Une clé pour faire reculer l`arthrose

Reflexions, le site de vulgarisation de l'Université de Liège
Une clé pour faire reculer l'arthrose
06/07/12
Jusqu'à présent, on pouvait seulement proposer de réduire les symptômes de l'arthrose… ou se résoudre
à remplacer l'articulation souffrante. Une étude sur une « nouvelle » molécule change la donne. En effet, le
ranelate de strontium a freiné la progression de la dégénérescence dans le genou de malades. Des premiers
résultats qui devraient accélérer le mouvement vers une nouvelle piste de traitement.
Merci, merci mille . Logiquement, voilà ce que les personnes souffrant d'arthrose devraient dire à celles qui
sont confrontées à l'ostéoporose. Pourquoi de tels remerciements ? Une étude (1) vient de montrer qu'une
molécule, le ranelate de strontium, prescrite contre l'ostéoporose pouvait modifier l'évolution de l'arthrose du
genou. Or c'est bien la première fois qu'un traitement parvient à un tel résultat. Indirectement, l'ostéoporose
va donc peut-être changer la manière de considérer - et de soulager- l'arthrose. Pour les patients souffrants
d'arthrose, il pourrait y avoir un « avant » et un « après » cette étude, pour laquelle le Professeur Jean-Yves
Reginster, directeur de l'Unité de recherche sur le métabolisme de l'os et du cartilage à l'Université de
Liège, a été l'un des investigateurs principaux.
Les mystères de l'articulation
En cas d'arthrose dans une articulation (ici, principalement celle du genou, de la hanche mais, aussi, du gros
orteil ou des doigts), le cartilage, abîmé, disparaît peu à peu; l'os qu'il recouvre (l'os sous-chondral) va alors
devoir directement frotter contre l'os ou le cartilage adjacent, au risque de se fissurer et de provoquer des
douleurs. On considère que 10 % de la population est touchée par cette maladie dégénérative articulaire, et
les femmes le sont en tout premier lieu.
Cette maladie des articulations - la plus fréquente de ce type de pathologies- se trouve largement associée au
vieillissement. Elle est liée, également, au surpoids. Elle peut, aussi, trouver son origine dans des antécédents
familiaux. Enfin, elle n'épargne pas les sportifs, en raison des chocs répétés subis par leurs articulations. Chez
eux, les « joies » de l'arthrose se rencontrent parfois à un âge précoce. Toutes causes réunies, on estime que
40 % des plus de 65 ans sont concernés par une arthrose du genou ou de la hanche…
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« Longtemps, on a considéré que l'arthrose découlait d'un processus de dégénération du cartilage, détaille
le Pr Jean-Yves Reginster. Puis, assez récemment, nous avons réalisé qu'il affectait toutes les structures
de l'articulation. En effet, l'arthrose est un phénomène complexe, qui comporte une série de problèmes
intriqués. Certains sont métaboliques, avec une diminution de la synthèse de la matrice cartilagineuse par
le chondrocyte. D'autres sont inflammatoires, avec la libération d'une série de médiateurs par la synoviale
(le tissu qui tapisse l'intérieur des articulations). A cela, s'ajoutent également des problèmes mécaniques,
avec une sclérose progressive de l'os sous-chondral, situé aux extrémités osseuses, sous le cartilage. Cette
sclérose progressive empêche la nutrition du cartilage qui, normalement, se fait par diffusion en provenance
de l'os sous-chondral, car il n'y a pas de vaisseaux dans le cartilage. De plus, cette sclérose diminue
également l'absorption des chocs mécaniques par l'os sous-chondral : l'intégralité de ceux-ci se répercute sur
le chondrocyte. »
Actuellement, on ignore encore si le déclenchement de l'arthrose est dû à l'altération du cartilage ou aux autres
processus. En revanche, les résultats de ces phénomènes sont bien connus : le cartilage des articulations
concernées devient rugueux et mince. Les os s'usent progressivement, ils s'abîment et ont tendance à changer
de forme, en constituant par exemple des éperons osseux, appelés ostéophyte. Pour les personnes atteintes,
l'arthrose ne fait pas de cadeau : parmi ses symptômes les plus courants, elle provoque des craquements de
l'articulation lorsqu'elle est sollicitée, des raideurs et des douleurs. A terme, l'arthrose handicape réellement
la vie des malades. Elle les conduit à un isolement social, tant bouger leur est devenu pénible.
