système nerveux et diabète

Commentaires

Transcription

système nerveux et diabète
système nerveux et diabète
L’implication du système nerveux dans le contrôle de la glycémie est due à son
influence sur la maîtrise des comportements alimentaires et à sa réactivité aux modifications
métaboliques d’origine nutritionnelle. Ainsi, les glucides sont connus pour leurs effets antidépresseurs et la quantité de sucres ingérée modifie, chez l’individu sain, l’activité de plusieurs
zones cérébrales.
L’état diabétique, quant à lui, provoque des modifications du système nerveux au
niveau central et périphérique.
Quant le diabète NID est dépisté, 8 % des sujets présentent déjà des complications
nerveuses périphériques constituant la neuropathie diabétique. Ces affections se
développent avec le temps, aggravées d’ailleurs par l’insulinopénie, et aboutissent à des
complications invalidantes. La plupart des lésions se situent au niveau distal des nerfs des
membres inférieurs et résultent à la fois de mécanismes d’origine ischémique, dus à la microangiopathie, et d’une “intoxication glucosée” des neurones et des cellules de Schwann
constituant la fibre nerveuse.
Des lésions centrales, affectant particulièrement la conduction des influx
somatosensoriels mais également les processus cognitifs, ont également été reportées. Elles
sont localisées principalement, mais pas exclusivement, au niveau de l’hypothalamus. Les
fonctions cognitives supérieures, en particulier les fonctions exécutives, prenant leur origine au
niveau du lobe frontal, ne sont que légèrement altérées chez l’individu diabétique.
Cependant, ces dysfonctionnements ne paraissent pas perceptibles dans la vie courante.
Les fonctions mémorielles, en particulier, ne sont pas perturbées par l’état diabétique en tant
que tel, du moins chez les sujets n’ayant pas soufferts par ailleurs de dégradations
neurologiques majeures.
Cependant, ces différentes atteintes nerveuses ne sont pas généralisables et la moitié
des diabétiques ne souffriront pas d’atteintes nerveuses sérieuses dues à leur maladie.
LES NEURONES ET LES CELLULES DE SCHWANN SUBISSENT DES PERTURBATIONS.
Outre les difficultés d’origine ischémiques causées par l’interruption de l’irrigation des
nerfs (thromboses des vasa nervosum), le métabolisme des cellules composant les fibres
nerveuses est modifié au cours de l’état diabétique, notamment par l’hyperglycémie qui
exerce ses effets toxiques selon les modalités suivantes:
• Activation de la voie des polyols
L’hyperglycémie provoque une accumulation de glucose dans les neurones, où il
pénètre à la fois par diffusion et par ses transporteurs. Cette “invasion” du glucose augmente
l’activité d’une voie métabolique, accessoire chez l’individu sain, qui aboutit à la formation de
sorbitol et de fructose qui s’accumulent dans la cellule:
glucose --aldose réductase- -> sorbitol --sorbitol déshydrogénase--> fructose
Sous l’effet de la stimulation de l’activité de l’aldose réductase le sorbitol s’accumule
dans la cellule. Cette voie métabolique inopinément suractivée conduit à des désordres
intracellulaires variés:
• modification de la pression osmotique cellulaire
• consommation de NADPH favorisant le stress oxydatif
• perturbations des structures membranaires, le turnover des phospho-inositides étant
modifié par la diminution du pool cellulaire de myoinositol. L’insulinopénie gène
également la synthèse de lipoprotéines par les neurones
• diminution de l’activité de l’enzyme Na+/K+ ATP ase
• dégradation des protéines par glycation facilitée par
l’excés de fructose produit:
l’altération des protéines par formation de produits de Maillard est supérieure à celle
provoquée par le glucose seul.
Les fibres nerveuses non myélinisées sont donc les premières a être altérées, causant
une perte de la sensibilité douloureuse et thermique.
Les cellules de Schwann présentent également une diminution de la synthèse de
lipoprotéines, ce qui ne permet plus le maintien de la gaine de myéline qui dégénère. Les
fibres deviennent amyéliniques. De plus, il est probable que la collaboration entre axone et
cellule de Schwann est perturbée dans ce phénomène de démyélinisation. En temps normal,
neurone et cellule gliale collaborent pour l’édification de la gaine isolante, le neurone
synthétisant certaines protéines principalement alors que la cellule de Schwann fournit
l’essentiel des composés lipidiques de la myéline.
