Prise en charge optimale de l`insuffisance rénale chronique

Prise en charge optimale de l’insuffisance
rénale chronique – Priorité no 1 :
réduction du risque cardiovasculaire
es
t
i
©
d
r
t
te
n
h
i
g
e
i
l
r
ia
y
c
r
p
e
o
L C comm
n
vent el
u
e
p
a maladie cardiovasculaire (MCV) se classe systématiquement
ennpremière
Par Michel Vallée, M.D., Ph.D.,
s
isée e person
r
o
t
FRCPC
position ou dans le haut de la liste des principales
causes
au
g de décès au Canada
r usagénérale au Canada, les
Néphrologue
nnesla population
1-3
u
o
e
.
Pour
et ailleurs dans les pays développés
s
l
r
e
ur
Hôpital Maisonneuve-Rosemont
es p pique
e po27,6 % de tous les décès seraient
Ldémontrent
.
plus
récentes
statistiques
e
u
é
o
Professeur adjoint de clinique
c
hib cardiaque
promaladie
attribuables
ou à un accident vasculaire cérébral (AVC)1.
r une
e
Université de Montréal
sàt une
e
m
i
e
r
é
p
s
Pour
populations,
le risque de décès d’origine cardiovasculaire (CV) est
im
Montréal (Québec)
tori certaines
er et
n auconsidérablement
s
i
l
o
plus
élevé.
Les personnes atteintes d’insuffisance rénale
a
n
isu
tion her, vchronique
a
s
i
l
(IRC)
ont
un
risque
de
décès d’origine CV significativement plus élevé
i
L’ut er, affic
g
que celui de la population générale. Le risque qu’un patient atteint d’IRC subisse
har
téléc
un événement CV ou décède d’un événement CV est de loin supérieur au risque
tio
u
b
i
r
st
i
d
t
ee
t
n
e
V
de décès dû à des complications rénales ou au développement de celles-ci. En
effet, les patients atteints d’IRC sont plus à risque de mourir de MCV que de se
retrouver au stade de la dialyse. À ce titre, la prise en charge du risque CV devrait
être la principale préoccupation des professionnels de la santé qui traitent des
patients atteints d’IRC.
Cette revue comprend un survol général de l’IRC (p. ex., l’épidémiologie, le
diagnostic, le suivi) et une discussion de la relation entre l’IRC et la MCV. On y
retrouve également quelques précisions et recommandations en matière de gestion
des facteurs de risque CV, fondées sur les récentes observations d’études sur
l’abaissement des concentrations de lipides dans la population des patients atteints
d’IRC et mettant l’accent sur la dyslipidémie.
Épidémiologie de l’IRC
L’IRC est un important problème de santé publique au Canada. De récentes statistiques indiquent que 2,6 millions de Canadiens sont à risque de développer une
maladie rénale ou en sont déjà atteints4. On anticipe également une hausse de l’incidence et de la prévalence de l’IRC dans les années à venir en raison du vieillissement de la population canadienne (la prévalence de l’IRC augmente fortement
avec l’âge5), de la hausse de l’incidence de diabète de type 26 (une des principales
causes de l’IRC7) et de l’amélioration de la durée de survie des personnes atteintes
d’IRC (en partie grâce à l’amélioration des taux de survie associés à la MCV8).
Une population de patients atteints d’IRC peut être sous-divisée en stades, en
fonction de la gravité de la maladie (Tableau 1)4. Les données américaines ont
démontré que les proportions de patients sont à peu près égales dans les stades
1 à 3, tandis que les cas plus graves (stades 4 et 5) représentent une très faible
minorité (environ 2 % au total)9. Au Canada, la situation semble être la même,
mais il convient toutefois de noter que la prévalence d’insuffisance rénale terminale a présenté une hausse constante au cours des deux dernières décennies. Les
données du Registre canadien des insuffisances et des transplantations d’organes
(RCITO) indiquent qu’environ 38 000 Canadiens vivaient avec une insuffisance
rénale en 2009, ce qui représentait plus du triple de la prévalence relevée en 1990
le clinicien novembre/décembre 2011
60
Risque CV lié à l’IRC
Tableau 1.