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Une aide limitée
Jusqu'à présent, les principaux traitements proposés aux malades consistent à tenter de soulager leurs
symptômes. Une perte de poids, de la kinésithérapie et la pratique de certains exercices permettent, dans une
certaine mesure, de soulager les douleurs. Lorsque cela ne suffit pas, place aux pistes médicamenteuses,
qui vont du paracétamol aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, en passant par des dérivés de cortisone ou
des glucosamines ou, entre autres, parfois, par des injections d'acide hyaluronique. Ces différents produits
parviennent généralement à réduire les symptômes. Mais l'arsenal thérapeutique reste pauvre. Et il est en
tout cas insuffisant pour contrer la progression de la maladie. Dans un certain nombre de cas, les douleurs
et les dégradations de l'articulation finissent donc par mener sur une table d'opération, afin qu'un chirurgien
remplace l'articulation souffrante par une prothèse.
Déjà considérée comme un véritable problème de santé publique, selon les experts, dans les années à venir,
l'arthrose va affecter encore un plus grand nombre de personnes. Dans ce contexte, l'étude d'une molécule
capable de stopper la progression de l'affection représente une piste plus que séduisante…
Un médicament peut en cacher un autre
Question : comment et pourquoi un traitement destiné à l'ostéoporose post-ménopausique a-t-il pu être
envisagé également contre l'arthrose ? Ces deux affections ont des causes et des conséquences en partie
ou totalement différentes. Ainsi, l'ostéoporose se définit comme une maladie caractérisée par une diminution
de la masse osseuse. Elle conduit à une fragilité osseuse et à une augmentation du risque de fractures, en
particuliers des vertèbres, des poignets et du col du fémur. (Lire : L'ennemie silencieuse)
« Le ranelate de strontium est effectivement un médicament initialement développé dans l'optique précise du
traitement de l'ostéoporose post-ménopausique, confirme le Pr Reginster. Il a été enregistré et commercialisé
en Europe, en Amérique Latine, au Moyen Orient et en Asie. Il se caractérise par un mode d'action
unique. En effet, il associe une inhibition de la résorption due aux ostéoclastes et une stimulation de la
formation d'ostéoblastes. Ce traitement qui agit sur la structure de l'os a démontré son efficacité dans une
très large population de femmes ménopausées, allant de celles présentant de l'ostéoporose en début de
ménopause à celles âgées de plus de 80 ans avec une ostéoporose sévère et, plus récemment, chez l'homme
ostéoporotique.
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Ainsi, il parvient à réduire les fractures au niveau du rachis, du squelette appendiculaire et de la hanche chez
les personnes à risque. Sa facilité d'utilisation (contrairement à d'autres traitements, il ne nécessite pas de
rester debout une demi-heure après la prise du médicament ni de boire des quantités importantes d'eau pour
éviter le contact avec la muqueuse oesophagienne) contribue à sa bonne acceptation par les patients. » Mis
sur le marché en 2006 en Belgique sous le nom de Protelos, il est remboursé depuis 2007 et est largement
prescrit. Mais pourquoi penser à lui pour une nouvelle cible thérapeutique ?
En fait, progressivement, différents éléments ont mis « la puce à l'oreille » des spécialistes et les ont incités
à se demander si cette molécule ne pouvait pas avoir, également, un effet dans l'arthrose. Ainsi, des études
précliniques avaient montré que le ranelate de strontium ajouté à des cultures de chondrocytes humains
permettait de stimuler la production de collagène II et de protéoglycans de haut poids moléculaire, c'est-à-dire
des composants de la matrice cartilagineuse. Cela signifie que la molécule parvient à restaurer une balance
entre la formation et la dégradation du cartilage. Autre indice : « Au niveau de l'os sous-chondral de chiens qui
avaient subi une section du ligament croisé antérieur, on a noté, après la prise de ranelate de strontium, une
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diminution de la sclérose, ce qui reflétait un effet bénéfique et préventif de l'arthrose », ajoute le Pr Reginster.
Forts de ces différents signes, il a été décidé de passer sur l'homme (et la femme) à travers de grandes études.
