cadre du business modèle « services », les entreprises peuvent aussi adopter des stratégies de prestations de services (III) telles que la sous-traitance, la maintenance technique, le diagnostic, les tests cliniques. Guide du Financement des Entreprises en Biologie Santé, p.47. Guide du Financement des Entreprises en Biologie Santé. 24 • le business modèle « mixte » : regroupe des combinaisons de stratégies qui ont deux points communs : l’existence d’une activité rapidement créatrice de revenus et la présence d’une activité fortement créatrice de valeur. Si la majorité des business modèles sont mixtes, ils n’en demeurent pas moins marqués par une articulation plutôt axée sur le service ou sur le produit. Ces business modèles s’articulent à travers la combinaison des différentes stratégies (I, II et II). A partir d’une méthode hiérarchique de classification des entreprises (méthode de Ward, construction de dendrogramme) 10 , nous avons mis en évidence des profils d’entreprises. Le principe de cette méthode consiste à classer des entreprises dans des groupes homogènes, c’est-à-dire ayant des caractéristiques communes. Pour réaliser ces regroupements, il faut définir des variables qui caractérisent l’activité et les stratégies d’entreprises en termes de valorisation, financement et collaboration. Dans un second temps, on détermine les similarités entre les observations (les entreprises) en minimisant la distance euclidienne entre chaque paire d’observations, selon les variables choisies. Nous utilisons une procédure hiérarchique progressive selon laquelle chaque entreprise constitue un cluster, puis un second cluster en se regroupant avec l’observation la plus semblable et ainsi de suite jusqu’à ce que toutes les entreprises se retrouvent dans des petits groupes qui s’imbriquent dans des groupes plus grands, etc. Pour effectuer cette classification, nous avons repris le découpage en quatre éléments de la stratégie de développement des entreprises et nous leur avons associé des variables : • • • • la valorisation : les entreprises ont-elles au moins un produit commercialisé ou en phase de l’être (marché), en phase d’essais (essais), d’évaluation (évaluation)? le financement : l’entreprise a t-elle bénéficié de capital-risque ? les collaborations : l’entreprise dispose-t-elle de collaborations en R&D en IDF, hors IDF? Dispose-t-elle de collaborations productives et commerciales en IDF, hors IDF? les marchés : l’entreprise a-t-elle des produits commercialisés et a-t-elle des collaborations productives et commerciales ? Leur localisation (IDF/HIDF) indique le choix des marchés. Quels sont les domaines d’application ? La santé humaine, la bioinformatique, l’agricole ou autre (autre domaine) ? Nous avons également ajouté des variables caractérisant les entreprises à savoir, leur âge (+de 5 ans) et leur taille (+ de 5 salariés). Pour obtenir une plus grande cohérence, nous avons effectué la classification pour les entreprises en santé humaine, très majoritaires. La classification a permis de mettre en évidence trois groupes, le quatrième groupe étant constitué d’entreprises hors santé humaine. 10 Lebart, L., A. Morineau et M. Piron (2000), Statistique exploratoire multidimensionnelle, Dunod, 3ème édition 25 2.3. Les business modèles de l’Ile de France 2.3.1. Le business modèle « produits » Le premier découpage (tableau 5) correspond à un profil de business modèle « produit ». Ce groupe est constitué de 25 entreprises (soit 40% de notre échantillon) ayant les caractéristiques suivantes : il s’agit d’entreprises de moins de 5 ans, fondées sur la recherche et dont la santé humaine est le domaine d’application quasi exclusif et 24 % des entreprises résultent d’un essaimage de la recherche publique. Ces entreprises poursuivent une logique de développement à long terme. En effet, 44% des entreprises ont au moins un produit en phase d’essais cliniques, 24 % en phase d’évaluation et 8% en phase de commercialisation. Le jeune âge de ces entreprises explique que seules deux entreprises aient des produits en phase de commercialisation. Moins d’un tiers des entreprises (28%) ont déposé de demandes de brevets au cours des quatre dernières années et seules 8% des entreprises ont accordé des licences ou transféré leur technologie à des tiers. Ce qui confirme, s’il en était besoin, leur logique de développement de long terme; elles ne cherchent pas à céder leur technologie, mais bien à la développer elles-mêmes. L’activité des entreprises est fondée sur la recherche en interne et en collaboration : 92% des entreprises ont des accords avec des partenaires de l’Ile de France et 76 % avec des partenaires localisés hors de la région. Moins d’un quart des entreprises ont des accords de collaborations productifs et commerciaux hors région, ce qui est cohérent avec leur développement et leur jeune âge. Le tableau 5 montre que 56 % des entreprises sont financées par le capital-risque, ce qui s’explique sans doute par le fait que 44% des entreprises ont des produits en phase clinique et 24% en phase d’évaluation. En conclusion, ce groupe d’entreprises semble avoir un vrai potentiel de développement compte tenu de la composition de leur pipeline (44% des entreprises ont au moins un produit en phase d’essais cliniques, 24 % en phase d’évaluation et 8% en phase de commercialisation). Néanmoins, ces entreprises ont des stratégies très risquées pour deux raisons : 1) leur activité ne leur permet pas de dégager des financements propres à court terme puisque seules 8% ont accordé des droits de propriété et que seules 8% ont des produits commercialisés ; 2) les investisseurs sont récalcitrants à financer ces entreprises dont la stratégie repose, quasi exclusivement, sur une rentabilité espérée à long terme. 26 Tableau 5. Statistiques pour Business modèle « produits » Nombre d’entreprises Moyenne Ecart-type Min. Max. Variable Marché Collaborations R&D IDF Collaborations R&D hors IDF Collaborations PC IDF Collaborations PC hors IDF 25 25 25 25 25 0.08 0.92 0.76 0.04 0.2 0.276 0.276 0.435 0.2 0.408 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 Age >5 ans Taille >5 salariés Essaimage recherche publique Essaimage groupe industriel Domaine agricole 25 25 25 25 25 0 0.68 0.24 0.08 0.08 0 0.476 0.435 0.276 0.276 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 Bioinformatique Brevets Cession de licences et transferts Capital-risque Essais 11 25 25 25 25 25 0 0.28 0.08 0.56 0.44 0 0.458 0.276 0.506 0.506 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 Évaluation Autre domaine 25 25 0.24 0 0.435 0 0 0 1 0 2.3.2. Le business modèle « mixte, orienté produits » Le second découpage (tableau 6) correspond à un profil de business model « mixte » accès sur les produits. Les entreprises cherchent à développer leur produit à long terme tout en menant des activités de services susceptibles de générer des revenus à court terme. Ce groupe est constitué de 13 entreprises (soit 20% de l’échantillon). Ses caractéristiques sont les suivantes : il s’agit d’entreprises de plus de 5 ans en majorité (84%), issues d’un essaimage de la recherche publique (23%). Ces entreprises ont toutes pour domaine d’application la santé humaine, mais 30% d’entre elles ont également des applications dans le domaine de la bioinformatique. La logique de développement de leurs produits est illustrée par une forte activité en recherche et développement, des produits en phase d’essais cliniques (pour 50% d’entre elles) et en évaluation (16% d’entre elles). Elles ont toutes des collaborations en R&D en Ile de France, 69% d’entre elles en ont hors de l’Ile de France. Près de 40% des entreprises ont des produits ou des procédés sur le marché qui proviennent d’une partie de leurs activités dans le domaine de la bio-informatique (30% d’entre elles). Ces procédés sont commercialisés, entre autre, sous forme de prestations de services, de sous-traitance ou de location de plate-forme technologique. Pour leur commercialisation en dehors de la région, 11 Il s’agit d’essais pré-cliniques et cliniques (cf le questionnaire en annexe) 27 ces entreprises ont recours à des accords de collaborations productifs et commerciaux (53% d’entre elles). En conclusion, ce groupe d’entreprises semble avoir un avenir à moyen terme moins risqué que le premier groupe, dans la mesure où elles ont développé des stratégies de prestation de service et de sous-traitance fondées sur leur recherche. Elles trouvent ainsi dans leur activité les revenus nécessaires à leur fonctionnement. L’enjeu pour ces entreprises est de réussir à gérer l’arbitrage entre une stratégie d’exploitation à court et moyen termes (la production et la commercialisation d’une technologie existante) et une stratégie d’exploration à long terme (le développement de nouvelles technologies). Tableau 6. Statistiques pour Business modèle « mixte, orienté produits » Nombre d’entreprises Moyenne Ecart-type Variable Marché Collaborations R&D IDF Collaborations R&D hors IDF Collaborations PC IDF Collaborations PC hors IDF 13 13 13 13 13 0.38 1 0.69 0 0.53 0.506 0 0.480 0 0.518 0 1 0 0 0 1 1 1 0 1 Age >5 ans Taille >5 salariés Essaimage recherche publique Essaimage groupe industriel Domaine agricole 13 13 13 13 13 0.84 0.84 0.23 0.07 0.07 0.375 0.375 0.438 0.277 0.277 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 Bioinformatique Brevets Cession de licences et transferts Capital-risque Essais 12 13 13 13 13 13 0.30 0.76 0.15 0.07 0.23 0.480 0.438 0.375 0.277 0.438 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 Évaluation Autre domaine 13 13 0.30 0.07 0.480 0.277 0 0 1 1 Min. Max. 2.3.3. Le business modèle « mixte, orienté services » Le troisième découpage (tableau 7) correspond à un profil de business modèle «mixte » axé sur les services. Ce sont des entreprises de moins de 5 ans en majorité, dont l’effectif est supérieur à la moyenne. Leur activité est fondée sur la recherche et leurs revenus découlent (pour 83 % d’entre elles) de la cession de droits de propriété sous forme de licence et de transferts de technologie. Elles ont toutes des accords de collaborations productifs et 12 Il s’agit d’essais pré-cliniques et cliniques (cf le questionnaire en annexe) 28 commerciaux avec des partenaires hors de l’Ile de France et 83% d’entre elles en ont avec la région IDF. En conclusion, ces entreprises ont une autonomie forte en matière de financement dans la mesure où leur activité de recherche est orientée vers la cession de brevets et que leur chiffre d’affaires dépend essentiellement de leurs royalties. Ces entreprises, comme le groupe précédent, ont une situation assez stable pour leur assurer un