L’accumulation de fructose intracellulaire augmente l’osmolarité de la cellule: de microoedèmes se produisent. Ce sont alors les fibres nerveuses de taille plus importantes qui
sont touchées. Suite à la dégradation de la gaine de myéline, la vitesse de conduction de
l’influx nerveux décroît. Ceci aboutit à une diminution de la sensibilité proprioceptive, tactile et
à une altération des réflexes ostéo-tendineux.
• Toxicité des produits terminaux de la glycation des protéines
Un environnement hyperglucosé entraîne des modifications des protéines auxquelles
n’échappent pas les cellules nerveuses. Les produits terminaux de ces glycations sont
toxiques et peuvent contribuer à la dégénérescence des fibres nerveuses. En effet,
l’oxydation de groupements sulfhydryl en ponts disulfures ainsi que la formation de liaisons
covalentes entres produits de glycation sont responsables des défauts de polymérisation de
la tubuline des axones, dus à la réticulation de cette protéine. La laminine de la matrice
extracellulaire est également le siège de phénomènes de glycation qui aboutissent à la
modification de sites par ailleurs nécessaires à la régénération d’axones lésés.
L’aminoguanidine qui inhibe cette réticulation a montré chez l’animal des effets positifs sur la
vitesse de conduction de l’influx nerveux.
• Stress oxydatif
L’activité des enzymes anti oxydantes telles que la superoxide dismutase, la catalase
et la glutathion peroxidase est diminuée au niveau du tissu nerveux du diabétique.
Cependant, l’expression des gènes de ces enzymes n’est pas diminuée, et les modifications
constatées doivent donc être dues à des mécanismes post transcriptionnels ou s’installer de
façon tardive. Un stress oxydatif existe cependant puisque l’expression de la catalase est
augmentée dans une neuropathie diabétique expérimentale. Une augmentation du stress
oxydatif au niveau de l’hypothalamus et de l’hippocampe a été révélée chez le rat par une
production accrue de 4 hydroxy 2 noneral résultant de la peroxydation de lipides. Ce stress
oxydatif a une influence sur le transporteur de glucose GLUT 3 dont la modification à la fois
qualitative et quantitative pourrait expliquer la baisse de l’utilisation du glucose observée au
niveau de ces structures cérébrales chez ce modèle animal. On constate également une
augmentation de la production de radicaux libres O2-, H2O 2 mais surtout OH- ainsi qu’une
réduction de leur dégradation due à la baisse de l’activité d’enzymes anti-oxydantes telles
que la glutathion peroxydase et la glutathion réductase et la diminution du taux des formes
réduites des vitamines E et C. Ces composés oxydants entraînent des lésions endothéliales
et des modifications de l’hémostase.
• I ntervention de facteurs de croissance
Au niveau des fibres nerveuses lésées, mais également dans les ganglions de la
racine dorsale de la moelle, une production importante de facteur de croissance des cellules
vasculaires endothéliales (VEGF) est à l’origine d’une angiogenèse rappelant les
phénomènes prolifératifs observés au niveau de la rétine. Les capillaires néoformés, souvent
perméables, peuvent être à l’origine de micro-oedèmes aggravant les lésions initiales.
• Facteurs génétiques et nutritionnels
L’existence de fortes différences dans la probabilité de développer des neuropathies
en fonction de la situation géographique et sociale plaide en faveur de la présence de facteurs
d’origine génétiques ou alimentaires jouant un rôle protecteur ou aggravant vis à vis de cette
pathologie.
LA STRUCTURE DES NERFS EST ALTÉRÉE
• L’irrigation sanguine est diminuée
Les cellules endothéliales des capillaires sanguins irriguant les nerfs (vasa nervosum)
ainsi que leur lame basale, endommagées par l’hyperglycémie, sont le siège de processus
thrombotiques aboutissant à une hypoxie des cellules constituant le nerf.
• La constitution du tissu conjonctif est modifiée
Tout comme pour les vaisseaux sanguins, la lame basale des nerfs subit un
épaississement. L’endonèvre est enrichie en collagène de types 1 et 3. A ce niveau, du
collagène de type 6 se trouve associé en grande quantité à des groupes de cellules de
Schwann, ce qui est spécifique de la neuropathie diabétique. Ce type de collagène, ainsi que
des types 4 et 5, se déposent également autour des capillaires de L’endonèvre. Le diamètre
de ces différentes fibres est d’ailleurs supérieur à celui observé au niveau d’un nerf sain.
