Dose-Finding: Plans d`expériences optimaux

Transcription

Introduction
Plans d’expériences optimaux pour les études dose-réponse
Plans d’expériences robustes
Conclusion et Perspectives
Dose-Finding: Plans d’expériences optimaux
Kim Chi DUONG
Master 2 Statistiques, Informatique et Techniques Numériques (SITN)
Université Claude Bernard Lyon 1
Maı̂tre de stage: Dominique VERRIER
Biostatistics & Programming - Statistical Methodology Group
Sanofi R&D Montpellier
Journée Annuelle B&S - 15 novembre 2012
1/35
Kim Chi DUONG (M2 SITN)
Introduction
Plan de la présentation
1
Introduction
Contexte
Méthode MCP-Mod
2
Éléments méthodologies
Résultats pour quelques modèles représentatifs
Étude de la robustesse
3
Exemples de comparaisons des designs basés sur les critères robustes
Taille de l’échantillon et efficacités
4
2/35
Introduction
Contexte
Méthode MCP-Mod
1
Introduction
Contexte
Méthode MCP-Mod
2
3
4
3/35
Introduction
Contexte
Méthode MCP-Mod
Phase II : relations dose-réponse ⇒ dose(s) adéquate(s) pour phase III.
Courbe dose-réponse : non linéaire, mécanismes d’action complexes
au niveau du corps humain.
Courbes sigmoı̈des souvent rencontrées, courbes non monotones plus
rarement.
Allure de la courbe et paramètres peu connus a priori.
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
●
●
●
●
emax
●
linlog
●
linear
0.4
●
●
0.3
●
0.2
●
●
quadratic
logistic
●
●
●
exponential
●
0.0
●
Réponse
●
●
●
0.1
0.4
●
●
0.3
●
0.2
●
●
●
●
0.1
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
●
●
●
●
0.0
1.0
0.0
Dose
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
4/35
Introduction
Contexte
Méthode MCP-Mod
Modélisation mathématique de la relation dose-réponse
Yij = f (di , θ) + ij ,
iid
ij ∼ N(0, σ 2 ),
i = 1, . . . , k,
j = 1, . . . , ni (1)
f (di , θ) peut être écrit :
f (di , θ) = θ0 + θ1 f 0 (di , θ0 )
Yij : réponse du patient j à la dose i
f(.) : modèle paramétrique dose-réponse linéaire ou non linéaire de
vecteur de paramètres inconnus θ
f 0 (.) : version standardisée de f
θ0 : paramètres à estimer a priori (guesstimates)
k doses, ni patients alloués à la dose di
Pk
n = i=1 ni patients en total
5/35
Introduction
Contexte
Méthode MCP-Mod
MCP-Mod : combinaison de MCP (Multiple Comparison Procedures) et
Mod (Modeling) ⇒ développée par Bretz et al. (2005)
Principales étapes :
Ensemble de modèles dose-réponse candidats
Déterminer l’existence d’un effet dose avec le test de contraste
Sélection de modèle
,→ Critères : Tmax , AIC, AICc , BIC
Estimation de la dose cible :
,→ MED (Minimum Effective Dose) : plus petite dose pour laquelle
une différence significative est observée avec le médicament de
référence ou le placebo
,→ EDp (Effective Dose) : la plus petite dose pour laquelle un
pourcentage 100×p de la réponse maximale obtenue
6/35
Introduction
1
Introduction
Contexte
Méthode MCP-Mod
2
3
4
7/35
Introduction
Chaque critère d’optimalité correspond à un objectif spécifique de
l’expérience : estimation ou prédiction
Beaucoup de critères d’optimalité existent :
,→ D-optimalité :
critère d’estimation, couramment utilisé
estime l’ensemble de la courbe dose-réponse
,→ c-optimalité :
estime une dose cible
Cas particulier du design c-optimal :
,→ Design MED-optimal permet d’estimer la MED.