développement à moyen terme. Sur le long terme, leur avenir dépend, comme pour le groupe précédent, de l’arbitrage entre une logique de production et une logique de commercialisation de technologie. Tableau 7. Statistiques pour Business modèle « mixte, orienté services » Nombre d’entreprises Moyenne Ecart-type Min. Max. Variable Marché Collaborations R&D IDF Collaborations R&D hors IDF Collaborations PC IDF Collaborations PC hors IDF 6 6 6 6 6 0.16 0.66 0.5 0.83 1 0.408 0.516 0.547 0.408 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 Age >5 ans Taille >5 salariés Essaimage recherche publique Essaimage groupe industriel Domaine agricole 6 6 6 6 6 0.33 0.66 0.16 0 0 0.516 0.516 0.408 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 0 0 Bioinformatique Brevets Cession de licences et transferts Capital-risque Essais 13 6 6 6 6 6 0.16 0.5 0.83 0.5 0.5 0.408 0.547 0.408 0.547 0.547 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 Évaluation Autre domaine 6 6 0.16 0 0.408 0 0 0 1 0 2.3.4. Le business modèle « produit » hors santé humaine Le quatrième découpage (tableau 8) correspond à un profil de business modèle « produit » hors santé humaine. Ce groupe est constitué de 12 entreprises ayant les caractéristiques suivantes : 25% agricole, 16% bio-informatique et les autres sont spécialisées en biotechnologie alimentaire et environnement. Ces entreprises poursuivent une logique de développement à long terme. En effet, 25 % des entreprises ont au moins un produit en phase d’essais cliniques, 8 % en phase 13 Il s’agit d’essais pré-cliniques et cliniques (cf le questionnaire en annexe) 29 d’évaluation et 58% ont des produits sur le marché. Cette activité de commercialisation s’appuie sur un réseau de collaborations productives et commerciales (58% d’entre elles en IDF et 75% hors IDF). Par ailleurs, l’activité des entreprises est fondée sur la recherche en interne et en collaboration : 83% des entreprises ont des accords avec des partenaires de l’Ile de France et 58 % avec des partenaires localisés hors de la région. De part leur commercialisation, les entreprises disposent de revenus leur offrant une certaine autonomie financière ; seules 8% d’entre elles ont eu accès au capital risque. Par ailleurs, 25% de ces entreprises sont issues de l’essaimage de groupes industriels qui sont susceptibles d’intervenir dans leur financement. Les royalties ne constituent pas une source importante de revenus (16%). En conclusion, compte tenu du domaine de spécialisation des entreprises, celles-ci ne sont pas tenues à des processus d’essais cliniques longs et onéreux, néanmoins, on remarque une certaine réticence de la part du capital-risque qui peut être attribuée à la difficulté de percevoir l’activité et leur potentiel de création de valeur. Ces sont des entreprises qui font de la biotechnologie, mais qui ne sont pas réellement identifiées en tant que telles. Tableau 8. Statistiques pour Business modèle « produits » hors santé humaine » 14 Nombre d’entreprises Moyenne Ecart-type Variable Marché Collaborations R&D en IDF Collaborations R&D hors IDF Collaborations PC en IDF Collaborations PC hors IDF 12 12 12 12 12 0.58 0.83 0.58 0.58 0.75 0.514 0.389 0.514 0.514 0.452 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 Age >5 ans Taille >5 salariés Essaimage recherche publique Essaimage groupe industriel Domaine agricole 12 12 12 12 12 0.41 0.58 0.16 0.25 0.25 0.514 0.514 0.389 0.452 0.452 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 Bio informatique Brevets Cession de licences et transferts Capital-risque Essais 14 12 12 12 12 12 0.16 0.33 0.16 0.08 0.25 0.389 0.492 0.389 0.288 0.452 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 Évaluation Autre domaine 12 12 0.08 0.41 0.288 0.514 0 0 1 1 Il s’agit d’essais pré-cliniques et cliniques (cf le questionnaire en annexe) 30 Min. Max. Tableau récapitulatif des profils d’entreprises Santé Humaine Business modèles Hors Santé Humaine «Produits» «Mixte, produits» «Mixte, services» «Produits» 45% 23% 11% 21% Caractéristiques • < 5 ans • Recherche • Essaimage RP (24%) • > 5 ans • Essaimage RP • Diversification • < 5 ans • Recherche • ~ 5 ans • Recherche • Essaimage industriel (25%) Stratégie de développement et Marché • LT • Dépôts de brevets • Peu de transferts • LT surtout • 30% produits commercialisés • 83% cession de DDP • LT • 58% marché Collaborations et Marché • R&D: 92% IDF 76% HIDF • P&C:<25% • R&D: 100% IDF 69% HIDF • P&C : 53% HIDF • R&D: 66% 50% • P&C: 83% 100% • R&D: 83% 58% • P&C : 58% 75% Financement • 56% CR • CR marginal • Prospective • Potentiel de développement • Enjeu : financement • Risque de survie élevé • Moins risquées à CMT • Enjeu : exploitation/ exploration • Moins risquées • Autonomie • Enjeu : exploitation/ exploration IDF HIDF IDF HIDF 50% CR IDF HIDF IDF HIDF • CR marginal • Pas soumises à de longues procédures • CR ? Légende : LT : long terme; DDP : droits de propriété; CR : capital risque, P&C : accords productifs et commerciaux, IDF : Ile de France, HIDF : hors Ile de France 31 3. LE ROLE DE LA RECHERCHE PUBLIQUE La recherche scientifique est l’input fondamental dans le processus d’innovation et de production en biotechnologie. La disponibilité et l’accès au capital intellectuel sont des conditions essentielles à la création et à l’agglomération des entreprises de biotechnologies. L’histoire de la biotechnologie aux USA est riche en enseignements sur les facteurs ayant donné naissance à cette industrie, puis sur les conditions ayant favorisé sa croissance. Une infrastructure de recherche riche et performante constitue un préliminaire à la création des entreprises de biotechnologie, car l’innovation dans ce secteur prend racine dans les découvertes scientifiques. Depuis les années 80, les expériences se multiplient, non seulement aux USA, mais aussi au Canada et en Europe (la Suède, l’Allemagne, la Grande Bretagne, La France, l’Italie). Les gouvernements tentent de reproduire le modèle californien de biotechnologie, mais les résultats ne sont pas toujours à la mesure de l’attente. On attribue, notamment, le retard européen à des ruptures profondes entre la sphère scientifique et la sphère industrielle, au manque de connaissances et de compétences en biologie fondamentale, au manque de coopération entre le monde académique et le monde industriel, ainsi qu’à une structure de collaboration interentreprises diffuse au niveau local. (Sharp et Momma [1999] ; Zeller [2001] ; Orsenigo [2001]). La figure 4 montre un décalage sensible entre les États-Unis et l’Europe en ce qui concerne les citations dans les articles en sciences du vivant. Parmi les pays européens, la France se situe au troisième rang après le Royaume Uni et l’Allemagne. La structure des citations en France (figure 5) indique la prééminence de l’Île de France, ce qui confirme, s’il en était besoin, la concentration de la recherche académique française dans cette région. Ceci est d’autant plus remarquable au regard de la répartition des citations au sein des différentes régions européennes spécialisées dans les domaines des sciences du vivant. La région IDF dispose d’une visibilité particulièrement importante dans les domaines de la recherche médicale et de la biologie fondamentale (figures 6 et 7); elle est quasiment leader dans ces domaines. Aucune autre région de France ne peut rivaliser avec elle dans ces domaines de compétences. Cette situation contraste avec celle d’autres pays européens, qu’il s’agisse du Royaume-Unis ou encore de l’Allemagne, chacun regroupe plusieurs régions spécialisées dans des domaines de compétences similaires. 32 Figure 4. Répartition mondiale des citations (en %) 50 45 40 35 30 1996 25 2000 20 15 10 5 0 Etats-unis Unio n euro penne France A llemagne Ro yume-Uni Source: Traitements OST in "Biofutur" n°232 Avril 2003 Figure 5. Répartition régionale des citations en France (en %) 60 50 40 1996 30 2000 20 10 0 Ile-deFrance Rhône- ProvenceMidiLaguedocAlpes Alpes-Côte Pyrénées Roussillon d'Azur Alsace Aquitaine Nord-Pas- Bretagne de-Calais Source: Traitements OST in "Biofutur" n°232 Avril 2003 33 Lorraine Figure 6. Répartition européenne des citations en Recherche Médicale (part des citations en ‰) Ile de France B arcelo ne B erkshine et Oxfo rdshine B erlin Co lo gne Eastrn Sco ttand Lazio Lo mbardie Lo ndres intra muro s M adrid No o rd Ho lland o berbayern Sto ckho lm Vienne zuid ho lland 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Source: Traitements OST in "Biofutur" n°232 Avril 2003 Figure 7. Répartition géographique des compétences européennes en Biologie Fondamentale (part des citations en ‰) Ile de France Barcelone Berkshine et Oxfordshine Berlin Cologne East Anglia Eastrn Scottand Karlsruhe Lazio Lombardie Londres intra muros Madrid oberbayern Rhône-Alpes Stockholm 0 10 20 30 40 Source : Traitements OST en « Biofutur » n°232 Avril 2003 34 50 60 70 80 3.1. La création d’entreprises L’existence de laboratoires de recherche publique ou privée, universités ou tout autre organisme produisant des connaissances, constitue l’un des vecteurs essentiels de création de spin-off 15 . Ces organisations présentent un vivier de chercheurs académiques et de techniciens susceptibles de favoriser le transfert de ces connaissances aux milieux industriels. Or, dans la majorité des cas, seulement quelques chercheurs académiques, appelés « stars scientifiques », ont le potentiel pour acquérir des connaissances spécialisées. Ces mêmes personnes ont généralement l’ambition de faire aboutir ce processus de R&D aux phases de production et de commercialisation, à travers la création d’une société de biotechnologie. La production et la commercialisation nécessitent néanmoins du capital, ainsi que des compétences productives et managériales, (Powell et al. 2002 ; Audretsch, [2001] ; George et al. [2002] ; Stephan et al. [2000] ; Prevezer, [2001]). Figure 8. Contribution de la recherche publique à la création d'entreprise (au moins un des fondateurs est issu de la recherche publique) 70 60 50 C r é a ti o n 40 30 20 F o n d a te u r s 10 0 19 8 0 19 9 0 19 9 1 19 9 2 19 9 3 19 9 4 19 9 5 19 9 6 19 9 7 19 9 8 19 9 9 2000 2001 2002 2003 Pour chaque année, le graphique donne le nombre d’entreprises en existence de notre échantillon. 1. Création : entreprises créées par des fondateurs autres qu’académiques ; Fondateurs : Essaimage de laboratoires publics ou entreprises dont au moins un des fondateurs est issu de la recherche publique. Seules, certaines régions disposent d’une telle combinaison de facteurs pour promouvoir l’industrie de biotechnologie. Ceci explique qu’on observe une concentration géographique des entreprises de biotechnologies dans certaines régions du monde (Bay Area ; Boston ; Munich ; IDF ; Lombardie, etc.). Plus précisément, l’immobilité relative des inputs fondamentaux, tels que les connaissances et le capital intellectuel, implique la localisation des entreprises de biotechnologies à proximité des grands pôles de recherche scientifique. 