Cependant, les fibres de collagène observées dans l’environnement de fibres myélinisées
dégénérées sont d’un diamètre normal. Comme dans d’autres neuropathies, la laminine est
exprimée au sein des bandes de Bungner. Ces bandes sont des figures tubulaires formées
par les cellules de Schwann, enveloppées de fibrilles de collagène, lorsqu’elles coopèrent
avec une région axonale lésée afin de favoriser sa régénération. Ces cellules expriment alors
des molécules de surface permettant le guidage de l’axone.
Dans la périnèvre, le taux de collagène de types 4 et 5 augmente, ce dernier étant
plus spécialement rencontré dans les lamelles les plus internes, en concordance avec une
augmentation de la quantité de laminine. Cependant, l’augmentation du dépôt de collagène
de type 4 n’est pas à l’origine des premières modifications de la lame basale des nerfs.
ATTEINTE DU SYSTEME NERVEUX AUTONOME
Les fibres nerveuses du système nerveux autonome (sympathique et
parasympathique) subissent des altérations tardives. Bien que mise en évidence
expérimentalement au niveau de nombreux organes tels que les ganglions et les troncs
nerveux sympathiques ainsi que du nerf pneumogastrique, elles sont surtout caractéristiques
et extrêmement fréquentes au niveau du myocarde où l’on observe des altérations des
terminaisons nerveuses non myélinisées: les mitochondries sont condensées, les
membranes fragmentées et des corps lamellaires sont visibles au niveau des axones,
lesquels émettent parfois des prolongements permettant leur jonction. Cette
dégénérescence tardive contribue à la dégradation du contrôle nerveux autonome du cœur
observée chez le diabétique.
LES NEUROTRANSMETTEURS DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL SONT MODIFIES
La production de différents neurotransmetteurs et de leurs métabolites est perturbée
par l’état diabétique. Surtout étudiés chez l’animal, ces changements sont observés
principalement au niveau hypothalamique mais aussi dans d’autres structures cérébrales. Les
implications de ces modifications sont souvent liées au comportement alimentaire.
Bien que des variations des taux de dopamine, sérotonine et noradrénaline aient été
mises en évidence, il ressort surtout de résultats, parfois contradictoires selon les modèles
animaux utilisés, les faits suivants:
- le système dopaminergique paraît largement sous exprimé, car outre la dopamine,
les taux de ses métabolites comme l’acide homovanillique et l’acide 3-, 4- dihydroxyphénylacétique chutent également. Cette déplétion dopaminergique est également observé
dans la plupart des structures cérébrales.
- la quantité de sérotonine présente dans de nombreuses zones de l’encéphale
diminue légèrement. Or, la sérotonine est un neuromédiateur provoquant une réduction
quantitative de la prise alimentaire et une modification qualitative de celle ci, inhibant la
consommation de glucides et protéines. La sérotonine se forme a partir du tryptophane
sanguin. L’insuline permettant l’entrée des acides aminés dans les cellules musculaires, la
proportion relative de tryptophane sanguin augmente après les repas. Cet acide aminé
pénètre dans les neurones du raphé où il est transformé en sérotonine et libéré, inhibant la
consommation de glucides et modifiant l’attention et l’humeur. De plus, l’activation centrale du
système sérotoninergique augmente la glycémie et inhibe la sécrétion d’insuline.
- le taux de noradrénaline augmente au niveau de l’hypothalamus et de l’hippocampe.
Cette molécule est également liée à des modifications du comportement alimentaire, car on a
pu montrer expérimentalement qu’elle stimulait la consommation de glucides.
La composition du liquide céphalo rachidien est également modifiée, celui ci
s’enrichissant en protéines.
L’UTILISATION DU GLUCOSE PAR LE CERVEAU EST PERTURBEE
Au niveau de l’hippocampe et de l’hypothalamus, on constate une diminution de
l’utilisation du glucose. Ceci peut être relié à une altération des récepteurs GLUT3
caractéristiques des neurones.