Des effets mixtes, cela ne suffit pas…
Deux grandes recherches, SOTI
(Spinal ostoporosis Therapeutic Intervention) et TROPOS (Treatment of Péripheral Osteoporosis) ont d'abord
été menées sur plus de 6 500 patients présentant à la fois une ostéoporose post-ménopausique et une arthrose
rachidienne. Bonne surprise : le traitement de l'ostéoporose par du ranelate de strontium a réduit de 42 % la
progression de l'arthrose lombaire. L'étude TROPOS a également permis de constater que chez des femmes
ménopausées recevant du ranelate de strontium, l'excrétion urinaire d'un marqueur biologique reflétant la
dégradation du collagène du cartilage (le C-télopeptide du collagène II) était significativement réduite, et ce
dès le troisième mois de traitement. Cet effet s'est maintenu durant les 3 ans de la recherche. De plus, 34 %
des patientes ont également noté la fin de leurs douleurs au dos…
A partir de ces résultats encourageants, une nouvelle étape se dessinait : celle d'une étude de la molécule
sur des personnes souffrant d'arthrose, hors contexte d'ostéoporose. « A ce stade, il a été décidé d'analyser
si le ranelate de strontium permettait d'améliorer la symptomatologie et de réduire la progression structurelle
de l'arthrose du genou », détaille le Pr Jean-Yves Reginster.
Un programme commun
C'est ainsi qu'une large étude multicentrique, conduite dans 98 Centres de recherche issus de 18 pays
différents et incluant 1 683 patients, a été mise en place. «Le Protocole, classique et en conformité parfaite avec
les exigences réglementaires européennes, n'a rencontré aucune difficulté pour être approuvé par le Comité
d'Ethique », précise le spécialiste. Dans la mesure où la firme (Servier) qui commercialise la molécule finançait
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l'étude, une série de précautions ont été scrupuleusement suivies afin d'éviter toute suspicion ultérieure des
résultats. En fait, les guidelines (recommandations) publiées par l'Agence Européenne des Médicaments
(EMA, European Medecines Agency) pour l'évaluation des traitements de l'ostéoporose ont pratiquement été
respectées en « copier-coller ».
Cette étude prospective (une évaluation et une analyse de la situation, des tendances et des perspectives),
réalisée en double insu (ni l'expérimentateur ni le volontaire ne connaissent la teneur du traitement donné à
la personne), a permis de comparer la prise de deux doses de ranelate de strontium (1 gramme par jour ou 2
grammes par jour) à un placebo. La durée totale de l'étude a été de 3 ans.
Les patients inclus dans cette étude étaient des hommes et des femmes présentant une arthrose classée
radiologiquement comme légère à modérée, mais symptomatique : leur douleur était d'au moins 40 sur une
échelle visuelle de mesure de la douleur comportant une gradation allant jusqu'à 100. « La population incluse
dans cette étude était composée de 69 % de femmes et de 31 % d'hommes, précise le Pr Reginster. L'âge
moyen s'élevait à 62,5 ans, et la proportion respective entre les arthroses légères et modérées était de 60-40.»
Tous les investigateurs ont fonctionné en suivant les mêmes règles leur permettant d'inclure des volontaires
sur des critères communs.
Des objectifs clairs
« Le critère d'évaluation principal de cette étude était la progression du pincement articulaire du compartiment
fémoro-tibial interne du genou le plus douloureux chez la personne », rappelle le Pr Reginster. Une technique
de radiologie digitalisée analysée par un logiciel semi-automatique, précédemment validée par l'équipe
lyonnaise du Pr Roland Chapurlat, du service de Rhumatologie osseuse de l'Hôpital Edouard Henriot, a été
utilisée pour mesurer cette progression du pincement articulaire. De plus -et il s'agit d'une des particularités de
cette étude - à côté de cette analyse radiographique centralisée, une deuxième analyse, parallèle et totalement
indépendante, a été réalisée à Liège, au sein du service du Pr Jean-Yves Reginster. Les résultats de ces deux
études radiologiques du critère principal ont abouti à des résultats similaires. « Ce haut niveau de concordance
confirme la qualité de la méthode utilisée et le résultat obtenu avec le ranelate de strontium », constate le
Pr Reginster.
Petit point qui ne relève pas uniquement du détail : l'équipe liégeoise a été en première ligne de cette étude,
depuis le début de la conception du protocole, jusqu'à sa rédaction en collaboration avec les médecins de
Servier. C'est également au Pr Jean-Yves Reginster qu'est revenu le rôle de Président du Comité Scientifique
de l'étude. Enfin, les Liégeois ont également réalisé les dosages des marqueurs sériques et urinaires du
remodelage de l'os et du cartilage, dont l'analyse est encore en cours.