15 Entreprises issues de l’essaimage de laboratoires publics 35 Zucker et al. [1998] montrent, dans une étude empirique portant sur la création des nouvelles entreprises de biotechnologies aux USA entre 1976 et 1989, qu’il existe une forte corrélation positive entre la croissance/localisation du capital humain intellectuel et la croissance/localisation de cette industrie. Les « stars scientifiques » se présentent dans ce cadre comme étant le vecteur essentiel de diffusion des externalités de connaissances (figure 8). Les universités et les laboratoires de recherche ainsi que leurs chercheurs sont alors considérés comme des moteurs de la création des entreprises de hautes technologies, entraînée par les découvertes scientifiques et technologiques 16 . 3.2. L’activité de recherche Si la proximité géographique avec la recherche scientifique détermine la création de jeunes entreprises de biotechnologie, elle intervient également dans le développement de leurs activités de recherche. Les avantages liés à cette proximité peuvent se traduire à travers la diffusion des externalités de connaissances ou, de manière plus directe, par le biais des collaborations entre les entreprises et les laboratoires de recherche publique. La complexité du processus technologique dans l’industrie de biotechnologie, oblige les firmes à acquérir de multiples compétences. Plusieurs stratégies sont alors adoptées pour réunir l’ensemble des compétences nécessaires au développement des produits. Les entreprises ont le choix d’investir dans la R&D ou d’utiliser d’autres sources de compétences, tels que la sous-traitance, les licences, les accords de coopération avec les centres de recherche publics. Selon la modalité d’interaction avec les institutions de recherche, les entreprises peuvent bénéficier de différents avantages (tableau 9). Plus l’entreprise est jeune, plus elle a besoin d’acquérir des compétences complémentaires afin d’accomplir ses projets de recherche. Tableau 9. Type et objet de contrat de recherche Type de contrat Licence Contrat de R&D Objet du contrat Une meilleure compréhension du fonctionnement des différents composants et de la manière dont ils s’articulent, afin de finaliser la technologie recherchée. Stimuler la capacité d’apprentissage des firmes ce qui incite à l’exploration de nouvelles voies de recherche L’entreprise peut accéder plus rapidement à des compétences complémentaires à des coûts relativement moins élevés que par le biais du marché. La collaboration avec des institutions prestigieuses peut apporter plus de crédibilité aux jeunes entreprises vis-à-vis des acteurs financiers ou industriels (partenaire potentiel). Elle peut réduire les coûts de R&D grâce à l’utilisation des équipements, des informations, et autres services fournis par les centres de recherche. Adaptation de George et al. [2002] 16 « we conclude that the growth and diffusion of intellectual human capital was the main determinant of where and when the American biotechnology developed » Darby et al. [1998], p. 302 36 Figure 9. La structure des droits de propriété (DDP) obtenus (nombre d’entreprises ayant obtenus ces droits) 35 30 25 20 15 10 5 0 Total Ile de France Entreprises ayant obtenu des DDP Hors Ile de France Licences Transferts Près de 50% des entreprises de notre échantillon ont obtenu des licences, ou ont bénéficié de transferts de technologie (Figure 9) provenant, pour moitié, d’entreprises de la région IDF. La plupart des chercheurs créent leur entreprise à la suite d’une invention réalisée dans le cadre de leur laboratoire de recherche publique. Afin de développer cette technologie, ils négocient les termes d’appropriation de cette invention par le biais d’une cession de licence. En dehors de l’IDF, les licences ou transferts obtenus proviennent tout autant de centres de recherche (le plus souvent situés en France), que d’entreprises, dans le but de développer et de commercialiser une technologie brevetée mais non encore exploitée, ou bien d’acquérir une technologie complémentaire. Pour les collaborations en R&D, les laboratoires de recherche publique s’avèrent être le partenaire privilégié des entreprises de la région (Figure 10). Le nombre de collaborations pour toutes les entreprises confondues n’a cessé d’augmenter depuis 2000. Figure 10. Structure et évolution des collaborations en R&D (total des collaborations par type de partenaires) A utres entrepris es Entrepris es de bio tec hno lo gie Entrepris es pharm a/c him ie 2000 2003 H ô pitaux R ec herc he publique 0 40 80 37 120 160 200 Les centres de recherche tels que l’INSERM, le CNRS, l’INRA, l’Institut Pasteur, etc. localisés en IDF en premier lieu, puis ceux localisés dans les autres régions françaises, contribuent particulièrement à l’activité de recherche des entreprises de biotechnologies (figure 11). A travers ces accords, les entreprises poursuivent plusieurs objectifs (par ordre d’importance) (figure 12) : 1. Faire de la recherche fondamentale et appliquée, 2. Accéder à des compétences scientifiques et technologiques, 3. Effectuer des tests et du co-développement. Figure 11. Structure et évolution des collaborations en R&D avec la recherche publique (total des collaborations par type de partenaires) Hô pitaux A utre institutio n publique/privée Labo rato ires universitaires Institut P asteur 2000 2003 INRA CNRS INSERM 0 5 10 15 20 25 30 38 35 40 45 50 55 60 Figure 12. Objet de la collaboration R&D avec la recherche publique Accéder à la clientèle Effectuer des tests (cliniques, etc.) Ac c éder à des compétences scientifiques et technologiques (licences, brevets) Faire du co-développement Faire de la recherche appliquée Faire de la recherche fondamentale 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 Recherche publique et hôpitaux En étudiant les alliances universités-sociétés de biotechnologie, George et al. [2002] montrent que les entreprises ayant établi des liens avec des centres de recherche universitaires, présentent une capacité à innover plus importante que celles qui n’en ont pas. Ces entreprises disposent d’un pipeline de projets plus important, d’un nombre de brevets plus élevé, et de coûts de R&D réduits. Cependant, des problèmes de coordination (gestion et suivi des projets en commun) peuvent se présenter, détériorant ainsi la qualité des relations entretenues et entraînant parfois des coûts supplémentaires (George et al. [2002]). Par ailleurs, Zeller (2001) note que cette structure de collaboration locale, entre universités et sociétés de biotechnologie, n’est pas systématique. Compte tenu des problèmes d’ordre organisationnel et stratégique, ou encore liés à la maturité technologique, les entreprises peuvent tisser des relations en dehors du territoire régional ou national. Tableau 10. Relation entre produits en phase de R&D et type de collaborations R&D Années 2000 2002 2003 2004 Nombre de produits Taux de croissance Nombre de collaborations Taux de croissance 94 126 165 250 34% 31% 52% 110 130 171 257 18% 32% 50% 39 Figure 13. Accords de R&D avec la recherche publique (nombre de collaborations en fonction du type de partenaires) H ô pitaux A m érique du N o rd Euro pe F rance ID F A utre institutio n publique/privée Labo rato ires universitaires Entreprises âgées de 0- 2 ans Institut P asteur IN R A CNRS IN SER M 0 2 4 6 8 10 12 14 A mériq ue d u No rd Euro p e H ô pitaux France ID F A utre ins titutio n publique/priv ée Labo rato ires univ ers itaires Entreprises âgées de 3-5 ans Ins titut P as teur IN R A CNRS IN SER M 0 2 4 6 8 10 12 14 A mérique du N o rd Hô pitaux Euro pe France ID F A utre institutio n publique/privée Labo rato ires universitaires Entreprises âgées de 6-10 ans Institut P asteur INR A CN RS INSER M 0 2 4 6 8 10 12 14 Hô pitaux A utre institutio n publique/privée Labo rato ires universitaires Entreprises âgées de 10 ans et plus Institut P asteur A mérique du No rd Euro pe INRA France IDF CNR S INSER M 0 40 2 4 6 8 10 12 14 16 18 La structure de collaboration en R&D selon les partenaires évolue avec l’âge des entreprises. Le tableau 11 illustre cette répartition ; il indique le nombre moyen de collaborations par entreprise. Si la structure géographique des accords est similaire pour toutes les entreprises (les collaborations sont majoritairement localisées en IDF, puis en France et enfin à l’international), en revanche, le nombre moyen d’accords augmente avec l’âge des entreprises. Les entreprises de plus de 6 ans ont 1 à 2 accords de plus en moyenne avec l’IDF et ont davantage d’accords avec l’international, bien que leur nombre reste faible (0,25 pour les moins de 6 ans et 1,1 pour les plus âgées). Tableau 11. Collaborations en R&D avec la recherche publique, universitaire et les hôpitaux (Nombre moyen par entreprise de collaborations selon leur âge et l’origine géographique de leurs partenaires) Origine géographique des partenaires Age de l’entreprise 0-2 ans 3-5 ans 6-10 ans Plus de 10 ans Données pour 2003 IDF France Europe Amérique du Nord 1,9 1,9 2,8 3,8 1,0 0,9 1,9 1,1 0,1 0,1 0,5 0,8 0,2 0,1 0,7 0,2 En résumé, les deux sections précédentes permettent de dresser le bilan suivant : 1) l’industrie de biotechnologie émerge naturellement à proximité des centres de recherche publique ; 2) il existe des liens étroits entre cette dernière et les jeunes sociétés de biotechnologie. Ces deux faits stylisés laissent penser que la structure de la recherche fondamentale au sein de la région influence la trajectoire technologique de développement de cette industrie. Prevezer [2001] s’est posé cette question : pourquoi les nouvelles entreprises de biotechnologies créées au sein d’une même région, sont généralement concentrées dans des domaines d’application particuliers ? Ceci dépend dit-il de l’importance qu’occupe la recherche scientifique dans le processus d’innovation d’une entreprise? L’auteur observe que l’importance des liens avec le milieu de la recherche scientifique, implique que les entreprises finissent par réunir des compétences, tout en obéissant à une logique de « sentier de dépendance ». La spécialisation technologique de ces entreprises se trouve ainsi fortement liée à la recherche et aux découvertes scientifiques établies dans les laboratoires publics. Prevezer [2001] considère qu’il en est ainsi pour les entreprises des domaines de la thérapie, du diagnostic et de l’agriculture. Alors que les entreprises du domaine agroalimentaire ou chimique, n’obéissent pas forcément à cette logique. 