La sécrétion d’hormone de croissance (GH) est diminuée au niveau hypophysaire
quand le diabète est d’installation ancienne. Cependant, les diverses proportions des trois
sous types de cellules à GH restent stables, et ce sont la taille et le nombre de vésicules de
sécrétion de GH qui diminuent. Ceci est relié a une diminution de l’expression de la
somatolibérine (GHRH) et de la somatostatine. Cette réduction dépend du contrôle de la
glycémie (les taux redeviennent normaux chez l’animal diabétique normoglycémique) et reste
localisée dans des zones bien particulières de l’encéphale: l’expression de la somatostatine
est ainsi réduite uniquement au niveau de la zone centrale des noyaux périventriculaires. Dans
d’autres régions cérébrales, les taux de cette amine peuvent croître: au niveau ventro-médian
de l’hypothalamus, la concentration en somatostatine et noradrénaline est augmentée chez les
animaux insulinorésistants hyperinsulinémiques. Si l’on augmente expérimentalement la
teneur de ces deux hormones à ce niveau, on constate alors une diminution de la réponse
des cellules B pancréatiques au glucose ainsi qu’a l’acétylcholine. Par conséquent, l’état des
cellules B pancréatiques est relié au taux de monoamines hypothalamiques. Le bon
fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophysaire (quantifié par le taux de cortisol sanguin)
est d’ailleurs impliqué non seulement dans la maladie diabétique proprement dite mais
également dans l’obésité qui lui est souvent associée (obésité viscérale, abdominale ou
androïde). De façon inverse, l’insuline peut, a haute dose, influer sur l’axe hypothalamohypophysaire qui réagit en augmentant la sécrétion d’ACTH sanguin. Signalons également
que des lésions expérimentales au niveau ventromédian de l’hypothalamus aboutissent à
une hyperinsulinémie chez le rat. Au niveau de l’hypophyse antérieure, l’expression du
récepteur de l’hormone de croissance est diminuée chez cet animal diabétique
indépendamment de l’état glycémique.
L’importance du système nerveux central dans le syndrome diabétique est également
démontré par les effets d’une molécule de la famille des neutrophines, le facteur
neurotrophique cérébral (BDNF). Les neurotrophines sont des peptides qui possèdent
des récepteurs spécifiques et qui protègent les neurones de l’apoptose, en particulier
pendant le développement embryonnaire. Ces molécules activent également la croissance
des neurones, en particulier au niveau des arborescences dendritiques et de la formation de
synapses. Le BDNF est la molécule qui protège les neurones du système auditif, surtout au
niveau du ganglion vestibulaire, et active leur croissance. La transcription du gène du BDNF
est sous le contrôle du taux de calcium intracellulaire.
Cette molécule manifeste chez l’animal une forte potentialité hypoglycémique. Ce
facteur diminue également la prise alimentaire chez les souris obèses diabétiques et
augmente l’action hypoglycémiante de l’insuline. Chez ce modèle de diabète NID, le contenu
pancréatique en insuline et glucagon est équilibré par le BDNF, celui ci augmentant la sécrétion
d’insuline au niveau des cellules B. Cette molécule agit sur le métabolisme énergétique en
diminuant la température corporelle et la consommation d’oxygène. L’action hypoglycémiante
ce cette neurotrophine est obtenue après injection dans les ventricules cérébraux, montrant
bien l’implication du système nerveux central dans le contrôle de la glycémie. Des régions
cérébrales (putamen et noyaux caudés du striatum) déficitaires en BDNF sont impliquées
dans une pathologie dégénérative nerveuse, la chorée de Huntington.
LA
RETINE
EST
LE
SIEGE
DE
MODIFICATIONS
STRUCTURALES ET DE PROCESSUS
PROLIFERATIFS
La pathologie rétinienne est la complication la plus répandue du diabète, et elle peut
mener à la cécité. Environ la moitié des diabétiques auront à souffrir, à des degrés divers, de
cette affection.
• Une croissance anarchique de capillaires imparfaits
L'excés de glucose dans le sang modifie la viscosité de celui ci: il devient plus
visqueux, tout comme un sirop, et exerce des forces plus grandes sur les parois des
vaisseaux capillaires. Les cellules sanguines voient leur métabolisme modifié: déformabilité
réduite, adhésion accrue, production de radicaux oxygénés par les leucocytes.