Les cinq stades de l’insuffisance rénale chronique4
Symptômes
Stade 1
Stade 2
Stade 3
Stade 4
Stade 5
Aucun
Aucun
Aucun
Les symptômes
précoces peuvent
inclure la fatigue,
le manque d’appétit
et les démangeaisons
Les symptômes peuvent
inclure des troubles du
sommeil, de la difficulté à
respirer, des démangeaisons
et de fréquents vomissements
Les symptômes du stade 4
peuvent s’aggraver et
inclure des nausées et des
vomissements.
Taux de filtration
90 mL/min 60 à 89 mL/min 30 à 59 mL/min
glomérulaire estimé ou plus
(TFGe)
Tableau 2.
Personnes à risque pour l’insuffisance
rénale chronique11
•
•
•
•
Hypertension
Diabète de type 2
Insuffisance cardiaque
Maladie vasculaire périphérique, cérébrale ou
coronarienne athérosclérotique
• Anémie inexpliquée
• Antécédents familiaux de maladie rénale terminale
• Peuples des Premières nations
(11 000)10. Le nombre de personnes devant recourir à la
dialyse est passé de 5 900 en 1990 à 22 300 en 2009,
tandis que le nombre de patients sur la liste des transplantations passait de 1 600 à 3 000.
IRC : dépistage et diagnostic
Étant donné que la réduction du risque en présence
d’IRC est importante et atteignable, l’identification précoce de la maladie est un objectif important pour optimiser les résultats. Cependant, le dépistage au niveau de
la population générale n’est pas réalisable. La Société
canadienne de néphrologie (SCN) recommande donc
plutôt des tests de dépistage seulement dans les groupes
présentant un risque élevé (p. ex., les personnes âgées,
hypertendues ou diabétiques; voir Tableau 2)11.
Bien que plusieurs outils puissent servir à identifier ou
quantifier les troubles rénaux, la SCN recommande le
recours au taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe)
61
le clinicien novembre/décembre 2011
15 à 29 mL/min
Moins de 15 mL/min
pour obtenir un diagnostic précoce et cerner le stade de
la maladie rénale. Le TFGe est un calcul basé sur la
concentration de créatinine sérique, ajustée en fonction
de l’âge, du sexe et de l’origine ethnique. Plusieurs
calculateurs de TFGe sont disponibles en ligne, y
compris celui de la National Kidney Foundation des
États-Unis (www.kidney.org). Un TFGe inférieur à
60 mL/min/1,73 m2 de façon soutenue est considéré
comme un diagnostic d’IRC.
Relation entre l’IRC et la MCV
La relation entre l’IRC et la MCV, et vice versa, est
forte, tel qu’illustré par la forte proportion de patients
atteints d’IRC avec un diagnostic comorbide d’un état
CV. Les statistiques ont démontré qu’environ trois
quarts des patients atteints d’IRC présentent une hypertrophie ventriculaire gauche, de 30 à 63 % présentent
une insuffisance cardiaque manifeste, de 75 à 85 %
présentent une coronaropathie et de 12 à 25 % ont subi
un syndrome coronarien aigu12.
Les taux de mortalité d’origine cardiovasculaire liés à
l’IRC sont beaucoup plus élevés que dans la population
générale. Bien que le risque soit au plus fort chez les
patients atteints de maladie rénale terminale (jusqu’à 30 fois
plus élevé que dans la population générale13), on observe
une relation proportionnelle entre le degré de dysfonction
rénale et le risque de décès d’origine CV14,15. Même les
patients présentant une dysfonction rénale plus modeste ont
un risque significativement plus élevé de décès d’origine
CV par rapport aux patients sans IRC (Figure 1)15.
Suivi du risque CV en présence d’IRC. Afin de
déterminer le risque CV, de nombreux groupes d’ex-
Risque CV lié à l’IRC
Figure 1.