Remarque : On cherche un design MED-optimal par rapport à UN
modèle donné
8/35
Introduction
Définitions et Notations
d (d) : dose minimale (maximale), X = [d, d] ⊂ R : espace de
design
Design expérimental ξ défini comme une mesure de probabilité à
supports finis :
d1 . . . dk
ξ=
w1 . . . wk
P
w1 , . . . , wk ≥ 0 avec ki=1 wi = 1
wi : proportion des observations prises au point di ,→ non multiple
de 1/n
ni = nwi : nombre d’observations en di ,→ non entier
M(ξ, θ) matrice d’information de Fisher induite par le design ξ et le
vecteur de paramètres d’intérêt θ.
9/35
Introduction
D-optimal
Un design ξD est dit D-optimal s’il maximise |M(ξD , θ)|, le déterminant
de la matrice d’information ou minimise le volume de l’ellipsoı̈de de
confiance pour les paramètres du modèle.
c-optimal
Un design ξc où c ∈ Rp un vecteur donné, est dit c-optimal si la
combinaison linéaire c T θ est estimable par le design ξc , et le design ξc
minimise :
c T M −1 (ξc , θ)c
(2)
avec M −1 (ξc , θ) est l’inverse généralisé de la matrice M(ξc , θ).
10/35
Introduction
Sous l’hypothèse de la distribution normale
M(ξ, θ) =
k
X
wi g (di , θ)g T (di , θ)
∈ Rp+1×p+1
(3)
i=1
où g : gradient de la fonction f par rapport à θ
Pour une taille d’échantillon assez large, l’approximation du premier
ordre de la MED estimée :
[ = ap (θˆ1 , . . . , θˆp ) := h0 f 0 (d, θ̂0 ) + ∆
MED
(4)
θˆ1
où h0 : inverse de la fonction f 0 par rapport à d
11/35
Introduction
Variance asymptotique de la MED estimée déterminée par la
méthode Delta de Van der Vaart (développement limité au 1er
ordre) :
2
[ = σ b T (θ0 , . . . , θp)M −1 (ξ, θ)b(θ0 , . . . , θp) + o 1
(5)
var(MED)
n
n
où b(θ) : gradient de ap (θ) par rapport à θ
Design localement MED-optimal
On appelle ξ ∗ (θ) un design localement MED-optimal s’il minimise la
quantité
Ψ(ξ, θ) = b T (θ0 , . . . , θp)M −1 (ξ, θ)b(θ0 , . . . , θp)
parmi tous les designs pour lesquels la MED est estimable.
,→ Design localement optimal au voisinage de θ
12/35
(6)
Introduction
Efficacité :
eff(ξ, θ) =
Ψ(ξ ∗ (θ), θ)
Ψ(ξ, θ)
(7)
C’est un nombre entre 0 et 1.
Par exemple, si l’efficacité du design traditionnel ξt
d1 . . . dk
ξt =
1/k . . . 1/k
par rapport au design localement MED-optimal ξ ∗ (θ) est de 0.5 ⇒ 2 fois
plus de sujets que le design ξ ∗ (θ) pour la même précision.
13/35
Introduction
Théorème
Le design localement MED-optimal pour modèles Emax, Exponentiel,
LinLog dépend seulement des paramètres ∆/θ1 et θ2 .
Soit un design à 2-points de poids égaux qui sont affectés à la dose
minimale d1 = d et à la seconde dose d2 dépendant des paramètres
∆/θ1 et θ2
Soit un design à 3-points dont les poids w , 0.5 − w , 0.5 sont
affectés à la dose minimale d1 = d, à la dose maximale d3 = d, et à
la troisième dose d2 ∈ (d, d) qui dépend seulement des paramètres
∆/θ1 et θ2
Pour ces 3 modèles : solutions analytiques existent ⇒ calcul explicite du
design MED-optimal pour chacun des modèles.