Ainsi que l'avait recommandé l'Agence Européenne du Médicament, les critères secondaires de cette étude
se sont focalisés sur d'autres points. L'un d'entre eux a consisté à repérer le nombre de patients considérés
comme des « répondeurs ». Ce mot recouvre ceux dont la progression du pincement articulaire n'a pas atteint
un seuil pré-déterminé considéré comme hautement prédictif de devoir, à moyenne échéance (5 ans), recourir
à une chirurgie visant au remplacement de l'articulation par une prothèse. Différents seuils ont été proposés
dans la littérature et tous ont été analysés dans cette étude. Par ailleurs, les chercheurs se sont également
attelés à évaluer et à analyser le bénéfice du traitement sur les symptômes de la maladie. Afin d'y parvenir,
ils ont utilisé l'échelle WOMAC (Western Mac Master Ontario) : ce questionnaire de 24 questions permet de
mesurer la sévérité des symptômes en évaluant les douleurs ressenties aux différents moments de la journée
ou lors de différents gestes de la vie quotidienne, comme lorsqu'il faut enfiler ses chaussettes ou sortir du
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lit. « Cet indice comporte trois dimensions : la douleur, la raideur et la fonction articulaire », complète le Pr
Reginster.
Un fleuve tranquille de 3 ans
Le taux d'arrêt prématuré de traitement au bout de 3 ans s'est élevé à 42 %, un taux parfaitement conforme
à ce qui a été publié dans la littérature internationale pour toutes les études du même type conduites dans
l'arthrose des membres inférieurs contre placebo. « Pour les patients qui ont poursuivi leur traitement, on note
une observance thérapeutique supérieure à 90 %, ce qui confirme, comme cela l'a également été montré dans
l'ostéoporose, l'excellente tolérance du ranelate de strontium chez les patients traités par ce médicament. En
terme de tolérance, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le placebo et les
deux doses de ranelate de strontium pour les problèmes musculo-squelettiques, les infections, les problèmes
gastro-intestinaux, les troubles du système nerveux central, les troubles vasculaires ou encore les problèmes
cutanés. Aucun syndrome de DRESS (le Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, une très forte
réaction à un médicament, entraînant entre autres, de sévères éruptions cutanées) n'a été décrit », assure
le Pr Reginster.
La révélation des résultats
Le travail publié dans Current Medical Research & Opinion détaille le processus, les objectifs et les
conditions imposées pour étudier le ranelate de strontium dans l'arthrose. En revanche, il n'indique pas les
résultats obtenus et laisse le suspense. Ce dernier a été levé avec la révélation des résultats en mars dernier,
à Bordeaux, lors de la Conférence européenne de la santé des os, un important congrès réunissant des
spécialistes et des chercheurs.
Pour l'objectif principal, pari gagné : « Au terme de 3 ans d'étude, les deux doses de ranelate de strontium ont
permis de réduire de manière statistiquement significative la progression du pincement articulaire par rapport
au groupe recevant un placebo », constate le Pr Reginster. En fait, la perte de cartilage observée a été
réduite de 27 % dans le groupe des personnes prenant ces 2 grammes quotidiens. Pour le dire autrement,
ces malades ont gagné 1 an de perte sur les 3 ans. Ce résultat est loin d'être mineur. En effet, il signifie que,
pour une première fois, la dégénérescence du tissu a pu - en partie- être entravée.
Mais si cet effet est important c'est, aussi, parce qu'il devrait permettre de gagner du temps et de repousser
le moment où, en raison de leurs douleurs ou de leur perte de mobilité, les patients sont contraints de se faire
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opérer et de remplacer leur articulation par une prothèse. Chez les personnes jeunes, comme les sportifs,
confrontées à une telle perspective, tout gain de temps est spécialement intéressant à saisir. D'autant que si
on remplace un genou à 70 ans, c'est sans doute pour le reste de la vie, alors que si l'intervention se déroule
à 40 ans, compte tenu de l'activité d'un adulte de cette tranche d'âge, il faudra probablement recommencer
l'opération une quinzaine d'années plus tard.
Pour les autres questions auxquelles devait répondre l'étude, là encore, les résultats sont encourageants.