41 Tableau 12. Structure de la Recherche Fondamentale et Appliquée dans la région IDF Centres de recherches et laboratoires Domaines de recherche scientifique Biologie moléculaire, Biologie cellulaire, Génomique et Bio informatique Biotechnologies Végétales Biotechnologies Animales Biotechnologies Environnementale Biotechnologies agroalimentaires Total Source : ADEBIO 2003 Nombre Pourcentages 246 84% 18 6 12 12 294 6% 2% 4% 4% 100% 17 Lorsque l’on examine la structure de la recherche fondamentale en sciences de la vie en IDF, les aspects suivants se distinguent : le nombre de laboratoires publics et universitaires en biologie moléculaire, biologie cellulaire, génomique et bio-informatique dépasse largement celui des autres domaines. La recherche fondamentale et appliquée dans ces centres est majoritairement (84% d’entre eux) dédiée à la santé humaine; 8% étant dédiée à la biotechnologie agricole (végétale et animale) (tableau 12). Si on compare l’activité des laboratoires publics et universitaires à celle des entreprises de la région, on retrouve le même découpage (57 % des entreprises sont spécialisées dans les domaines de la thérapeutique et du diagnostic et 10% dans la biotechnologie agricole). On peut en déduire que la structure de la recherche publique oriente, ou tout du moins, est très fortement imbriquée dans la trajectoire de spécialisation technologique des entreprises. En conclusion, 1. L’Ile de France dispose d’une recherche publique riche 18 et dédiée à la santé humaine, mais cette spécialisation ne doit pas masquer des orientations de recherche très dispersées qui limitent les bénéfices de cette spécialisation. 2. La recherche publique joue un rôle important dans le développement de l’industrie de biotechnologie de trois manières : a) elle contribue à la création d’entreprises; b) elle aide les entreprises à accéder à différentes compétences scientifiques et technologiques ; c) elle collabore aux activités de recherche appliquée et à la réalisation de tests cliniques. 3. La proximité géographique contribue à l’activité des entreprises quel que soit leur âge ; le nombre de collaborations et le nombre de produits en portefeuille croissent au même rythme. Cet ancrage territorial est un résultat attendu pour les entreprises de 0 à 2 ans 19 , en revanche, le fait que ce lien perdure après 6 années d’existence et que les entreprises ne développent pas davantage de collaborations à l’international, est plus surprenant. En effet, le recours aux collaborations internationales progresse 17 Pour classer les centres de recherche par domaines scientifiques, nous n’avons retenu que l’activité principale de chaque laboratoire. 18 Par le nombre de ses laboratoires 19 50% des entreprises ont au moins un fondateur issu de la RP et 25% sont issus de l’essaimage de laboratoires publics 42 après 6 années d’existence, mais il reste faible (1,1 accord par entreprise en moyenne). 4. En termes de spécialisation, la structure de la recherche publique contribue à la trajectoire technologique de l’industrie au sein de la région. 43 4. LES COLLABORATIONS INTERENTREPRISES A toutes les étapes de leur cycle de vie, les collaborations entre entreprises constituent une stratégie de consolidation des actifs et des ressources dans le secteur des biotechnologies. Compte tenu de la complexité des processus d’innovation et de production, les sociétés de biotechnologies cherchent à acquérir des ressources et des compétences qu’elles ne peuvent produire en interne. Ceci est particulièrement vrai dans le domaine de santé humaine. 4.1. Objectif des collaborations et partenaires privilégiés Les entreprises ont recours à des d’accords de différents types selon leurs besoins : accéder à la recherche fondamentale et appliquée, réaliser des tests cliniques, accéder à des moyens matériels et financiers pour la production et à des chaînes de distribution pour la commercialisation, etc. (Tableau 13). Les accords de collaborations peuvent avoir des retombées matérielles ou être source d’externalités ; elles sont également un moyen de réaliser des économies d’apprentissage et d’accéder à des savoir-faire techniques et organisationnels. Tableau 13. Description des accords de biotechnologie Nature du lien R&D : les sociétés de biotechnologies (SB) développent des programmes de recherche avec une autre organisation, afin d’atteindre des objectifs bien précis Achat de droits de propriété sur des idées Investisseurs externe : participent au financement des SB Tests cliniques/évaluation Production Marketing/accord de licence Investissement/joint venture : investissement en terme de capital intellectuel Contrats complexes : des liens qui comportent plus qu’une seule activité parmi celles décrites ci-dessus (i.e. R&D et marketing) Partenaires typiques Autres sociétés de biotechnologie, entreprises pharmaceutiques, instituts de recherche, laboratoires universitaires Universités Sociétés de capital venture Hôpitaux, sociétés de service Grandes entreprises (pharmaceutiques, chimiques, etc.) Entreprises pharmaceutiques Autres sociétés de biotechnologies Tout partenaire confondu sauf les sociétés de capital venture Si les entreprises de l’Ile de France ont des collaborations inter-entreprises en R&D, les liens sont particulièrement développés en matière de production et de commercialisation ; et ce, principalement avec des entreprises de biotechnologie et des groupes industriels (Figures 14 et 15). 44 Figure 15. Collaborations productives et commerciales Figure 14. Collaborations en R&D (Total des collaborations) (Total des collaborations) Labo . et Hô pitaux Recherche publique Hô pitaux B io tech. 2003 2003 2002 2002 2001 Entreprises de bio techno lo gie 2001 Gro upe 2000 Entreprises pharma/chimie P harma./chimie A utres entreprises A utres entreprises 0 40 80 120 160 200 2000 0 40 80 120 160 200 Les figures 14 et 15 présentent les collaborations totales en R&D, productives et commerciales tout partenaire confondu pour les années 2000 à 2004. Par « Groupe », on entend les partenariats conclus entre des entreprises d’un même groupe industriel. Nous avons interrogé les entreprises sur leurs besoins en matière de collaborations productives et commerciales et leur avons demandé de classer sur une échelle de 1 à 5, l’intérêt de la collaboration (figure 16) : • Lorsqu’il s’agit d’accéder à des compétences techniques et managériales et de réaliser la production d’une innovation, les entreprises privilégient les collaborations avec leurs fournisseurs, les entreprises hors de leur secteur et les hôpitaux (pour les essais cliniques). Par « entreprises hors secteurs », nous entendons les partenaires qui appartiennent à d’autres domaines d’application que l’entreprise interrogée (la biotechnologie en santé humaine et la bio-informatique par exemple) • Lorsqu’il s’agit d’accéder à des marchés (clients et chaînes de distribution), à des savoir-faire marketing ou de minimiser les risques, les entreprises privilégient des collaborations au sein de leur secteur d’activité, avec des concurrents et/ou des entreprises complémentaires. Par « entreprises complémentaires du secteur », il faut entendre les partenaires qui opèrent dans le même domaine d’activité (santé humaine), mais de secteurs différents (diagnostic et thérapeutique) • En ce qui concerne le co-développement, les entreprises privilégient les collaborations qui leur apportent des compétences diversifiées ou complémentaires (entreprises hors secteurs ou du même secteur, mais complémentaires). 45 Figure 16. Objet des collaborations productives et commerciales M inimiser les risques et la vulnérabilité M inimiser les co ûts liés la R&D A ccéder à un savo ir-faire marketing/chaîne de distributio n, accéder à la clientèle Co ncurrents du secteur Entreprise ho rs secteur Clients Co o pératio n po ur réaliser la pro ductio n d'une inno vatio n Recherche publique et ho pitaux Fo urnisseurs Entreprises co mplémentaires du secteur Faire du co -dévelo ppement M ise en co mmun de matériel A ccéder à des co mpétences techniques et manageriales 0 1 2 3 4 5 6 4.2. Maturité technologique des entreprises et localisation des partenaires L’industrie de biotechnologie obéit à une logique à double dimension, locale et globale. La proximité géographique joue un rôle certain dans la conduite des collaborations et ce d’autant plus que les activités technologiques menées sont complexes. Les travaux de recherche en géographie de l’innovation expliquent les raisons pour lesquelles les acteurs sont incités à privilégier les interactions locales pour leurs collaborations. La proximité favorise/facilite : • les contacts lorsque le processus technologique d’innovation requiert des échanges fréquents, formels ou informels qui peuvent être source de spillovers (Malmberg et Maskell, 2004). • la circulation de l’information au niveau local (Jaffe, Trajtenberg et Henderson, 1993). • le développement d’un marché de travail spécialisé et la mobilité des travailleurs au niveau local (Almeida et Kogut, 1999). 