14/35
Introduction
Design localement MED-optimal pour modèle Logistique
Deux types de designs existent :
Soit un design à 2-points de poids égaux au niveau de dose
minimale d1 = d et au second niveau de dose d2 qui dépend des
paramètres ∆/θ1 , θ2 et θ3
Soit un design à 4-points ayant les poids w1 , w2 , 0.5 − w1 , 0.5 − w2
attribués aux doses d, d2 , d3 et d. Donc d2 , d3 dépendent des
paramètres θ1 , θ2 et w1 , w2 dépendent de ∆/θ1 , θ2 et θ3
Solutions analytiques non disponibles ⇒ méthodes numériques
,→ Fonction calcOptDesign du package DoseFinding de R :
Calculer le design MED-optimal
Méthodes d’optimisation : Nelder-Mead, ou nlminb, ou solnp
15/35
Introduction
Applications
[d, d] = [0mg , 150mg ]
∆ = 0.2
Réponse du placebo d = 0 : f0 = 0
Réponse maximale correspond à la dose d = 150 : fmax = 0.4
Design traditionnel comporte six doses de poids égaux
0
10
25
50 100 150
ξt (θ) =
1/6 1/6 1/6 1/6 1/6 1/6
eff(ξt , θ) =
Ψ(ξ ∗ (θ), θ)
Ψ(ξt , θ)
16/35
Introduction
Modèles utilisés dans la suite :
Modèle
f(d, θ)
Linéaire
Emax
Exponentiel
LinLog
Logistique
θ0
θ0
θ0
θ0
θ0
+
+
+
+
+
θ = (θ0 , . . . , θ3 )
(0, 0.4/150)
(0, 7/15, 25) )
(0, 0.08265, 85)
(0, 0.0797, 1)
(−0.00404, 0.4041, 50, 10.88111)
θ1 d
θ1 d/(θ2 + d)
θ1 [exp(d/θ2 )]
θ1 log(d
+ θ2 )
θ1 / 1 + exp[(θ2 − d)/θ3 ]
linear
linlog
emax
exponential
●
●
●
●
●
●
●
●
●
0.4
logistic
●
●
0.2
●
●
●
Réponse
●
●
●
0.3
●
●
●
●
0.0
●
●
●
●
●
●
●
●
●
0.1
0
50
100
150
Dose
17/35
Introduction
Exemple : Designs MED-optimaux pour modèles Emax, Exponentiel
,→ Varier θ = (0, θ1 , θ2 )
Modèle
Emax
Exponentiel
∆
θ1
θ2
d1
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.4667
0.4666
0.4667
0.4667
0.2667
0.6667
15
25
25
35
25
25
0
0
0
0
0
0
d2
12.50
18.75
18.75
26.25
74.96
18.75
d3
150
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.083
0.083
0.083
0.063
0.103
65
85
105
85
85
0
0
0
0
0
101.57
104.26
128.79
121.46
95.99
150
150
150
150
w1
0.486
0.5
0.499
0.5
0.5
0.442
w2
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.440
0.5
0.5
0.5
0.4851
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
w3
0.013
0.000017
0.058
0.06
0.0149
eff(ξt )
0.4684
0.4544
0.4543
0.4400
0.5078
0.5099
0.4664
0.4287
0.5139
0.4620
0.4518
Designs à 2-points plus fréquents
Certains designs à 3-points peuvent être considérés comme 2-points
Efficacité varie de 0.4 à 0.5 ⇒ certains designs MED-optimaux
nécessitent la moitié des patients qu’un design traditionnel pour la
même précision.
Essais cliniques : réduction du nombre total de patients ⇒ objectif
appréciable.
Mais il faut supposer connaı̂tre a priori le modèle et les paramètres !