Risque relatif d’événement CV
Relation entre le TFGe et le risque d’événement CV15
4
3
2
1
0
> 60
45-59
30-44
TFGe (mL/min/1,73 m2)
15-29
< 15
Ajusté en fonction des paramètres initiaux d’âge, sexe, revenu, niveau d’éducation, coronaropathie, insuffisance cardiaque chronique, AVC ou attaque
ischémique transitoire, maladie artérielle périphérique, diabète, hypertension, dyslipidémie, cancer, hypoalbuminémie, démence, maladie du foie,
protéinurie, hospitalisations antérieures et besoins subséquents en dialyse.
perts ont recommandé le modèle d’estimation du risque
Framingham. Basé sur plusieurs variables faciles à
obtenir, ce score fournit une estimation du risque
d’événement cardiovasculaire sur 10 ans16. Toutefois,
cette approche comporte d’importantes limitations. Elle
ne tient pas compte de nombreux facteurs de risque,
notamment l’IRC. En outre, plusieurs variables uniques
(p. ex., calcification vasculaire due au calcium/
phosphate, hyperparathyroïdie secondaire, adipokines,
stresseurs oxydatifs, inflammation, anémie, etc.17) existent dans le milieu urémique et ne sont pas comptabilisées par le modèle Framingham. Il ne fournit donc pas
une estimation précise du risque CV chez les patients
atteints d’IRC. Cela est également vrai de tous les autres
outils uniformisés actuellement en usage.
Les cliniciens doivent donc avoir en tête une autre
approche possible pour estimer le risque de MCV chez
les patients atteints d’IRC. Tel que mentionné plus tôt, il
existe une relation proportionnelle entre le TFGe et le
risque CV. À un TFGe supérieur à 60 mL/min, le risque
CV d’un patient reflète les facteurs de risque traditionnels selon Framingham. Pour toute valeur en dessous de
60, le risque de MCV augmente et devient moins dépendant des paramètres de Framingham.
Cette corrélation entre le TFGe et le risque CV est
renforcie par l’ajout de données sur la protéinurie. Une
étude canadienne publiée en 2011 a examiné les relations entre la protéinurie, le TFGe et les événements CV
indésirables18. Les données ont été tirées de résultats de
laboratoire à l’échelle provinciale en Alberta entre 2002
et 2007. Après un suivi médian de 35 mois, les investigateurs ont conclu que le risque d’événements CV
importants augmentait avec des taux de protéinurie plus
élevés, indépendamment du TFGe, et que leurs données
appuyaient le recours aux mesures de protéinurie avec le
TFGe pour la définition et stratification du risque en
présence d’IRC. La mesure du TFGe et de la protéinurie
est aussi importante pour le suivi de l’IRC elle-même,
les deux variables dressant un portrait beaucoup plus
précis du risque qu’une ou l’autre de ces variables
seules. Les patients atteints d’IRC au stade 2 (telle que
mesurée par le TFGe) avec protéinurie, par exemple,
sont plus susceptibles de développer une néphropathie
progressive que ceux au stade 3 sans protéinurie.
En plus des marqueurs de dysfonction rénale, des facteurs de risque anatomique/physiologique spécifiques
ont également été associés à un risque accru de MCV en
présence d’IRC. Les chercheurs de l’étude MESA
(MultiEthnic Study of Atherosclerosis)15 ont signalé que
la calcification vasculaire, l’épaisseur de la paroi
artérielle, l’hypertrophie ventriculaire gauche, un flux
sanguin réduit aux extrémités des membres inférieurs et
la rigidité vasculaire constituaient des facteurs de prédiction significatifs du risque de MCV.
Prise en charge de la dyslipidémie en
présence d’IRC
Bien que certains éléments de réduction du risque cardiovasculaire soient semblables pour l’IRC et la population générale (p. ex., cesser de fumer ou maintenir un
le clinicien novembre/décembre 2011
62
Risque CV lié à l’IRC
Figure 2.
