et al - Hôpital Montfort

Les nouveaux traitements de la
maladie pulmonaire
Dr Tara Keays, MD, FRCPC
Pneumologue, Hôpital Montfort
16 avril, 2015
Objectifs
• Décrire les nouveaux inhalateurs en
MPOC et en asthme
• Choisir le patient idéal pour un traitement
avec le roflumilast
• Discuter du pirfénidone dans le traitement
de la fibrose pulmonaire idiopathique
Déclaration de conflits d’intérets
• AstraZeneca
– honoraire pour présentation en mai 2014
• Aucun soutien commercial
Les Nouveaux Inhalateurs
Décrire les nouveaux inhalateurs
en MPOC et en asthme
Inhalateurs disponibles
2010
2015
Catégories d’inhalateurs à
longue durée
• ACLA – Anticholinergiques à longue durée
d'action (AMLA)
• BALA – β2-adrénergiques à longue durée
d'action
• CSI – Corticostéroïdes en inhalation
• Combo: CSI/BALA, ACLA/BALA
Différence minimale
cliniquement importante (DMCI)
• Un modèle statistique pour définir le plus
petit changement dans un résultat de
traitement qui serait identifier «important »
pour un patient
• Outil pour aider le clinicien à mieux
comprendre les résultats d’une étude
• Peut être utilisé en combinaison avec la
valeur-p et autre outils statistiques
Outils validés
• Qualité de vie liée à la santé – mesurée
par le questionnaire respiratoire St-George
(DMCI = 4 unités)
• Dyspnée – mesurée par l’index de
dyspnée de transition (IDT)
(DMCI = 1 unité)
Nouveaux ACLA
Nom générique Dispositif
(Nom
d’inhalation
commercial)
Posologie Photo
Approuvé
par Santé
Canada
PMO
Aclidinium
(Tudorza)
Genuair
400 mcg
1 inh bid
2013
oui
Glycopyrronium
(Seebri)
Breezhaler
50 mcg
1 inh die
2012
oui
Tiotropium
(Spiriva)
Respimat
2.5 mcg
2 inh die
2014
non
Umeclidinium
(Incruse)
Ellipta
62.5 mcg
1 inh die
2014
non
ACLA - Action
• Antagoniste spécifique des récepteurs
muscariniques des muscles lisses
bronchiques → relaxation des muscles
lisses bronchiques → bronchodilatation.
– Récepteur muscarinique M1-5
• M2 associé avec bronchoconstriction
• Ipatropium: stimulation de M1,2,3
• ACLA: M1 et 3, surtout 3
ACLA - Effets Secondaires
• Anticholinergique
– bouche sèche, constipation, retention urinaire
• Autres communs
– mal de gorge, toux, étourdissement, éruption
cutanée
• Précautions
– glaucome (aigu à angle fermé), HBP, IRC
(ClCr<50)
*Aclidinium rapporte effets secondaires anticholinergiques
similaire au placebo; excrétion urinaire très faible
Schmid,Clin Ther., 2010
ACLA – Résultats
• Tiotropium comparé au placebo
– de nombreuses études, surtout avec
“Handihaler”
– Amélioration de dyspnée, endurance à
l’exercise, fréquence d’éxacerbation, taux
d’hospitalisation, qualité de vie (SGRQ),
fonction pulmonaire, insufissance respiratoire,
?mortalité
GLOW2: Glycopyrronium
Kerwin et al, ERJ, 2012: GLOW2
GLOW5
Jones et al,
ERJ, 2012
Nouveau dispositif –
Tiotropium Respimat
• Solution pour inhalation buccale
– “Soft Mist Inhaler”
• Plusieurs études démontrent une efficacité
similaire au tiotropium “Handihaler”
• Question de mortalité augmenté dans
l’analyse post-hoc combinée de 4 études
– Clarifié avec l’étude TIOSPIR
Étude TIOSPIR
• Étude randomisée, à double insu, et à
groupes parallèles
• 17133 patients avec MPOC; suivie 2.3 ans
• Tiotropium Respimat 2.5 mcg, 5 mcg;
Handihaler 18 mcg
• Résultats: risque de mortalité et efficacité
d’exacerbation similaire entre les 2
groupes
Wise et al, NEJM, 2013
