résumé du protocole

RÉSUMÉ DU PROJET
Titre :
Etude
multicentrique
randomisée
évaluant
l’intérêt
du
rituximab pour le traitement des glomérulonéphrites extra-membraneuses idiopathiques.
Justification : La glomérulonéphrite extra-membraneuse ou GEM est la deuxième cause de syndrome
néphrotique de l’adulte derrière le diabète. Elle est retrouvée chez 10 à 20 % des patients dans les
séries biopsiques. Son incidence est actuellement évaluée entre 4 et 13 cas par million d’habitants. Les
GEM exposent à certaines complications sévères qui justifient une intervention thérapeutique : le
syndrome néphrotique, les complications du syndrome néphrotique qui mettent en jeu le pronostic
vital : des thromboses veineuses et/ou artérielles, des infections et la dégradation de la fonction rénale.
Malgré de nombreuses études et en raison de la survenue de 30 % de rémissions spontanées, il est
communément admis qu’il n’y a pas d’intérêt à débuter un traitement spécifique de la GEM
idiopathique avant 6 mois, voire 1 an d’évolution de la maladie et l’intérêt du traitement spécifique
lui-même reste vivement débattu. En effet, l’efficacité de plusieurs traitements immunosuppresseurs
(IS) a été évaluée dans des essais cliniques mais les résultats sont contradictoires. L’évolution de la
maladie ne semble pas significativement améliorée par ces traitements et à ce jour, aucun des
traitements proposés n’est véritablement satisfaisant au regard de la démonstration, par des études
contrôlées, des bénéfices apportés par rapport aux risques encourus par les patients. C’est pourquoi,
actuellement, la majorité des patients suivis pour une GEM reçoivent un traitement antiprotéinurique
conventionnel non IS. Cependant, les patients présentant un syndrome néphrotique résistant au
traitement antiprotéinurique ont un pronostic rénal défavorable et risquent de développer une
insuffisance rénale (IR) terminale. Le rituximab (anticorps anti-CD20 murin humanisé dont la cible est
la lignée lymphocytaire B) constitue un espoir thérapeutique pour le traitement de ces patients. En
effet, 3 études de cas portant sur 8, 36 et 15 malades, publiées durant ces dix dernières années,
rapportent un effet favorable du rituximab avec un taux de réponse à 1 an entre 60 et 70 %, sans effet
indésirable observé. Par ailleurs, une autre étude de cas rapporte la disparition d’auto-anticorps
récemment identifiés dans la GEM après traitement par rituximab. Cependant, aucune étude
randomisée contrôlée n’a été publiée à ce jour.
Objectif principal : Evaluer l’efficacité du traitement par rituximab en perfusion IV associé à un
traitement conventionnel non IS chez des patients ayant une protéinurie persistante de débit
néphrotique (≥ 3,5 g/24 heures ou créatininurie ≥ 350 mg/mmol et albuminemie ≤ à 30g/l)
compliquant une GEM.
Critère de jugement principal : Taux de rémission (partielle ou complète) de la protéinurie à 6 mois.
Objectifs secondaires : 1) Evaluer la fonction rénale à 6 mois, 2) Evaluer la tolérance du traitement
par rituximab, 3) Détecter les anticorps dirigés contre des antigènes podocytaires identifiés dans la
maladie tels que l’endopeptidase neutre et le récepteur de type M de la Phospholipase A2 et suivre leur
évolution après traitement par rituximab, 4) Rechercher une prédisposition génétique des patients
atteints d’une GEM, et 5) Etudier l’immunophénotypage lymphocytaire.
Critères de jugement secondaires : 1) Pourcentage de variation de la protéinurie à 6 mois, 2)
Incidence des complications du syndrome néphrotique par mesure de la créatinine plasmatique et du
pourcentage de réaction allergique à type de chute tensionnelle et/ou de bronchospasme, 3) Dosage des
anticorps anti-endopeptidase neutre et anti-récepteur de type M de la phospholipase A2 à J0, J8, M3 et
M6, 4) Association entre les allèles HLA-DQA1 et PLA2R1, respectivement situés sur les
chromosomes 6p21 et 2q24, et l’atteinte par une GEM et 5) Dosage des lymphocytes CD19 à M3 et
M6.