18/35
Introduction
Modèle Logistique
Design MED-optimal à 2-points :
Expression de d2 a été calculée
Vérification de la formule avec un exemple :
,→ Varier θ = (−0.00404, θ1 , θ2 , θ3 )
∆
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
θ1
0.404
0.404
0.404
0.404
0.304
0.540
θ2
50
50
30
70
50
50
θ3
10.881
13.881
10.881
10.881
10.881
10.881
d1
0
0
0
0
0
0
d2
50.219
51.199
32.392
69.854
57.602
45.896
w1
w2
eff(ξt )
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.40941
0.39981
0.32024
0.08785
0.31140
0.30647
Résultats obtenus avec la formule sont justes pour designs à 2-points
Design MED-optimal à 4-points : 2 difficultés non résolues
Seuil, formules des points et des poids
19/35
Introduction
Contexte
Designs MED-optimaux à 2-points souvent rencontrés : nombre de
points inférieur au nombre de paramètres du modèle ⇒ ne permet
pas d’estimer tous les paramètres du modèle.
Première solution : modifier légèrement le design localement
˜
MED-optimal à 2-points ⇒ ξ(θ)
˜ =
Modèles à 3 paramètres, ξ(θ)
˜ =
Modèles à 4 paramètres, ξ(θ)
d
0.48
d2
0.48
d
0.04
d
0.48
d2
0.48
d3
0.02
d
0.02
Design MED-optimal pour une valeur de θ ne permet pas d’estimer
de façon optimale la MED d’une autre valeur de θ
20/35
Introduction
Mauvaise spécification des paramètres du modèle
Notations
ρ = (ρ0 , . . . , ρ3 ) : vrai vecteur de paramètres
⇒ ξ ∗ (ρ) : design localement MED-optimal associé
θ : valeurs estimées a priori
˜ : design modifié associé
⇒ ξ(θ)
˜
eff(ξ(θ),
ρ) =
Ψ(ξ ∗ (ρ), ρ)
˜
Ψ(ξ(θ),
ρ)
21/35
Introduction
Mauvaise spécification des paramètres du modèle
Exemple : modèle Emax
Fixer θ = (0, 0.4666, 25)
Varier ρ = (0, ρ1 , ρ2 )
Résultats :
ρ1
ρ2
eff
Emax : (θ0 , θ1 , θ2 ) = (0, 0.4666, 25)
0.432 0.44 7/15 0.48 0.496 0.52
12
15
25
30
36
45
0.72 0.88
0.96
0.91 0.84 0.75
Si bons paramètres : efficacité égale à 0.96 ⇒ design a été modifié
légèrement
Perte d’efficacité causée par erreur de spécification des paramètres
Mais design MED-optimal modifié reste raisonnablement efficace.
22/35
Introduction
Mauvaise spécification du modèle
Hypothèses de l’exemple :
ξ ∗ (ρ) : design localement MED-optimal du vrai modèle
˜ : design modifié du modèle candidat avec θ
ξ(θ)
Modèles candidats : Linéaire, Emax, Exponentiel, LinLog, Logistique
Ajouter 2 doses aux designs optimaux à 2-points comme suivant :
Modèle
Linéaire
Emax
Exponentiel
LinLog
Logistique
θ = (θ0 , . . . , θ3 )
(0, 0.00267)
(0, 0.4666, 25)
(0, 0.083, 85)
(0, 0.08, 1)
(-0.00404, 0.404, 50, 10.881)
˜
eff(ξ(θ),
ρ) =
d1
0
0
0
0
0
d2
50
18.75
104.26
11.18
50.22
d3
100
75
75
75
75
d4
150
150
150
150
150
w1
0.48
0.48
0.48
0.48
0.48
w2
0.02
0.48
0.48
0.48
0.48
Ψ(ξ ∗ (ρ), ρ)
˜
Ψ(ξ(θ),
ρ)
23/35
w3
0.02
0.02
0.02
0.02
0.02
w4
0.48
0.02
0.02
0.02
0.02
Introduction
Résultats de l’exemple :
Modèle
ρ = (ρ0 , . . . , ρ3 )
Linéaire
(0, 0.00267)
Emax
(0, 0.4666, 25)
0.04
Exponentiel
(0, 0.083, 85)
0.11
0.10
LinLog
(0, 0.08, 1)
0.02
0.61
Logistique
(-0.00404, 0.404, 50, 10.881)
0.08
0.02
ξ̃[Lin]
0.96
ξ̃[Emax]
0.10
0.96
ξ̃[Exp]
ξ̃[LinLog ]
0.50
0.09
0.17
0.01
0.71
0.17
0.97
0.07
0.31
0.01
0.96
0.06
0.22
0.01
0.96
ξ̃[Logistique]
Efficacité varie beaucoup selon modèles
Si Logistique vrai modèle et ξ˜[Emax] ⇒ très mauvaise efficacité : 0.02
Si Emax vrai modèle et ξ˜[Logistique] ⇒ moins mauvaise efficacité :
0.17
⇒ Dans les 2 cas : perte d’efficacité
Designs MED-optimaux modifiés très sensibles au choix du modèle.