46 Mais l’ancrage territorial a également ses limites. La non disponibilité au niveau local de certaines compétences, le manque de moyens financiers, l’étroitesse du marché local, la rigidité de la législation, etc., conduisent les entreprises à établir des alliances au niveau supra-local (national, européen, américain, etc.). Dans le cas de la bio-pharmaceutique, par exemple, l’activité s’organise par le biais de l’intégration verticale et/ou horizontale au niveau international (Cooke, 2002) sous la forme d’une imbrication de réseaux dont les frontières ne sont pas spatiales mais organisationnelles. Ainsi, au delà de la proximité géographique, d’autres formes de proximités déterminent les nouvelles configurations organisationnelles actuelles dans les industries fondées sur les connaissances. Il s’agit des proximités cognitive, organisationnelle, sociale et institutionnelle, (Boschma, 2004). Pour ces raisons, il semble important de mettre en évidence les modes d’interaction entre l’industrie de biotechnologie et le territoire et de comprendre quels sont les déterminants du choix d’un partenariat local plutôt qu’international. Tableau 14. Collaborations en R&D (Nombre moyen de collaborations par entreprise selon leur âge et l’origine géographique de leurs partenaires) Origine géographique des partenaires Age de l’entreprise 0-2 ans 3-5 ans 6-10 ans Plus de 10 ans Données pour 2003 IDF France Europe Amérique du Nord 2,0 2,0 2,8 4,4 1,2 1,2 2,2 1,4 0,3 0,3 0,5 1,1 0,3 0,3 1,2 0,5 Les collaborations se réalisent majoritairement au niveau de la région et dans une moindre mesure au niveau national, ce qui illustre l’importance de la proximité géographique pour les entreprises de la région. Cette importance ne se dément pas avec l’âge des entreprises; même les entreprises de plus de 6 ans continuent à privilégier la dimension locale pour le développement de leurs activités de recherche en partenariat (tableau 14). C’est dans le cadre des stratégies de production et de commercialisation que la proximité géographique cède le pas à des accords à l’échelle internationale (tableau 15). Tableau 15. Collaborations Productives et Commerciales (Nombre moyen de collaborations par entreprise selon leur âge et l’origine géographique de leurs partenaires) Origine géographique des partenaires Age de l’entreprise 0-2 ans 3-5 ans 6-10 ans Plus de 10 ans Données pour 2003 IDF France Europe Amérique du Nord 0,3 0,6 0,4 0,4 0,1 0,3 1,1 0,7 0,1 0,8 1,9 1,9 0,0 0,5 1,6 1,9 47 Afin d’analyser le comportement des entreprises en matière de collaborations, nous avons choisi de croiser l’âge des entreprises et le cycle de vie de leurs produits, pour comprendre s’il existe un lien entre la maturité technologique des entreprises et la localisation géographique de leurs partenaires. Pour ce faire, nous nous appuyons sur les figures 17 et 18 qui indiquent le classement, sur une échelle de 1 à 5, des raisons du recours à un partenaire local ou à un partenaire international. Dans un second temps, on s’appuie sur les figures 19, 20, 21 et 22, synthétisant les activités des entreprises par âge. Figure 17. Choix d’un partenaire local selon l’âge des entreprises P artage d'une culture co mmune Existence de co nfiance mutuelle Existence de relatio ns perso nnelles et/o u pro fessio nnelles antérieures 10ans et plus 6-10ans 3-5ans 0-2ans Le suivi de l'avancement du pro jet La réso lutio n de pro blèmes de co o rdinatio n La réso lutio n de pro blèmes techniques 0 1 2 3 4 5 Figure 18. Choix d’un partenaire international selon l’âge des entreprises M anque de pro tectio n de la pro priété intellectuelle Co ût et délais de l'appro batio n réglementaire (brevets, A M M …) A ccès à des circuits de distributio n et de marketing 10ans et plus 6-10ans 3-5ans 0-2ans B énéficier de l'image de marque M arché natio nal tro p petit Refus de co llabo rer avec un co ncurrent régio nal o u natio nal N o n existence de co mpétences régio nales o u natio nales 0 1 48 2 3 4 5 Collaborations des entreprises âgées de 2 ans et moins (Figure 19) Les entreprises âgées de moins de 2 ans sont essentiellement en phase de R&D (données pour 2003), bien que certains de leurs projets (produits ou procédés) aient atteint la phase d’évaluation. L’ancrage territorial est vérifié pour les jeunes entreprises en phase de démarrage de leurs activités. Les collaborations en matière de R&D sont importantes, notamment avec la recherche publique, au niveau régional (IDF) et national. Les relations personnelles et/ou professionnelles qu’entretiennent les fondateurs de ces entreprises avec des chercheurs ou avec leur laboratoire d’origine, expliquent largement ces liens étroits avec la recherche publique. Ces liens favorisent la confiance et permettent une meilleure collaboration. Par ailleurs, on observe l’émergence d’un nombre très limité d’accords de R&D avec des partenaires européens et américains. Les jeunes entreprises espèrent trouver par ce moyen des débouchés à leurs futurs produits, en bénéficiant des chaînes de distribution de leurs partenaires, compte tenu de la dimension mondiale du marché. Collaborations des entreprises âgées de 3 à 5 ans (Firgure 20). Pour les entreprises de 3 à 5 ans, les collaborations en R&D restent localisées au niveau régional, puis national (2 accords en moyenne en région, 1,2 en France contre 0,6 à l’international). Parmi les arguments qui justifient l’importance de la proximité, on repère, comme dans le cas précédent, l’existence de relations personnelles et/ou professionnelles antérieures, mais également le suivi de l’avancement des projets engagés entre les partenaires. La confiance mutuelle entre les partenaires consolide d’autant plus ces liens. Ces éléments sont des conditions importantes pour la mise en place et le bon déroulement d’un projet de recherche. N’oublions pas que la dimension tacite des connaissances et la complexité du processus d’innovation, exigent, dans la plupart des cas, des interactions directes fortes entre les personnes. On remarque également l’émergence de quelques liens au niveau européen et américain avec des universités ou des entreprises pharmaceutiques. Par ailleurs, le nombre total d’accords de collaborations en production et commercialisation est plus important que pour la classe d’âge précédente (0.4 en moyenne pour les 0-2 ans contre 2,2 accords en moyenne pour les 3-5). Si l’on compare le cycle de développement des entreprises de biotechnologie âgées de 3 à 5 ans par rapport à celui des 2 ans et moins, il se dégage une progression constante du nombre de produits, à toutes les phases du pipeline, alors même que la structure de collaboration en R&D demeure inchangée. 49 Figure 19. Collaborations des entreprises âgées de 0 à 2 ans Pipeline 20 Pipeline (nombre d’entreprises selon les phases de développement) (nombre de produits par entreprise selon les phases de développement) 6 20 5 15 4 3 10 2 5 1 0 0 2000 R&D 2003 Essais Evaluatio n 2000 R&D M arché Collaborations en R&D 2003 Essais Evaluatio n M arché Collaborations productives et commerciales (nombre total de collaborations) (nombre total de collaborations) A utres entreprises A utres entreprises Entreprises de bio techno lo gie Gro upe A mérique du No rd A mérique du No rd Euro pe Entreprises pharma/chimie Euro pe France P harma./chimie France IDF Ile de France Hô pitaux B io tech. Recherche publique Labo . et Hô pitaux 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Données pour 2003 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Données pour 2003 20 Dans ce tableau, comme pour les suivants, « Essai » correspond aux produits en phase d’essais précliniques et cliniques (cf questionnaire en annexe) 50 Figure 20. Collaborations des entreprises âgées de 3 à 5 ans Pipeline Pipeline (nombre d’entreprises selon les phases de développement) (nombre de produits par entreprise selon les phases de développement) 6 20 5 15 4 3 10 2 5 1 0 0 2000 R&D 2003 Essais Evaluatio n 2000 R&D M arché Collaborations en R&D 2003 Essais Evaluatio n M arché Collaborations productives et commerciales (nombre total de collaborations) (nombre total de collaborations) A utres entreprises A utres entreprises Entreprises de bio techno lo gie Gro upe A mérique du No rd A mérique du No rd Euro pe Entreprises pharma/chimie Euro pe France P harma./chimie France IDF Ile de France Hô pitaux B io tech. Recherche publique Labo . et Hô pitaux 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Données pour 2003 0 5 10 15 Données pour 2003 51 20 25 30 35 40 Collaborations des entreprises âgées de 6 à 10 ans (Figure 21). Mise à part la prédominance des partenariats avec la recherche publique en IDF et en France, il convient de souligner l’évolution des alliances de R&D inter-entreprises au niveau international avec l’Amérique du Nord (le Canada et les USA). En effet, le nombre moyen des accords de R&D progresse de 2,9 21 par rapport aux entreprises âgées de 3 à 5 ans. De même, en ce qui concerne les collaborations productives et commerciales, on remarque l’éclatement du réseau des partenaires au niveau national, européen et américain. Par rapport à la classe d’âge précédente, le nombre moyen de ces accords progresse de 2,3 à 5 par entreprise. Enfin, par rapport aux entreprises plus jeunes, il apparaît que la structure globale des collaborations, tant en R&D qu’en production et commercialisation, a connu un saut quantitatif et une extension au niveau géographique. On peut en déduire pour ces entreprises que la région IDF ne parvient plus à satisfaire leurs besoins ; un marché local peu développé, un manque de compétences au niveau régional et/ou national, des coûts et des délais d’approbation réglementaire élevés (Orsi, 2002), peuvent expliquer cette configuration. Il ressort de ce panorama que la logique de développement du pipeline des entreprises âgées de 0 à 10 ans se poursuit ; en effet, avec 5,7 produits en moyenne par entreprise en phase de R&D et 5,4 produits mis sur le marché, les entreprises âgées de 6 à 10 ans commencent à rentabiliser leur activité. Collaborations des entreprises âgées de plus de 10 ans (Figure 22). Le profil des entreprises âgées plus que 10 ans est assez similaire à celui des entreprises de la classe d’âge précédent. Cette similitude s’observe surtout au niveau de la structure des collaborations. Si les entreprises âgées de 6 à 10 ans ont en moyenne 6,7 accords de R&D et 5 accords productifs et commerciaux, les entreprises de plus de 10 ans disposent de 7,4 accords en R&D et 4,9 accords en production et commercialisation. Les accords productifs et commerciaux se concluent avec des partenaires internationaux pour 78% d’entre eux (et 70% pour les 6-10 ans). Pour ces entreprises, l’étroitesse du marché local, ainsi que le manque de compétences au niveau régional et national, explique le recours à la coopération internationale. Si l’on compare le portefeuille de produits de ces entreprises à celui de la classe précédente, ces entreprises apparaissent moins performantes que les 6-10ans (5,4 produits commercialisés en moyenne contre 3 produits pour les plus de 10 ans) alors même que les deux classes d’âge ont une structure de collaboration similaire. L’intensification des accords de R&D pour les entreprises de plus de 10 ans et la baisse du nombre de leurs produits mis sur le marché indique qu’elles entament un nouveau cycle de recherche alors que les produits des entreprises âgées de 6 à 10 ans arrivent en phase de commercialisation. Selon la théorie du cycle de vie, les entreprises mettent en oeuvre de nouveaux programmes de recherche, afin de reconstituer leur pipeline, ce qui se traduit par un recours prononcé aux accords de R&D. 21 cf. Tableaux 14 et 15 52 Figure 21. Collaborations des entreprises âgées de 6 à 10 ans Pipeline Pipeline (nombre d’entreprises selon les phases de développement) (nombre de produits par entreprise selon les phases de développement) 6 20 5 15 4 10 3 2 5 1 0 2000 0 2003 2000 R&D Essais Evaluatio n M arché R&D Collaborations en R&D 2003 Essais Evaluatio n Collaborations productives et commerciales (nombre total de collaborations) (nombre total de