Incidence d’événements athérosclérotiques majeurs dans l’étude SHARP : ézétimibe +
simvastatine vs placebo23
Patients ayant subi
des événements
25
20
Placebo
15
Ézétimibe +
simvastatine
10
Réduction de taux de
17 % (IC à 95 % :
6 à 26 %)
p = 0,0021; test du
log-rank
5
0
0
1
2
4
5
Placebo 4 620
4 204
3 849
3 469
2 566
1 269
Ézétimibe + simvastatine 4 650
4 271
3 939
3 546
2 655
1 265
poids santé), plusieurs considérations sont propres à
l’IRC. La section suivante aborde quelques-unes des
considérations particulières propres à la dyslipidémie.
Dyslipidémie. Le profil lipidique en présence d’IRC
peut varier de façon drastique par rapport à la population générale. Avec une IRC avancée par exemple, les
É
tant donné que la réduction du risque
en présence d’IRC est importante et
atteignable, l’identification précoce de la
maladie est un objectif important pour
optimiser les résultats.
taux de cholestérol des lipoprotéines de faible densité
(C-LDL) ont tendance à être bas (en raison d’une baisse
de l’activité de la lipoprotéine lipase et un certain degré
de malnutrition). Cependant, le taux de cholestérol des
lipoprotéines de densité moyenne (C-IDL), qui est encore plus athérogénique que le cholestérol LDL, est souvent élevé. Il convient donc de considérer le fait qu’une
mesure normale de C-LDL n’écarte pas nécessairement
la possibilité de dyslipidémie ou d’un risque CV chez un
patient atteint d’IRC.
Par le passé, l’exclusion des patients atteints d’IRC de
la plupart des études importantes sur l’abaissement des
lipides, combiné aux résultats équivoques ou contradic63
3
Années de suivi
Nombre à risque
le clinicien novembre/décembre 2011
toires de ces rares études incluant des patients atteints
d’IRC, a contré les tentatives de recommandations
fondées sur les résultats pour la prise en charge.
D’autres facteurs confusionnels, notamment les différentes étiologies d’IRC (p. ex., diabète vs glomérulonéphrite) et les différents stades de maladie dans ces
études viennent aussi compliquer la question de l’extrapolation des données à l’IRC en général. La section
suivante présente les résultats négatifs ou équivoques de
certaines de ces études.
Étude ALERT (Assessment of Lescol in Renal
Transplantation). Cette étude randomisée et contrôlée,
incluant seulement 2 102 patients sur cinq ans, était
conçue pour examiner les effets d’une dose quotidienne
de 40 mg ou 80 mg de fluvastatine chez les récipiendaires d’une transplantation rénale19. Bien que le traitement à base de statine ait donné lieu à une réduction de
32 % du C-LDL par rapport au placebo sur une période
de cinq à six ans, les investigateurs n’ont pas observé un
effet significatif sur l’incidence des résultats rénaux
(perte de greffe rénale, doublage de la créatinine sérique
ou baisse du TFG). Par contre, même si le paramètre
d’évaluation primaire n’était pas statistiquement significatif, cette étude a quand même démontré une baisse de
35 % (p = 0,005) de la mortalité CV et des infarctus non
fatals. De plus, cette étude a été prolongée de deux ans
en offrant 80 mg de fluvastatine à tous les participants20.
On a alors démontré que les patients initialement associés au traitement actif avaient obtenu une réduction de
Risque CV lié à l’IRC
21 % (p = 0,036) du paramètre d’évaluation primaire
(événements CV majeurs). La conclusion du programme ALERT est donc que les patients ayant subi une
transplantation rénale réagissent de la même façon aux
statines que la population en général.