,→ Quel type de design peut remédier à ce problème de mauvaise
spécification des paramètres et/ou du modèle ? design robuste
24/35
Introduction
1
Introduction
Contexte
Méthode MCP-Mod
2
3
4
25/35
Introduction
Remarque : On s’intéresse maintenant à un ensemble de modèles.
Définition 1
∗
Un design ξM
est appelé Maximin (localement) MED-optimal pour la
classe F = {f1 , . . . , fm } des modèles dose-réponse candidats s’il permet
d’estimer la MED pour tous les modèles dans F et s’il maximise le
critère : min{effj (ξ) | j = 1, . . . , m}.
Définition 2
Un design ξB∗ est appelé Bayésien MED-optimal pour la classe
F = {f1 , . . . , fm } des modèles dose-réponse candidats s’il permet
d’estimerPla MED pour tous les modèles dans F et s’il maximise le
m
critère : j=1 αj log effj (ξ)
αi : probabilité du modèle
α1 = . . . = αm = 1/m : si aucune information préalable sur les
modèles
Exponentiel du critère Bayésien : faciliter l’interprétation des
résultats suivants
26/35
Introduction
Application :
Emax : (0, 0.4667, 25)
Logistique : (-0.00404, 0.404, 50, 10.8811)
α1 = α2 = 1/2
Intervalle de doses : [0, 150]
,→ Calculer le design MED-optimal pour chaque modèle
Contrainte supplémentaire
,→ Doses : 0, 10, 25, 50, 100, 150
Design Traditionnel
Calculer le design MED-optimal global (pour 2 modèles) avec la
fonction calcOptDesign du package DoseFinding
Calculer efficacité
,→ Déterminer les critères Maximin et Bayésien
27/35
Introduction
Essai 0 :
emax
logistic
●
●
●
●
●
0.4
●
0.2
●
Réponse
●
0.3
●
0.0
●
●
●
0.1
0
50
100
150
Dose
Modèle
Emax
Logistique
Design MED-optimal
Doses
Poids
(0, 18.75, 150)
(0.499, 0.5, 0.000017)
(0, 50.22)
(0.5, 0.5)
28/35
Introduction
Essai 1 :
Chaque design obtenu ici est comparé aux designs de l’essai 0
Designs
Traditionnel
MED-optimal global
Doses
Poids des doses
(0, 10, 25, 50, 100, 150)
(0, 10, 25, 50, 100, 150)
(1/6,6)
(0.385, 0.157, 0.064, 0.345, 0, 0.049)
Efficacités
Logistique
Emax
0.409
0.454
0.802
0.616
exp(Critère Bayésien)
Selon critère Maximin (en bleu) :
Design Traditionnel est le moins efficace pour le modèle Logistique
Design MED-optimal global est le moins efficace pour le modèle
Emax
Selon l’exponentiel du critère Bayésien :
Efficacité du design MED-optimal global nettement supérieure au
design Traditionnel ⇒ vrai pour chaque modèle
29/35
0.431
0.703
Introduction
,→ Parmi les designs cités, lequel donne le plus petit nombre
d’observations pour une puissance souhaitée ?