L'intérieur des capillaires rétiniens est endommagé, devient moins élastique. Les
relations entre les cellules endothéliales et leur matrice extracellulaire sont perturbées, la
synthèse de fibronectines est augmentée.
Au premier stade (rétinopathie non proliférative), qui est aussi le plus fréquent, les
capillaires endommagés laissent fuir du plasma, voire du sang, dans la rétine. Ces liquides
gênent le fonctionnement de la rétine et la vue commence à décliner légèrement. Le
parenchyme neuronal sécrète des facteurs de croissance qui favorisent l’augmentation de la
perméabilité vasculaire. De plus, les neurones rétiniens ainsi que les cellules endothéliales
diminuent fortement leur expression du transporteur de glucose GLUT 1. Localement, le
glucose rentrant moins dans les cellules voit sa concentration sanguine croître encore. Cette
hyperglycémie réduit la production d’endothéline dans les cellules des capillaires rétiniens, ce
qui provoque une vasodilatation locale.
In vitro, l’hyperglycémie provoque une suractivation de la protéine Kinase C liée à une
augmentation de la synthèse de di-acyl-glycérol à partir des voies de la glycolyse, ce qui a
pour conséquence d’augmenter la perméabilité capillaire. Le rôle physiologique de ce
phénomène n’est cependant pas encore clairement établit.
Au stade suivant (rétinopathie pré proliférative), des capillaires se bouchent tandis
que de nouveaux se forment. La lame basale endommagée par le glucose en excès voit sa
laminine et son collagène glyqués, ce qui induit une prolifération des cellules endothéliales.
Cette angiogenèse est également favorisée par l’expression de nombreuses molécules
d’intégrines de type αvβ 3 par les cellules endothéliales. Cependant, les nouveaux vaisseaux
ne sont pas étanches et les pertes plasmatiques ou sanguines dans la rétine s'intensifient: du
liquide s'accumule à l'intérieur de l'oeil, dans l'humeur vitrée, qui s’enrichit en produit terminaux
de glycation, et sur la rétine.
Le stade ultime (rétinopathie proliférative) se caractérise par une généralisation des
événements précédents: de nombreux capillaires se bouchent, du sang s'accumule dans
l'humeur vitrée et coagule sur la rétine. Cette situation d’ischémie générale provoque la
synthèse de nombreux facteurs de croissance (IGF1, bFGF, TGFβ, PDGF et VEGF) qui
stimulent fortement le développement des vaisseaux résiduels. L’IGF1 et le VEGF se
retrouvent d’ailleurs dans l’humeur vitrée et renforcent, surtout pour ce dernier, l’angiogenèse
rétinienne. Ajoutons que la cicatrisation des tissus est à l’origine de forces de traction qui
s’exercent sur la rétine et peuvent la décoller de son support, provoquant la cécité.
• Des conséquences gravement invalidantes
L'intensité des symptômes dépend beaucoup de la localisation des lésions sur la
rétine: des lésions centrales seront bien plus handicapantes que des lésions périphériques,
car les images des objets que nous regardons volontairement se forment au centre de la
rétine et non pas sur les bords!
• Un traitement essentiellement préventif
Il n'existe pas de traitement curatif de cette pathologie. On peut seulement essayer de
la prévenir quand le diabète est dépisté, ralentir ou stopper son évolution et rééduquer les
personnes atteintes afin qu'elles restent valides.
La principale difficulté vient du fait que, souvent, c'est la pathologie rétinienne qui
permet de dépister un diabète, particulièrement celui de type I: les patients se plaignent
d'une baisse de leur vision, et l'ophtalmologiste constate l'état de la rétine lors de l'examen du
fond de l'oeil.
Pour dépister cette maladie, outre l'examen du fond de l'oeil (technique assez peu efficace
aux stades précoces, mais simple, facile à appliquer, peu onéreuse et indolore), on peut
réaliser une angiographie qui renseigne davantage sur l'état des vaisseaux sanguins rétiniens.
Ainsi, le diabète apparaît comme une des maladies les plus invalidantes sur le plan
nerveux et visuel. Ses effets, si ils sont décelés trop tardivement, sont délétères avec de
graves conséquences sur l’autonomie de l’individu.
L’état diabétique entraîne de nombreuses perturbations
du système nerveux