Type de l’étude : Etude randomisée ouverte en groupes parallèles multicentrique :
Groupe I : Poursuite du traitement conventionnel non IS seul (associant IEC et/ou ARAII « à
posologies maximales tolérables » et traitement hypolipémiant par statine si LDL > 2,6 mmol/l pour
atteindre une pression artérielle ≤ 130/80 mm Hg et LDL ≤ 2,6 mmol/l, respectivement) instauré
depuis au moins 6 mois. Un traitement anticoagulant efficace est indiqué en cas d’hypoalbuminémie <
20 g/l et/ou en cas de thrombose.
Groupe II : Idem groupe I + rituximab en perfusion lente IV 375 mg/m2 de surface corporelle à J1, J8.
Cette étude ne sera pas réalisée contre placebo. En effet, hospitaliser des patients pour recevoir une
perfusion de placebo ne nous semble pas acceptable.
Critères d’inclusion : 1) Patient âgé d’au moins 18 ans, sans limite d’âge supérieur, 2) Patient ayant
une glomérulonéphrite extra-membraneuse idiopathique documentée par l’étude d’une biopsie rénale
(datant de moins de 2ans), 3) Patient présentant depuis au moins 6 mois une protéinurie ≥ 3,5 g/24
heures ou ≥350 mg/mmol de créatininurie et une albuminemie ≤ à 30g/l, 4) Patient recevant un
traitement conventionnel non immunosuppresseur depuis au moins 6 mois (antiprotéinurique et
antihypertenseur par blocage du système rénine-angiotensine, hypolipémiant par statine) bien conduit,
5) Patient ayant donné son consentement écrit, 6) Patient bénéficiant d’une couverture sociale (hors
AME), 7) Femme en âge de procréer utilisant un moyen de contraception efficace pendant le
traitement et au cours des 12 mois suivant son arrêt (test ßHCG négatif).
Critères de non inclusion : 1) Patient présentant une GEM secondaire, 2) Patient déjà inclus dans un
protocole de recherche biomédicale 3) Patient ayant reçu un traitement immunosuppresseur dans les 3
mois précédents, 4) Patient ayant une insuffisance rénale chronique (depuis au moins 6 mois) définie
par un débit de filtration glomérulaire < 45 ml/min/1.73m2 estimé selon la formule MDRD, 5)
Grossesse en cours (test ßHCG positif) ou souhaitée, 6) allaitement, 7) Patient ayant une sérologie
VIH positive, 8) Patient ayant une hépatite B ou C active, 9) Hypersensibilité connue à la substance
active ou à l'un des excipients, ou aux protéines murines, 10) Infections sévères ou évolutives.
Déroulement et actes réalisés : Après le recueil du consentement écrit et la randomisation, quelque
soit leur groupe, les patients seront revus en consultation dans un délai de 10 jours pour le J1 (de
consultation) et 7 jours plus tard pour le J8 (de consultation). Pour les patients du groupe II
(rituximab), le jour de ces consultations, seront réalisées les perfusions IV de rituximab en
hospitalisation de jour. Par la suite, les visites de suivi seront réalisées à M3 et M6. Lors de ces visites,
un bilan complet sera effectué dans le cadre du suivi habituel de leur pathologie (protéinurie,
albuminémie, créatininémie) dans les 2 groupes. Un prélèvement sanguin supplémentaire pour le
dosage des anticorps sera réalisé à l’inclusion, à J8, à M3 et à M6 dans les 2 groupes et adressé à
l’unité INSERM U702 de l’hôpital Tenon. Dans le groupe rituximab, le bilan sera complété par un
immunophénotypage lymphocytaire avec dosage des lymphocytes CD19 à M3 et M6.
Nombre de patients à inclure : Pour des taux de rémission de la protéinurie escomptés de 20 % pour
le groupe I et 50 % pour le groupe II, avec alpha = 5 % et bêta = 20 %, et en tenant compte de 10 % de
patients non évaluables, 80 patients devront être randomisés pour l'étude (40 dans chaque groupe).
Durée de l’étude : 3 ans (période d’inclusion : 2 ans et demi ; durée de participation d’un patient : 6
mois).
Nombre de centres participants :29
Nombre moyen d’inclusions par mois par centre : entre 2 et 4 malades par an et par centre.
Retombées attendues : Si l’efficacité du rituximab dans le traitement des GEM idiopathiques est
confirmée pour réduire la protéinurie des patients et leur risque de dysfonction rénale, cette étude
permettra de traiter les patients atteints de GEM avant de voir apparaître les complications aiguës
(anasarque, thromboses veineuse et artérielle, surinfection cutanée…) et chroniques (développement
d’une insuffisance rénale terminale) du syndrome néphrotique.