Étude 4D (Deutsche Diabetes Dialyse Studie). Les
chercheurs ont procédé à une répartition aléatoire
prospective de seulement 1 255 patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale terminale (tous les
patients étaient en dialyse) à des groupes recevant soit
20 mg d’atorvastatine ou un placebo en prévention primaire21. Il n’y a pas eu de différence significative entre
les groupes pour le critère d’évaluation principal combiné (décès d’origine CV, IM non mortel et AVC) sur
une période de quatre ans; le traitement à base de statine
a été associé à une réduction non significative de 8 % de
ce critère. L’étude a toutefois démontré une augmentation significative du risque d’AVC mortel et une baisse
significative de 18 % (p = 0,03) du risque de tous les
événements cardiaques combinés avec l’atorvastatine
par rapport au placebo. De plus, dans une analyse posthoc, on a découvert que, chez les patients qui sont dans le
quartile supérieure de C-LDL sérique (> 3,76 mmol/L),
l’atorvastatine diminuait de façon statistiquement significative le critère d’évaluation principal combiné (baisse
de 31 %, p = 0,05), la mortalité cardiovasculaire (baisse
de 42 %, p = 0,04) ainsi que la mortalité totale (baisse
de 28 %, p = 0,05)22.
Étude AURORA (A Study to Evaluate the Use of
Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis:
An Assessment of Survival and Cardiovascular
Events). Cette étude a évalué l’effet de la rosuvastatine
chez seulement 2 776 patients soumis à l’hémodialyse
en prévention primaire23. Pour le critère d’évaluation
principal du temps écoulé avant un événement CV
majeur (infarctus du myocarde non mortel, AVC non
mortel ou décès d’origine CV), on n’a signalé aucune
différence significative entre les patients traités par une
dose quotidienne de 10 mg de rosuvastatine et ceux
recevant un placebo, malgré le fait qu’au cours de la
période de suivi moyenne de 3,2 années, on a observé
des réductions significatives du C-LDL et de la protéine
C réactive (CRP) avec la rosuvastatine par rapport au
placebo. Par contre, dans une analyse post-hoc, on a
découvert que, dans le sous-groupe de patients diabétique, le traitement par la rosuvastatine diminuait de
façon statistiquement significative le critère d’évaluation cardiaque (mortalité cardiaque et infarctus du
myocarde non mortel) de 32 % (p = 0,008)24.
Tableau 3.
Principales études sur l’abaissement des
lipides : nombre de patients inclus
Étude ALERT : 1 787 patients
Étude 4D : 1 255 patients
Étude AURORA : 2 776 patients
Étude SHARP : 9 207 patients
Étude JUPITER : 17 802 patients
Étude TNT (Treating to New Targets). Cette importante étude CV a recruté 10 000 patients présentant une
coronaropathie cliniquement manifeste et un taux élevé
de C-LDL25. Ces patients ont été aléatoirement désignés
pour recevoir une faible dose (10 mg par jour) ou une
forte dose (80 mg par jour) d’atorvastatine. Dans une
des analyses secondaires de l’étude, le traitement par
l’atorvastatine à haute dose a été associé à une amélioration dose-dépendante significative du TFGe par rapport aux valeurs de départ. De plus, dans le sous-groupe
de patients atteints d’IRC (surtout de stade 3) on a
démontré une réduction de 32 % (p = 0,0003) des
événements CV majeurs avec l’atorvastatine à haute
dose, ce qui était le double du bénéfice mesuré chez les
patients sans IRC26.
Recommandations des experts. Malgré l’absence
relative de données irréfutables pour les guider, les
experts de la SCN ont émis des recommandations
fondées sur les meilleures preuves disponibles. Dans ses
recommandations de 2008, la SCN appuyait un taux
cible de C-LDL de 2,0 mmol/L ou moins pour les
patients aux stades 3 ou 4 d’IRC27. Ceci est conforme
aux recommandations canadiennes actuelles pour
d’autres groupes à risque élevé (dans les recommandations canadiennes de 2009, le taux cible de C-LDL est
de moins de 2,0 mmol/L ou une réduction de 50 % du
C-LDL)16. Ces lignes directrices recommandent aussi
d’obtenir un profil lipidique à jeun au moins six
semaines après l’introduction ou la modification d’un
traitement hypolipidémiant et tous les 6 à 12 mois par la
suite si les résultats sont susceptibles d’influencer les
décisions thérapeutiques. Les résultats de la récente
étude SHARP, abordés ci-dessus, ont contribué à valider les recommandations de 2008 de la SCN28.