Exemple :
Fixer la puissance à 80% et le risque α à 0.025
Modèles : Emax, Logistique (mêmes paramètres que précédent)
Designs candidats :
Design
D-optimal global
MED&D-optimal global
MED-optimal global
Traditionnel 1
Traditionnel 2
Doses
(0, 25, 50, 150)
(0, 25, 50, 150)
(0, 10, 25, 50, 150)
(0, 10, 25, 50, 100, 150)
(0, 10, 25, 50, 150)
Poids des doses
(0.28536, 0.24854, 0.18907, 0.27702)
(0.31576, 0.22762, 0.23772, 0.2189)
(0.385, 0.157, 0.064, 0.345, 0.049)
(1/6, 6)
(1/5, 5)
Designs optimaux calculés avec calcOptDesign y compris D-optimal et
MED&D-optimal (mixte des 2 critères avec poids égaux)
Fonction sampSize du package DoseFinding calcule pour une puissance
souhaitée le nombre de sujets par groupe de dose pour détecter un effet
dose.
30/35
Introduction
Résultats :
Design
Nombre de sujets
D-optimal global
MED&D-optimal global
MED-optimal global
Traditionnel 1
Traditionnel 2
327
347
510
354
395
Critères d’efficacité
Maximin Bayésien
0.456
0.546
0.545
0.607
0.616
0.703
0.409
0.431
0.491
0.517
Design MED-optimal nécessite 55% de sujets de plus que design
D-optimal pour efficacité améliorée de 30-35%
Design MED&D-optimal nécessite seulement 6% de sujets de plus
que design D-optimal pour efficacité améliorée de 10-20%
Designs traditionnels s’ils ne sont pas trop mauvais pour mettre en
évidence un effet dose, sont moins efficaces que MED&D- et
MED-optimal
31/35
Introduction
1
Introduction
Contexte
Méthode MCP-Mod
2
3
4
32/35
Introduction
Conclusion
Designs localement MED-optimaux
Solutions analytiques disponibles pour modèles Emax, Exponentiel,
Linlog
Solutions numériques pour modèle Logistique
Programme R disponible pour le calcul de l’efficacité
Sensibles (très sensibles) aux erreurs de spécifications des paramètres
(des modèles) :
,→ Designs robustes : Maximin et Bayésien.
33/35
Introduction
Perspectives
Compléter la construction du design MED-optimal à 4-points pour le
modèle Logistique
Implémenter l’algorithme de construction du design robuste
Estimation de la MED doit être précédée par la démonstration d’un
effet dose
,→ Design adaptatif
Étape 1 : Sélection de modèle par un design D-optimal
Étape 2 : Calcul de la MED par un design c-optimal
34/35
Introduction
Références
Bretz, F., Pinheiro, J., Branson, M.
Combining Multiple Comparaisons and Modeling techniques in
Dose-Response Studies
Biometrics, 61, 738-748, (2005)
Dette, H., Bretz, F., Pepelyshev, A., Pinheiro, J.
Optimal Designs for Dose-Finding Studies
Journal of the American Statistical Association, 103, 1226-1237,
(2008)
Bretz, F., Dette, H., Pinheiro, J.
Practical Considerations for Optimal Designs in Clinical Dose
Finding Studies
Statistics in Medicine, 29, 731-742, (2010)
Dette, H., Kiss, C., Bevanda, M., Bretz, F.
Optimal Designs for the Emax, Log-Linear and Exponential Models
Biometrika, 97, 513-518, (2010)
35/35

Dose-Finding: Plans d`expériences optimaux

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