collaborations) A utres entreprises A utres entreprises Entreprises de bio techno lo gie Gro upe A mérique du No rd A mérique du No rd Euro pe Euro pe Entreprises pharma/chimie P harma./chimie France France Ile de France IDF Hô pitaux B io tech. Recherche publique Labo . et Hô pitaux 0 5 10 15 20 25 M arché 30 35 40 0 5 10 15 Données pour 2003 Données pour 2003 53 20 25 30 35 40 Figure 22. Collaborations des entreprises âgées de 10 ans et plus Pipeline Pipeline (nombre d’entreprises selon les phases de développement) (nombre de produits par entreprise selon les phases de développement) 6 20 5 15 4 10 3 2 5 1 0 2000 0 2003 2000 R&D Essais Evaluatio n M arché R&D Collaborations en R&D 2003 Essais Evaluatio n Collaborations productives et commerciales (nombre total de collaborations) (nombre total de collaborations) A utres entreprises A utres entreprises Entreprises de bio techno lo gie Gro upe A mérique du No rd A mérique du No rd Euro pe Euro pe Entreprises pharma/chimie P harma./chimie France France Ile de France IDF Hô pitaux B io tech. Recherche publique Labo . et Hô pitaux 0 5 10 15 20 25 M arché 30 35 40 0 5 10 15 Données pour 2003 Données pour 2003 54 20 25 30 35 40 Les collaborations selon les domaines d’application Du point de vue de la structure techno-géographique des collaborations en R&D, il apparaît que tous les domaines d’application présentent le même profil (figure 23) : une coopération dense au niveau régional avec la recherche publique et moins importante au niveau national. Quant au niveau international, les entreprises de biotechnologies, quels que soient leurs domaines d’application, semblent recourir, dans un premier temps, aux laboratoires américains et européens, et dans un second temps, aux alliances avec différentes entreprises de biotechnologies ainsi qu’à des groupes industriels, pharmaceutiques (figures 23 et 24). Pour ce qui est des collaborations productives et commerciales, la structure géographique des accords laisse apparaître une logique sectorielle. En effet, ce sont principalement les entreprises en santé humaine et en environnement qui concluent des accords productifs et commerciaux au niveau de l’Ile de France. D’une part, les hôpitaux de la région représentent un marché considérable pour plusieurs entreprises dédiées à la santé humaine, d’autre part les entreprises de domaines traditionnels, telle que la chimie, présentent des débouchés au niveau national et international ; en effet les solutions issues de la biotechnologie environnementale sont adoptées dans plusieurs secteurs industriels pour limiter les différentes formes de pollutions. Les entreprises de bio-informatique semblent aussi établir quelques accords dans la région essentiellement avec de grandes entreprises pharmaceutiques, ainsi qu’avec des laboratoires et des universités. Mais c’est en Europe et aux USA qu’elles trouvent les partenaires essentiels pour vendre leurs produits et services, moyennant des accords avec la biotechnologie et la pharmacie. Quant aux entreprises de biotechnologie agricole, il apparaît que la région IDF ne couvre l’essentiel des besoins en matière de production et de commercialisation. Il n’existe pas, pour des raisons éthiques, notamment, de véritable marché pour la biotechnologie animale ou végétale en IDF ou en France. 55 Figure 23. Collaborations en R&D Répartition géographique des collaborations selon les domaines d’activité (Nombre des collaborations) A utres entreprises B io tech P harma/chimie Hô pitaux A utres institutio ns Île de France enviro nnement alimentaire bio info rmatique agrico le santé Universités Inst.P asteur INRA CNRS INSERM 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 A utres entreprises B io tech P harma/chimie Hô pitaux A utres institutio ns enviro nnement alimentaire bio info rmatique agrico le santé Universités France Inst.P asteur INRA CNRS INSERM 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 A utres entreprises B io tech P harma/chimie Europe enviro nnement alimentaire bio info rmatique agrico le santé Hô pitaux A utres institutio ns Universités 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 A utres entreprises B io tech P harma/chimie Amérique du Nord enviro nnement alimentaire bio info rmatique agrico le santé Hô pitaux A utres institutio ns Universités 0 1 2 3 56 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Figure 24. Collaborations productives et commerciales Répartition géographique des collaborations selon les domaines d’activité A utres entreprises Gro upe Île de France enviro nnement alimentaire bio info rmatique agrico le santé P harma./chimie B io tech Labo . et Hô pitaux 0 1 2 3 4 5 6 A utres entreprises 7 8 9 enviro nnement alimentaire bio info rmatique agrico le santé Gro upe P harma./chimie France B io tech Labo . et Hô pitaux 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 enviro nnement alimentaire bio info rmatique agrico le santé A utres entreprises Gro upe P harma./chimie Europe B io tech Labo . et Hô pitaux 0 1 2 3 4 5 6 8 9 enviro nnement alimentaire bio info rmatique agrico le santé A utres entreprises Gro upe Amérique du Nord 7 P harma./chimie B io tech Labo . et Hô pitaux 0 1 57 2 3 4 5 6 7 8 9 En conclusion, 1. Les collaborations en R&D sont conclues majoritairement avec des partenaires de l’Ile de France, puis de France, quel que soit l’âge des entreprises. Le rôle de la proximité géographique est donc particulièrement important dans le choix des collaborations. En effet, plus la distance géographique s’accroît, plus le nombre de collaborations diminue. 2. Il y a une différence sensible entre les entreprises de moins de 5 ans et celles de plus de 6 ans, tant en terme de répartition des collaborations que de leur nombre. La maturité des entreprises et l’évolution de leur portefeuille vers des phases de commercialisation explique l’augmentation de leurs collaborations productives et commerciales. En effet, pour les entreprises âgées de moins de 5 ans le nombre moyen de collaborations est beaucoup plus faible que pour les entreprises plus âgées (1,35 pour les entreprises du premier groupe contre 4,95 pour le second). 3. Si la théorie du cycle de vie explique l’accroissement des accords productifs et commerciaux au fur et à mesure que les entreprises vieillissent, l’importance des collaborations internationales est attribuée à d’autres facteurs. Premièrement, c’est la non pertinence du marché local qui est soulignée. Les entreprises cherchent alors à nouer des relations avec des partenaires commerciaux, afin de bénéficier de leur chaîne de distribution et de leur savoir-faire en marketing. Deuxièmement, les coûts et les délais d’approbation élevés poussent les entreprises à choisir de co-développer leurs produits en dehors de la France, afin de bénéficier des facilités accordées à leurs concurrents aux USA et/ou dans certains pays européens. Troisièmement, le déficit régional et national de certaines compétences se conjugue avec le deuxième facteur pour conduire à la solution du codéveloppement au niveau international. 58 5. LA STRUCTURE FINANCIERE Nos résultats montrent que les sources de financement sont quasi exclusivement locales et françaises. Contrairement aux attentes, les entreprises plus âgées n’accèdent pas au capital étranger. 5.1. Financement et cycle de vie des entreprises Les besoins de financement des sociétés de biotechnologie évoluent en fonction du stade de leur développement. Au moment de la création, les fondateurs disposent de leurs fonts personnels et ceux de leur entourage (love money) qu’ils complètent avec des financements régionaux, les fonds d’amorçage. En France, un certain nombre d’initiatives régionales et nationales vont dans ce sens (CDC, ANVAR, etc). Ils peuvent aussi avoir recours à des business angels convaincus par la portée technologique du projet. Cette mise de fonds initiale est utilisée pour créer l’entreprise, accéder à la technologie (négociation de licences) et recourir à des sociétés de conseils pour concevoir et rédiger un business plan nécessaire à l’obtention du soutien des investisseurs. Ces différents moyens de financement se relayent ou s’articulent pour assurer le bon fonctionnement de l’entreprise et le développement de ses produits en pipeline. Le recours aux sociétés de capital-risque reste, néanmoins, l’étape la plus déterminante dans le cycle de vie d’une entreprise de biotechnologies. En France, une start-up rassemble en moyenne entre 1 et 4 millions d’euros dans les premiers tours de table 22 , alors qu’aux EtatsUnis, les deux premiers tours de table, permettent de lever entre 2 et 10 millions de dollars sur la base des données initiales validant la technologie de l’entreprise (Robbins-Roth, 2001). Dans les faits, on constate le rôle déterminant du capital-risque par rapport aux autres investisseurs. En effet, faute de compétences nécessaires à l’évaluation du contenu scientifique des projets, les investisseurs suivent généralement les stratégies des capitalrisqueurs spécialisés en biotechnologie, et investissent dans les mêmes entreprises et/ou dans des entreprises travaillant sur les mêmes technologies. Entre les phases de démarrage des activités de recherche et les premiers tests précliniques, il peut s’écouler en moyenne 6 à 7 années. La société de biotechnologie peut alors entamer les phases d’essais cliniques I, II, III préliminaires à l’approbation des médicaments par les instances concernées et leur mise sur le marché. Cette dernière étape peut prendre encore 7 à 8 années. Les derniers tours de table ont pour objectif de financier cette étape. Enfin, l’introduction en Bourse constitue une étape majeure, voire indispensable, pour une société de biotechnologie qui souhaite amener ses produits sur le marché. Cette étape est aussi déterminante pour les investisseurs qui peuvent récupérer leurs fonds, conditions nécessaires pour des investissements dans de nouvelles entreprises. Les banques d’affaires 22 « Guide du financement des entreprises en biologie santé » 59 constituent un partenaire complémentaire en fournissant des financements secondaires et des analyses. En conclusion, on peut souligner le lien existant entre la phase de développement de l’entreprise et son mode de financement. Il reste néanmoins un certain nombre de questions ouvertes : la structure financière de l’entreprise peut-elle indiquer le degré de maturité de son activité? Peut-on définir la dimension régionale ou nationale de ces obstacles ? Ceci nous amène à étudier la structure géographique du financement et l’impact de la proximité sur les interactions entre entreprises et capital-risqueurs. 