TIOSPIR: Wise et
al, NEJM, 2013
ACLA – en sommaire
• Nouveaux ACLA
– Amélioration comparée au placebo
– “non-inférieur” au tiotropium (“Handihaler”)
– Choix idéal varie par patient
• Effets secondaires
• Co-morbidités
• Dispositif idéal
Nouveau BALA
Nom
générique
(Nom
commercial)
Dispositif
d’inhalation
Posologie
Indacatérol
(Onbrez)
Breezhaler
75 mcg
1 inh die
Photo
Approuvé
par Santé
Canada
PMO
(code LU)
2012
Oui (443)
BALA - Action
• Action stimulante sélective sur les
récepteurs bêta-2 du muscle lisse
bronchique → relaxation des muscles
lisses bronchiques → bronchodilatation
BALA – Effets Secondaires
• Communs - Vertige, céphalée, sinusite
• Moins communs – tachycardie,
augmentation du tension artérielle,
dyspnée
• Précautions – hyperthyroïdie, maladie CV,
asthme (en monothérapie)
Indacatérol - Résultats
• Revue Cochrane jan 2015
– 13 études avec 9961 participants
– Dosages de 75, 150, 300, 600 mcg
– VEMS de fin de doses (après 24h)
• Amélioration signif par rapport au placebo
• Amélioration signif mais petit par rapport aux
autres BALA (salmeterol et formoterol)
– Amélioration qualité de vie par rapport au
placebo (questionnaire St. George)
Geake et al, Cochrane Database
Syst Rev, 2015
Étude INHANCE
Donohue et al, Respir Crit Care Med, 2010
Étude INTENSITY
Buhl et al, ERJ, 2011
Nouveau ACLA/BALA
Nom
générique
(Nom
commercial)
Dispositif
Posologie
d’inhalation
Photo
Approuvé
par Santé
Canada
PMO
Glycopyrronium Breezhaler
/ indacatérol
(Ultibro)
50 /110 mcg
1 inh die
2014
Non
Umeclidinium/
vilanterol
(Anoro)
62.5/25
mcg
1 inh die
2014
Non
Ellipta
ACLA/BALA - Résultats
• Versus placebo - différence minimale
cliniquement importante pour fonctions
pulmonaires, qualité de vie et dyspnée dans
différentes études
• Versus tiotropium - Quelques études qui montre
une amélioration, résultats mixtes
• Versus salmeterol/fluticasone – une étude qui
montre une différence minimale cliniquement
importante pour fonctions pulmonaires avec
glycopyrronium/indacatérol
Umeclidinium/vilanterol vs
tiotropium
Maleki Yazdi et al, Resp Med, 2014
Étude QUANTIFY
• Glycopyrronium/indacaterol vs tiotropium +
formoterol
• 934 patients avec MPOC modéré à sévère
• Non-inférieure à tio/form pour qualité de
vie
• Différence minimale cliniquement
importante pour amélioration de fonctions
pulmonaires, qualité de vie et dyspnée
mais valeur-p non-sig
Korn et al, AJRCCM, 2014
Nouveau CSI
Nom
générique
(Nom
commercial)
Dispositif
Posologie Photo
d’inhalation
Approuvé
par Santé
Canada
PMO
Mométasone
furoate
(Asmanex)
Twisthaler
2011
oui
200-400
mcg die
CSI
• Glucocorticoîdes
• Inhibition de la synthèse et libération des
médiateurs d'inflammation (leucotriènes,
cytokines) – effet anti-inflammatoire local +
diminution du réactivité bronchique
• Mométasone furoate
• affinité de liaison pour le récepteur humain des
glucocorticoïdes 1.5 – 5 x supérieur
CSI – Effets Secondaires
• Local
– Candidose, mal de gorge, voie rauque
– Rinsez la bouche après chaque dose
• Risque de retentissement systémique
moins probable que par voie orale
– Symptômes cushingoïde, diminution de
densité minérale osseuse, cataractes,
glaucome
Mométasone - Résultats
• Asthme léger à modéré
– Mométasone die supérieur au placebo pour
amélioration de fonctions pulm, symptômes,
et qualité de vie; efficacité comparable à
budesonide et autre CSI bid