Étude SHARP. Cette étude était conçue pour évaluer
l’effet d’un traitement hypolipidémiant sur les événements CV chez 9 270 patients atteints d’IRC en prévention primaire28. Pour être admissibles à l’étude, les
patients devaient être âgés d’au moins 40 ans et être
le clinicien novembre/décembre 2011
64
Risque CV lié à l’IRC
Tableau 4.
Paramètre d’évaluation primaire et résultats des études
Études
Paramètre d’évaluation primaire
Résultat
4D
Mortalité cardiaque, infarctus du myocarde et AVC
Négatif
AURORA
Mortalité cardiaque, infarctus du myocarde et AVC
Négatif
SHARP
Mortalité cardiaque, infarctus du myocarde,AVC
et revascularisation artérielle
Positif
JUPITER
Mortalité cardiaque, infarctus du myocarde,AVC,
revascularisation artérielle et hospitalisation pour angine instable
Positif
soumis à la dialyse ou avoir un taux élevé de créatinine
(concentration sanguine de créatinine ≥ 150 μmol/L
chez les hommes ou ≥ 130 μmol/L chez les femmes).
Les patients ayant des antécédents définitifs de MCV au
départ étaient exclus, ce qui en fait, en principe, une
étude de prévention « primaire ».
Le critère principal de l’étude était un événement
athérosclérotique majeur (défini comme étant un infarctus du myocarde, un décès cardiaque, un AVC ischémique ou toute procédure de revascularisation).
M
algré l’absence relative de données
irréfutables pour les guider, les
experts de la SCN ont émis des recommandations fondées sur les meilleures
preuves disponibles. (...) Les résultats de la
récente étude SHARP, abordés ci-dessus,
ont contribué à valider les recommandations de 2008 de la SCN.
Les participants ont été désignés au hasard pour
recevoir 10 mg d’ézétimibe plus 20 mg de simvastatine
par jour ou seulement 20 mg de simvastatine par jour ou
un placebo. C’est donc la première étude utilisant l’ézétimibe en IRC grave. Après une année, alors que l’innocuité de l’ézétimibe en IRC était assurée, les patients
du deuxième groupe ont été réassignés au hasard à
10 mg d’ézétimibe plus 20 mg de simvastatine par jour
ou un placebo.
Les investigateurs ont signalé que, après la première
année, l’association médicamenteuse avait donné lieu à
une réduction additionnelle de 1,07 mmol/L du C-LDL
par rapport à la simvastatine seule (le taux moyen de
65
le clinicien novembre/décembre 2011
C-LDL au départ était de 2,8 mmol/L). Les auteurs ont
estimé que l’ézétimibe contribuait pour environ un tiers
du bienfait hypolipidémiant associé au traitement par
l’association.
À la fin de l’étude (suivi moyen de 4,9 années), on
signalait une réduction significative de 17 % sur le plan
du critère d’évaluation principal avec l’association
ézétimibe + simvastatine par rapport au placebo
(p = 0,0021; Figure 2).
La réduction proportionnelle d’événements athérosclérotiques majeurs associée à une réduction donnée du
C-LDL est demeurée stable indépendamment de l’âge,
du sexe, de la présence de diabète, des antécédents de
maladie vasculaire, du profil lipidique au départ et du
statut de dialyse. Cette observation reflète celles des
études d’abaissement des lipides dans les populations
non atteintes d’IRC et contribue à valider les recommandations de la SCN (et d’autres groupes) pour un
taux de C-LDL de moins de 2,0 mmol/L. Dans le sousgroupe de patients sous dialyse, notamment, il n’y avait
pas d’hétérogénéité par rapport aux patients atteints
d’IRC sans dialyse.
Dans l’étude SHARP, le traitement par l’association
ézétimibe + simvastatine a aussi été associé à des réductions statistiquement significatives pour les AVC non
hémorragiques (réduction de 25 %, p = 0,01) et les
procédures de revascularisation artérielles (réduction de
21 %, p = 0,0036).
Il n’y a pas eu de différences significatives entre les
groupes pour le critère d’évaluation secondaire de progression de la maladie rénale terminale ou de mortalité.