5.2. Structure de financement et proximité locale Dans notre échantillon, les financements sont assurés aux deux tiers (65%) par les fonds d’amorçage, les subventions publiques, les business angels et le love money 23 . Ces résultats confirment la discussion engagée plus haut selon laquelle ces acteurs interviennent essentiellement au moment de la création et du démarrage de l’activité de l’entreprise. Plus de 60% de ces fonds proviennent de la région. En revanche, les sociétés de capital-risque interviennent à des stades plus avancés du cycle de vie des entreprises. Dans notre échantillon, elles représentent près de 29% des fonds levés par les entreprises ; 50% de ce capital provient de la région IDF, 20% de la France, 15% de l’Europe et 5% de l’Amérique du Nord (figure 25). La question posée à ce niveau est la suivante : A quel stade de développement interviennent les sociétés de capital-risque? Il est généralement admis que les premiers tours de table se négocient en fonction des fonds levés au moment de la création et donc s’articulent avec les fonds initiaux. Figure 25. Répartition des sources de financement En % du total des transactions Origine géographique des financements 29% Capital venture 19% 18% Fond d'amorçage Subvention publique Business Angels 14% Love money 14% Banques 0% 8% Ile de France 20% France 40% Euro pe 60% 80% A mérique du No rd 100% A utre Dans notre cas, les sociétés de capital-risque interviennent dans le financement des activités des entreprises tout le long de leur cycle de vie (Figure 26). Les entreprises âgées de 3 à 5 ans bénéficient davantage de ce capital (32%), ce qui correspond habituellement aux deux premiers tours de table. Ceci peut être relié au fait que les entreprises de 3 à 5 ans entament 23 Le love money fait référence au financement issu de fonds personnels (famille, amis). 60 les phases de tests cliniques et d’évaluation ce qui implique des financements élevés. Leur financement est pour moitié d’origine régionale, à 25% nationale et à 25% internationale. Figure 26. Répartition des sources de financement selon l’âge des entreprises 100% 80% Capital venture Fo nd d'amo rçage 60% Subventio n publique B usiness A ngels Lo ve mo ney B anques 40% 20% 0% 0-2ans 3-5ans 6-10ans >10ans Les figures 26 et suivantes rendent compte de l’ensemble des sources de financement obtenues par les entreprises au cours de leur vie. Ceci explique pourquoi on trouve des fonds d’amorçage pour les entreprises de 3 ans et plus. L’échantillon des 6-10 ans est relativement faible; ceci explique sans doute la raison pour laquelle on ne retrouve pas de financement des banques. Figure 27. Origine géographique des financements selon l'âge des entreprises 100% 80% A mérique du No rd 60% Euro pe France Ile de France 40% 20% 0% 0-2ans 3-5ans 6-10ans 61 >10ans La répartition des financements en classe d’âge suggère que les entreprises les plus âgées sont celles qui attirent les financements nationaux et internationaux. La proximité géographique des investisseurs semble ne plus être une contrainte pour financer les entreprises de biotechnologies, sans doute, parce que le risque associé à leurs activités diminue au fur et à mesure qu’elles font preuve de performance en atteignant les phases cliniques I, II et III. Ces résultats confirment les conclusions d’études précédentes, telle que celle Powell et al. [2002] Figure 28. Origine géographique des financements selon l’âge des entreprises Entreprises âgées de 3-5 ans Entreprises âgées de 0- 2 ans Capital venture Capit al vent ure Fo nd d'amo rçage Fond d'amorçage Subventio n publique Subvention publique B usiness A ngels Business Angels Lo ve mo ney Love money B anques Banques 0% Ile de France 20% France 40% Europe 60% 80% 0% 100% Ile de France Amérique du Nord Entreprises âgées de 6-10 ans 20% 40% France Europe 60% 80% 100% Amérique du Nord Entreprises âgées de 10 ans et plus Capital venture Capital venture Fo nd d'amo rçage Fo nd d'amo rçage Subventio n publique Subventio n publique B usiness A ngels B usiness A ngels Lo ve mo ney Lo ve mo ney B anques B anques 0% Ile de France 20% 40% France Europe 60% 80% 0% 100% Ile de France Amérique du Nord 20% 40% France Europe 60% 80% 100% Amérique du Nord En ce qui concerne les business angels et les banques traditionnelles, leur stratégie de financement ne semble pas obéir à une logique de proximité géographique aux clients. Si les entreprises de 0 à 2 ans bénéficient de fonds issus des business angels américains, européens et de banques européennes, les entreprises de plus de 10 ans bénéficient d’un financement exclusivement régional de la part de ces deux acteurs. On peut sans doute attribuer ce financement local à des raisons historiques : ces entreprises sont implantées 62 depuis longtemps dans la région, et disposent de relations antérieures qui leur assurent des financements. En conclusion, les fonds d’amorçage et les subventions publiques couvrent 37% des transactions financières des entreprises de biotechnologie de la région Île de France. Ces fonds sont en général destinés à financer les phases de création et d’amorçage de leurs activités. Le capital risque intervient à hauteur de 29%, or plus de 30% des entreprises ont atteint la phase des essais précliniques et cliniques, ce qui nécessite des moyens financiers très importants afin d’atteindre la phase clinique III ou la phase d’évaluation. Ceci est d’autant plus problématique que seulement 23 % des entreprises envisagent d’entrer en bourse à moyen terme. Concernant la structure géographique du financement, nos résultats ne nous permettent pas d’établir des conclusions fortes sur la relation entre l’origine géographique du capital et la maturité technologique des entreprises. Néanmoins, on peut constater qu’à partir de 6 ans, les entreprises de biotechnologie bénéficient davantage du capital risque dont à peu près 70% des fonds proviennent de sociétés financières situées en dehors de la région IDF. La région IDF, couvre quant à elle plus que 60% des besoins financiers des entreprises durant les phases de création et d’amorçage. 63 6. LE ROLE DE L’ENVIRONNEMENT INSTITUTIONNEL Le rôle des institutions dans le changement technologique a été souligné dans maints travaux portant sur les systèmes d’innovation (Lundvall, 1992, Nelson, 1993). La complexité et l’incertitude des processus technologiques d’innovation expliquent la nécessité de recourir à une diversité d’acteurs, de compétences et à un cadre institutionnel. Ce dernier se compose d’institutions ou d’organismes de soutien à l’innovation, d’arrangements organisationnels, de règles et de normes. Chaque ensemble d’institutions définit les règles du jeu des agents économiques [Coriat et al., 2002]. Ces institutions ont pour mission de coordonner les interactions entre les différentes structures et acteurs du système; elles coordonnent également l’utilisation des connaissances, en intervenant notamment dans la valorisation de la recherche fondamentale, le transfert technologique, la création des entreprises, le financement et la réglementation. En France, le retard de l’industrie de biotechnologie est souvent attribué à « la résistance culturelle » des chercheurs qui n’ont perçu que récemment l’intérêt de la valorisation de la recherche. Pourtant, depuis le début des années 1990, les mentalités ont évolué ; la loi sur l’innovation et la recherche de 1999 en est la matérialisation. Elle représente un évènement majeur en offrant un cadre juridique favorisant la création d’entreprises de technologies innovantes, notamment par des jeunes, qu’ils soient chercheurs, étudiants ou salariés. Ces derniers sont autorisés à participer, en tant qu’associés ou dirigeants, à cette entreprise nouvelle, pendant une période à l’issue de laquelle ils peuvent choisir entre le retour au service public et le départ définitif dans l’entreprise. Durant cette période, et pour une durée maximale de 6 ans, ils sont détachés ou mis à disposition. Ils conservent par conséquent leur statut de fonctionnaire. Toutes les initiatives et les dispositifs de valorisation et de transferts technologiques mis en place à la suite de loi sur l’innovation ont donné des résultats remarquables en terme de création de nouvelles entreprises. Dans notre échantillon, la moitié des entreprises créées depuis le début des années 1990, sont soit issues de l’essaimage des laboratoires de recherche (CNRS, CEA, INRA, Institut Pasteur, INSERM), soit fondées par des chercheurs eux-mêmes (figure 29). La contribution de la recherche à la création d’entreprise a connu une nette accélération depuis 1999, atteignant un pic en 2001. Depuis lors, la situation économique connaît un ralentissement de la croissance et une raréfaction des financements. Par ailleurs, plusieurs mesures gouvernementales se sont succédées pour améliorer les cadres juridiques et fiscaux des jeunes entreprises innovantes (concours d’aide à la création d’entreprises du Ministère chargé de la recherche, subventions publiques et fonds d’amorçage, fonds communs de placement dans l’innovation FCPI, crédit d’impôt recherche, etc.). 64 Figure 29. Évolution des entreprises et origine des créateurs (échantillon) 70 60 50 3 40 30 2 20 1 10 0 19801990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Pour chaque année, on a le nombre total des entreprises de notre échantillon (1+2+3) 1. Essaimage de laboratoires publics, 2. Entreprises créées par au moins un chercheur, Entreprises créées par des fondateurs autres qu’académiques Le soutien des différents organismes institutionnels est aussi matériel. Bon nombre de créateurs d’entreprises, notamment issus de la recherche publique, ne disposent pas de compétences managériales nécessaires à la conduite d’une entreprise. Ils ont besoin d’être accompagnés, afin de finaliser tout le dispositif législatif et réglementaire de la création de l’entreprise et des droits de propriétés intellectuelles (modalité de cession d’un brevet ou d’une licence du laboratoire de recherche dont il est éventuellement issu). D’où le rôle joué par les incubateurs en relation avec la recherche publique, auxquels le gouvernement a choisi de consacrer près de 23 millions d’euros 24 , par le biais de l’appel à projets « incubation-capital d’amorçage des entreprises technologiques ». Un incubateur d’entreprises innovantes est un lieu d’accueil et d’accompagnement de porteurs de projets de création d’entreprises innovantes; il offre à ces derniers un appui en matière de formation, de conseil et de financement et les héberge jusqu’à ce qu’ils trouvent leur place dans une pépinière d’entreprises ou des locaux industriels. Cependant la spécificité des incubateurs tient au fait qu’ils sont situés dans/ou à proximité immédiate d’un site scientifique afin de maintenir des relations étroites avec les laboratoires de recherche (chercheurs, enseignants-chercheurs, jeunes Docteurs) ; les porteurs de projets sont le plus souvent issus de ces laboratoires et ils bénéficient ainsi des ressources scientifiques et technologiques et des contacts accessibles sur le site. Les incubateurs offrent également des solutions de financement de pré-amorçage sous forme de prises de parts de capital, d’avances remboursables, etc. Ces différents modes d’intervention, 1) permettent de prendre en charge des dépenses qui concernent le marketing, le domaine 24 Guide du Financement des Entreprises en Biologie Santé. 