• Asthme sévère
Meltzer et al, J asthma, 2006
– patients asthmatiques dépendent sur CS
orale: 40% on arrêté leur CS orale
– Dose de 440 mcg bid
Fish et al, J Allergy Clin Immunol, 2000
Nouveau CSI/BALA
Nom
générique
(Nom
commercial)
Dispositif
Posologie
d’inhalation
Fluticasone
fuorate/
vilanterol
(Breo)
Ellipta
Mométasone/
formotérol
(Zenhale)
Aérosol pour 200/5 mcg
inhalation
1-2 inh bid
100/25 mcg
1 inh die
Photo
Approuvé
par Santé
Canada
PMO
(code LU)
2013
(MPOC)
non
2011
(asthme)
Oui (330)
Fluticasone/Vilanterol Résultats
• MPOC modérée à sévère (VEMS<70%); 1033
patients
• multicentrique, randomisée, à double insu et
contrôlée par placebo et ses composants
• Suivie de 24 semaines
• Amélioration signif de VEMS 0-4h et 23-24h
• Amélioration de symptômes non-signif
• Effets secondaires acceptable
Kerwin et al, Resp Med,
2013
Kerwin et al, Resp Med, 2013
Mométasone/formotérol
• Étude multicentrique, randomisée, à double insu
et contrôlée par placebo et ses composants
• Suivie 26 semaines; 746 patients
• M/F vs M – amélioration significative en délai à
la première exacerbation, fonctions pulmonaires
(VEMS), qualité de vie
Meltzer et al, Eur Respir J, 2012
• Effets secondaires similaires à
fluticasone/salmeterol
Maspero et al, J asthma, 2010
Nouveaux Inhalateurs Sommaires
• Grande variété de nouveaux inhalateurs
surtout pour MPOC
• En général, mieux que placebo et “non
inférieur” comparé au traitement standard
• Combinaison d’inhalateurs
• Choisissez l’inhalateur(s) qui convient le
mieux pour chaque patient
– Effets secondaires; Co-morbidités; préférence
Roflumilast:
Choisir le patient idéal pour un
traitement avec le roflumilast
Roflumilast (Daxas®)
• Inhibiteur de la phosphodiestérase 4
(PDE4)
• Le roflumilast agit en réduisant
l'inflammation pulmonaire
– PDE4 est très spécifique pour les cellules
inflammatoires des voies aériennes
– Peut promouvoir relaxation des muscles
lisses bronchiques
• Posologie: 500 mcg po die
Roflumilast - Indication
• MPOC sévère, accompagnée de toux et
crachats muqueux de façon chronique, et
avec antécédents d'exacerbations
fréquentes
• En combinaison avec bronchodilatateurs
• Approuvé par Santé Canada en déc 2010
Roflumilast - Précautions
• Contre-indication: insuffisance hépatique
modérée ou grave
• Précautions: Évitez dans les patients
avec cancer, insuffisance cardiaque
(NYHA III/IV), infection aigu sévère,
graves affections du système immunitaire,
ou thérapie immunosuppresseur (exclue
corticosteroïde à court terme)
Roflumilast – Effets secondaires
• Diarrhée, nausée, perte de poids,
étourdissements, fatigue, insomnie
• Anxiété, dépression, pensées suicidaires
• Augmentation de risque pour FA
• Diminution de risque pour ACV
Roflumilast - Résultats
• Méta-analyse de 23 études
– Amélioration modeste de fonction pulmonaire
– Dimunition d’exacerbation
– Pas de changement en symptômes, ni
tolérance à l’effort
– Effets secondaires communs – surtout GI,
céphalées, perte de poids
Chong et al, 2011, Cochrane
Database syst rev
La balance bénéfices-risques
• Probabilité que roflumilast offre un
bénéfice net approche 0%
• Seulement avec les patients à haute
risque d’exacerbation (+22% risque d’une
exacerbation sévère dans la prochaine
année) que balance bénéfices-risques est
positive
Yu et al, Thorax, 2013
Roflumilast – Quels patients?