De même, il n’y a pas eu de différences significatives entre
les groupes pour le cancer ou tout autre critère d’innocuité
(p. ex., la myopathie, l’hépatite et les calculs biliaires).
Discussion. Le fait que les bienfaits liés au critère
d’évaluation principal ont été observés dans tous les sousgroupes de l’étude (incluant les patients sous dialyse)
Risque CV lié à l’IRC
Résumé : Messages à retenir
• Les tests de dépistage pour l’IRC sont recommandés pour les groupes de patients à risque (p. ex., les
personnes âgées, hypertendues ou diabétiques).
• Le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) est l’outil recommandé pour le diagnostic précoce et
l’établissement du stade de maladie rénale.
• Quantifier la protéinurie/albuminurie fournit des renseignements additionnels importants sur le plan
pronostic par rapport au TFGe seul.
• Le modèle d’estimation du risque de Framingham n’est pas un outil optimal pour estimer le risque CV
chez les patients atteints d’IRC.
• Les patients atteints d’IRC doivent être considérés comme présentant un risque élevé de MCV, avec une
corrélation entre un plus faible TFGe et un risque CV plus élevé.
• Des interventions visant une réduction optimale du risque doivent être fournies lorsque cela est
approprié.
- Dyslipidémie : IRC sans dialyse (prévention primaire et secondaire) et avec dialyse (prévention
secondaire); traiter par une faible dose de statine en visant une valeur de < 2,0 mmol/L
(ou une réduction de 50 % par rapport aux valeurs de départ); ajouter de l’ézétimibe pour
un abaissement additionnel du taux de lipides si nécessaire. Patients en dialyse (prévention
primaire); individualiser le traitement, mais les patients qui semblent le plus profiter d’un traitment
hypolipémiant sont ceux qui ont un C-LDL > 3,76 mmol/L et les diabétiques.
- Hypertension : traiter jusqu’à une tension artérielle cible de < 140/90 mm Hg, mais viser
< 130/80 mm Hg en présence de protéinurie seulement; les inhibiteurs de l’ECA ou les ARA sont
recommandés comme agents thérapeutiques de premier choix.
rend ces résultats pertinents pour la plupart des patients
du monde réel atteints d’IRC. Les résultats de l’étude
SHARP sont aussi en accord avec les résultats attendus
en ce qui concerne la baisse du C-LDL observée. En effet,
dans une méta-analyse récente de 170 000 patients
provenant de 26 études, on a démontré que pour chaque
1 mmol/L de réduction du C-LDL, on obtient une
réduction de 20 % des événements athéroslérotiques29.
Dans l’étude SHARP, une réduction du C-LDL de
0,85 mmol/L en moyenne résulte, tel que prévu, en une
réduction de 17 % des événements athérosclérotiques.
La question persiste, cependant, à savoir pourquoi l’étude SHARP, contrairement aux études AURORA et 4D,
a produit un résultat positif. Il existe plusieurs explications
possibles, dont le manque de puissance et l’absence de la
revascularisation dans le paramètre d’évaluation primaire.
Comparativement à ces études antérieures, l’étude
SHARP était de plus grande envergure et avait un critère
d’évaluation plus précis. Effectivement, afin de démontrer l’effet des statines, surtout en prévention primaire, il
faut beaucoup de patients. Comme on le voit au Tableau 3,
l’étude la plus récente sur les statines en prévention pri-
maire, soit l’étude JUPITER30, incluait 17 000 patients. Il
était donc impossible que les études 4D et AURORA,
avec seulement 1 255 et 2 776 patients respectivement,
produisent un résultat positif. Le manque de puissance des
études 4D et AURORA est mis davantage en lumière par
le fait qu’on avait déjà annoncé un manque de puissance
pour l’étude SHARP avant ses débuts (et ce, même avec
ses 3 023 patients sous dialyse) concernant l’analyse des
sous-groupes de patients sous dialyse. Ensuite, la métaanalyse récente de 170 000 patients provenant de 26 études nous apprend aussi que l’effet principal des statines
touche la revascularisation coronarienne; elle doit donc
absolument faire partie du paramètre d’évaluation principal. En effet, comme on peut le constater au Tableau 4, les
seules études positives sont celles incluant la revascularisation dans leur paramètre d’évaluation primaire.