65 juridique ridique ou financier, et 2) offrent du coaching ou des formations spécifiqu spécifiques es 25 . L’intervention des incubateurs est d’autant plus précieuse qu’elle peut s’effectuer très en amont. Compte tenu des multiples structures et dispositifs mis en place par le gouvernement pour stimuler la création et le développement des entreprises de biotechnologies, plusieurs questions se posent pour évaluer ces politiques de valorisation et de soutien. Dans quelle mesure les différents acteurs institutionnels de la région IDF participent-ils à la consolidation des actifs des entreprises de biotechnologies ? De quelle manière interviennent les différentes institutions pour forger les perceptions des entrepreneurs en matière d’informations? Afin de répondre à ces questions, nous avons demandé aux entreprises de notre échantillon d’indiquer leur degré de satisfaction, sur une échelle de 1 à 5, pour les services rendus par différentes institutions de soutien (Figure 30). Les points suivants méritent d’être mentionnés : • Les chambres de commerce apparaissent comme le partenaire le plus apprécié des entreprises qui débutent leur activité (immobilier) et qui ont des besoins en matière de gestion (juridique, comptable, …). Les chambres de commerce sont les premières citées pour la réalisation d’un business plan ou d’une étude de marché, bien avant les sociétés de conseils. • Elles devancent le Génopole d’Evry dans bien des domaines, sauf pour des activités très ciblées, tels que l’accès à des connaissances, la création de réseaux de relations, mais aussi les business plan. • Lorsqu’il s’agit de prendre des contacts commerciaux, financiers, de recherche, les associations telles que France Biotechnologie semblent le mieux répondre aux besoins des entreprises. • Les incubateurs apparaissent bien positionnés pour l’accès aux connaissances, l’aide à la création de réseaux de relations et l’octroi de locaux. En revanche, les centres de valorisation ne sont pas cités. Si l’apport des différentes structures institutionnelles, décrites ci-dessus, est parfaitement reconnu pour la réussite des phases d’incubation, de création et d’amorçage des activités de l’entreprise, leur importance pour les stratégies de veille paraît moins évidente aux industriels. Pour une entreprise de biotechnologie, la disponibilité de l’information concernant les nouvelles opportunités scientifiques, les possibilités technologiques et l’évolution du marché sont des questions vitales. En effet, ces informations ont forcément des répercussions stratégiques sur l’entreprise en termes de coûts, de pertes ou de profit. Les entreprises de biotechnologie recherchent des informations relatives à la structure du marché, aux concurrents, aux nouvelles niches technologiques, aux découvertes scientifiques, aux nouvelles alliances, aux fusions et aux dépôts de bilan. Les sources d’informations informelles (avec les clients, les fournisseurs, les relations personnelles) représentent souvent le canal principal de diffusion de ce type d’informations (Figure 31). 25 Guide du Financement des Entreprises en Biologie Santé. 66 Figure 30. Degré de satisfaction des acteurs institutionnels pour les services fournis Création d'un réseau de relations Accès à des connaissances Mise en relation ( entreprises) A sso ciatio ns(France B io tech…) So ciétés de co nseil Mise en relation (chercheurs) Géno po le d'Evry Chambre de co mmerce Centre de Valo risatio n Plate-forme technologique Incubateurs Image de marque Etude de marché Compta. et finance Recrutement Financement Immobilier Juridique et fiscale Business plan 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 Cette figure montre, premièrement, que la distance géographique n’est pas un obstacle à la diffusion des informations. Deuxièmement, que la source d’information la plus pertinente pour les entreprises de biotechnologie est le brevet. Le recours aux brevets en tant que source de connaissances d’une technologie particulière, un nouveau procédé, est une pratique très répandue dans le secteur. Le recours aux brevets locaux, en premier lieu, démontre l’existence d’une dynamique d’innovation dans la région. Les publications, les centres de recherche, ainsi que les journées de formation, sont aussi des supports informationnels importants (particulièrement ceux situés hors de la région IDF). Enfin, les entreprises sollicitent, de manière récurrente, des mécanismes informels de diffusion de 67 l’information. Les contacts avec les clients, les fournisseurs, les consultants ainsi que les chefs d’entreprise favorisent l’échange des différentes informations. Ces interactions sociales présentent en plus, la particularité de dépasser le contexte régional. Figure 31. Sources d’informations et structure géographique Brevet (documentation) Publications universitaires/ spécialisées Journées de formations professionnelles Conférences, colloques, expositions Echange d'idées avec d'autres dirigeants/ chercheurs Sociétés de service/consultants Entreprises (clients / fournisseurs) Associations professionnelles/ sectorielles Régio n Ile de France Ho rs Régio n Ile de France Institutions/organisations régionales ou départementales Ministères/organismes nationaux (ANVAR, CDC, etc.) Universités/Centres de recherche Personnel de l'entreprise/groupe 0,0 68 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 En conclusion, L’étude des interactions entre les entreprises de biotechnologie et les différents acteurs institutionnels de la région suggère que l’environnement régional est propice à la création et à l’amorçage de nouvelles entreprises de biotechnologie. On pourrait assimiler l’Ile de France à un gigantesque incubateur qui facilite avant tout la création des entreprises et qui les accompagne dans les tous premiers pas de leur vie. Cet accompagnement se manifeste aussi bien en termes de services que de financements. En matière d’information, les entreprises se disent davantage livrées à elles-mêmes. Elles cherchent par leurs propres moyens, souvent informels, l’information indispensable au développement de leurs activités tant scientifiques que technologiques ou commerciales. Reste à souligner que le régime de droit de propriété intellectuelle est une des variables institutionnelles clés qui déterminent la trajectoire de développement de l’industrie nationale de biotechnologie. Le marché pertinent des biotechnologies est mondial. L’analyse des collaborations en matière de production et de commercialisation a montré que les entreprises ont recours à des partenariats européens ou américains pour trois raisons essentielles : la non disponibilité des compétences au niveau local ou national, un marché de petite taille et des coûts et des délais élevés pour l’approbation réglementaire (brevets, AMM, etc.). 69 Bibliographie Almeida P. et Kogut B. (1999), “Localization of Knowledge and the mobility of Engineers in Regional Networks”, Management Science, Vol.45, n° 7, pp. 905-917. Audretsch David B. (2001). ”The Role of Small Firms in U.S. Biotechnology Clusters”, Small Business Economics, 17: 3-15 Biofutur (2003), n°232, Avril Boschma, R.A. (2004), Proximité et innovation, Economie Rurale, 280, 9-24 Carrincazeaux C., Lung Y., Rallet A. (2001). “Proximity and localisation of corporate R&D activities”, Research Policy, 30, 777-789 Cooke P. (2002). “Biotechnology Clusters as Regional, Sectoral Innovation Systems”, International Regional Science Review, 25, 1: 8-37 Guide du Financement http://www.eurosante.com des Entreprises en Biologie Santé, (2002), Jafe Adam B., Trajtenberg M., Henderson R. (1993). “Geographic Localization of Knowledge Spillovers as Evidenced by Patent Citations”, The Quarterly Journal of Economics, volume 108, Issue 3, 577-598 Lundvall B.-A. (1992), National Systems of Innovation: Towards a Theory of Innovation and Interactive Learning, Pinter, London Momma S., Sharp M. (1999), “Developments in new biotechnology firms in Germany”, Technovation, 19, 267-282 Malmberg,A. and Maskell,P. (2004): 'The elusive concept of localization economies: towards a knowledge-based theory of spatial clustering'. In: Grabher,G. and Powell,W.W., (Eds.) Networks. Edward Elgar Series Critical Studies in Economic Institutions Cheltenham: Edward Elgar. Mangematin V., Lemarié S., Boissin J-P., David C., Corolleur F., Coronini R., Trommetter M. [2003], Development of SMEs and heterogeneity of trajectories : the case of biotechnology in France, Research Policy, 32, 621-638 Nelson R. (1993), National Innovation Systems – A comparative Analysis. Oxford University Press, Oxford 70 Orsenigo L. (2001). “The (Failed) Development of a Biotechnology Cluster: The Case of Lombardy”, Small Business Economics 17:77-92 Porter, M.E. [1990], The Comparative Advantage of Nations (Free Press, New York). Powell Walter W., Koput Kenneth W., Bowie James I., Smith-Doerr L. (2002). “The Spatial Clustering of Science and Capital: Accounting for Biotech Firm-Venture Capital Relationships“, Regional Studies, vol.36.3, 291-305 Powell Walter W., Koput Kenneth W., Smith-Doerr L. (1996), “Interorganizational Collaboration and the Locus of Innovation: Networks of Learning in Biotechnology”, Administrative Science Quaterly, 41, 116-145 Prevezer M. (2001). “Ingredients in the Early Development of the U.S. Biotechnology Industry”, Small Business Economics 17: 17-29 Robbins-Roth C. (2001), Le business des Biotechnologies, Dunod Stephan P., Audretsch D., Hawkins R. (2000). “The knowledge production function: lessons from biotechnology”, vol. 19, Nos. ½, 165-178 Zeller C. (2001). “Clustering Biotech: A Recipe for Success? Spatial Patterns of Growth of Biotechnology in Munich, Rhineland and Hamburg”, Small Business Economics 17: 123141 Zucker Lynne G., Darby Michael R., Brewer Marilyn B. (1998). “Intellectual Human Capital and the Birth of U.S. Biotechnology Entreprises”, The American Economic Review, vol.88, 290-305 71