• Thérapie de maintien pour MPOC sévère
avec exacerbations fréquentes, avec
objectif de diminuer le taux d’exacerbation
et non pour améliorer les symptômes ni
qualité de vie
• Thérapie ajouter au ACLA + BALA + CSI
Pirfénidone:
Discuter du pirfénidone dans le
traitement de la fibrose
pulmonaire idiopathique
Pirfénidone (Esbriet)
• Agent antifibrotique et anti-inflammatoire
• Mécanisme d’action n’est pas
complètement établi
– Inhibe la synthèse du facteur de croissance de
transformation (TGF-béta) et de la synthèse du
facteur de nécrose tumorale (TNF-alpha)
– atténue la prolifération des fibroblastes, la
production de protéines et cytokines associées
à la fibrose
Pirfénidone - Indication
• Traitement de la fibrose pulmonaire
idiopathique légère à modérée
• Phase d’initiation de 14 jours
• Dose d'entretien quotidienne (2403
mg/jour) – 3 pillules tid
Pirfénidone – Effets
Secondaires
• Effets secondaires
– Troubles gastro-intestinaux,
photosensibilisation, éruption cutanée,
fatigue, augmentation des aminotransférases
hépatiques
• Contre-indications
– Insufissance hépatique ou rénale sévère,
traitement concomitant par fluvoxamine
Pirfénidone - Résultats
• 3 études majeures:
– Taniguchi et al, Eur Respir J., 2010
• Pirfénidone ralenti progression de FPI
– “CAPACITY”: Noble et al, Lancet, 2011
• Pas de changement significatif comparé au
placebo
– “ASCEND”: King et al, NEJM, 2014
Étude ASCEND
King et al, NEJM, 2014
ASCEND
• Aucune différence significative pour dyspnée,
mortalité toutes causes confondues ni mortalité
due à la maladie
• Une analyse groupée des données de ASCEND
et des deux études de phase III antérieures
– Pirfénidone est associé avec dimunition de mortalité toutes
cause confondues (P=0.1) et due à la maladie (P=0.006)
– le risque de mortalité, toutes causes confondues chez les
patients atteints de FPI, était 49 % plus faible sous pirfénidone
que sous placebo.
Pirfénidone en Ontario
• Maintenant approuvé dans le cadre du
Programme d’Accès Exceptionnel (PMO)
• Adulte avec diagnostique de fibrose pulmonaire
idiopathique légère à modérée confirmé par un
pneumologue
–
–
–
–
CVF entre 50-80% de prévu
Capacité de diffusion entre 30-90% de prévu
TD haute resolution dans les dernier 24 mois
Approuvé initiallement pour période de 7 mois
• Programme INSPIRATION par InterMune
Conclusions
• Grande variété de nouveaux inhalateurs
– Choississez le meilleur pour chaque patient
• Considérez le roflumilast chez une
minorité de patients atteints de MPOC
– MPOC sévère avec exacerbations fréquentes
• Pensez-y au pirfénidone chez les patients
atteints de FPI légère à modérée
Questions