« Lorsque l'on s'intéresse aux différents critères permettant d'identifier les répondeurs au traitement, on note,
en fonction du critère choisi et de la dose de ranelate de strontium étudiée, une diminution du risque d'être
classé comme 'progresseur' allant de 23 à 44 %, constate le Pr Reginster. Enfin, si les deux doses de ranelate
de strontium montrent un effet bénéfique sur la progression structurelle de l'arthrose, la dose de 2 gr/jour
permet d'obtenir un effet significatif sur la douleur et la fonction articulaire, et ce dans un délai de 6 mois. »
Selon le spécialiste, cette diminution du nombre de « progresseurs », associée à l'amélioration symptomatique
des patients souffrant de douleurs au genou, semble la plus cliniquement relevante. « En effet, précise-t-il,
les coûts financiers et le risque opératoire associés à la pose des prothèses de hanche et de genou, suite
à la présence d'arthrose, en font un problème de santé publique majeur, principalement dans les contrées
comme l'Europe et l'Amérique du Nord où le surpoids et l'obésité sont fréquents. La possibilité de réduire la
proportion de patients présentant une arthrose des membres inférieurs sévère aboutissant à une sanction
chirurgicale ouvre des perspectives très intéressantes pour la prise en charge, à long terme de l'arthrose. »
Enfin, le pourcentage de patients chez qui la perte de cartilage reste supérieure à 0,5 mm et chez qui aucune
amélioration de leur symptôme est notée est passé de 12% à 6,5 % à la fin de l'étude.
Une découverte étonnante ?
Les chercheurs auraient bien tort de bouder leur satisfaction face aux conclusions de cette étude. Néanmoins,
il faut admettre que les résultats ne les ont pas entièrement surpris. «Nous pouvions nous y attendre à partir du
moment où nous avons compris que le ranelate de strontium agit très vraisemblablement par un effet mixte :
son impact concerne à la fois la synthèse de la matrice cartilagineuse et les propriétés mécaniques de l'os
sous chondral. Les études précliniques avaient montré que des doses relativement faibles de ranelate de
strontium permettent de simuler les composants de la matrice cartilagineuse. De plus, dans toutes les études
ayant évalué l'effet du ranelate de strontium dans l'ostéoporose post-ménopausique, il était apparu que la
dose de 2 gr/jour (celle commercialisée dans le traitement de l'ostéoporose) était nécessaire pour obtenir un
effet bénéfique au niveau de ces structures », rappelle le Pr Reginster.
Dernier point important : les résultats de cette étude ont été présentés en même temps que la publication, par
l'Agence Européenne du Médicament, de la réévaluation du ranelate de strontium, demandée par l'AFFSAPS
(Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé). « L'EMA a conclu que le rapport bénéficerisque du ranelate de strontium restait hautement positif, détaille le Pr Jean-Yves Reginster. Ce médicament
est toutefois contrindiqué chez les patients présentant une thrombose veineuse profonde, un antécédent de
cette pathologie ou chez les patients alités de manière prolongée. »
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Actuellement, deux nouvelles études
sont programmées avec ce produit. L'une se concentre sur la confirmation de l'étude multicentrique sur une
population spécifiquement asiatique. L'autre assure le suivi, pendant cinq ans, de la cohorte traitée dans
cette étude, afin de connaître le pourcentage de patients qui auront effectivement recours à une chirurgie de
remplacement de leur articulation par une prothèse. « Pendant de très nombreuses années, le traitement de
l'arthrose s'est concentré sur le cartilage, sans prendre en considération les structures avoisinantes, admet
le Pr Reginster. Nous avons ici un traitement global de la maladie arthrosique, ce qui en fait son intérêt. » Si
les patients souffrant d'arthrose ne piaffent pas d'impatience, c'est juste parce qu'il leur faut ménager leurs
articulations…
(1) Efficacy and safety of oral strontium ranelate for the treatment of knee osteoarthritis ; rational and design
of randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Cyrus Cooper, Jean-Yves Reginster, Roland Chapurlat,
Claus Christiansen, Harry Genant, Nicholas Bellamy, William Bensen, Federico Navarro, Janusz Badurski,
Evgeny Nasonov, Xavier Chevalier, Philip N.Sambrook, in Current medcial Research&Opinion. Vol 28.N°2,
2012, 231-239.
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