Avant l’étude SHARP, les décisions relatives à l’utilisation de statines dans le traitement de l’IRC étaient, par
nécessité, fondées sur une preuve à l’appui limitée.
Certains néphrologues utilisaient régulièrement les
statines alors que d’autres extrapolaient les résultats des
études AURORA et 4D à tous les cas d’IRC et recomle clinicien novembre/décembre 2011
66
Risque CV lié à l’IRC
mandaient l’interruption du traitement par les statines
pour tous leurs patients atteints d’IRC. Toutefois, avec
les résultats d’efficacité et d’innocuité favorables
obtenus dans l’étude SHARP, on devrait s’attendre à
une approche plus uniforme pour l’utilisation des
statines (et de l’ézétimibe) dans le traitement de l’IRC.
Pour ce qui est de la posologie, les essais cliniques de
traitement de l’IRC ont évalué de faibles doses de statine en raison de la possibilité d’un risque accru de
myopathie liée aux statines avec la baisse du TFGe. En
pratique clinique, les données fondées sur les résultats
suggèrent donc qu’une faible dose de statine serait une
stratégie prudente pour les patients atteints d’IRC.
L’utilisation concomitante d’ézétimibe pourrait aider à
compenser pour les effets hypolipidémiants limités de
ces faibles doses. Il a déjà été démontré que l’ajout de
l’ézétimibe fournit un bienfait additionnel équivalent à
ce qu’on obtiendrait en doublant la dose de statine trois
fois (p. ex., titrage de 10 mg à 80 mg par jour).
S’il est vrai que l’étude SHARP n’a pas démontré une
réduction significative de la mortalité globale, la réduction significative de morbidité devrait quand même
fournir une justification suffisante pour la recommandation d’un traitement hypolipidémiant chez les patients
atteints d’IRC. Une réduction de la morbidité se traduit
par une plus faible utilisation des ressources du système
de la santé et peut améliorer la qualité de vie du patient,
des enjeux importants pour la population IRC.
Prise en charge d’autres facteurs de
risque de MCV
Protéinurie. Il n’a pas encore été prouvé que le fait de
cibler spécifiquement la protéinurie dans le but de
réduire le risque CV soit une stratégie efficace en
présence d’IRC. Toutefois, la protéinurie est associée à
un risque CV et rénal et de récentes études suggèrent
que les statines réduisent la protéinurie.
Les études PLANET ont évalué les effets de l’atorvastatine à raison de 80 mg/jour ou de la rosuvastatine à
raison de 10 ou 40 mg/jour sur l’excrétion urinaire de
protéines et la fonction rénale chez les patients présentant des concentrations élevées de C-LDL et une protéinurie modérée31. L’étude PLANET I se fondait sur
325 patients diabétiques tandis l’étude PLANET II
incluait 220 participants non diabétiques. Le critère
d’évaluation principal des deux études était la variation
du rapport protéine urinaire/créatinine du début de
l’étude à la 52e semaine ou à la dernière observation
relevée en cours de traitement.
67
le clinicien novembre/décembre 2011
Dans l’étude PLANET I, l’atorvastatine a donné lieu à
une réduction de 15 % de la protéinurie, en plus de la
réduction obtenue avec le traitement par un inhibiteur de
l’ECA ou un ARA; la rosuvastatine n’a eu aucun effet
significatif sur la protéinurie. Les patients du groupe
traité par la rosuvastatine ont également présenté une
perte de fonction rénale significativement plus importante au cours de la période de 52 semaines comparativement aux patients du groupe traité par l’atorvastatine.
Dans l’étude PLANET II, l’atorvastatine a donné lieu
à une réduction de plus de 20 % de la protéinurie aux
semaines 26 et 52, alors que la rosuvastatine n’a eu
aucun effet semblable. On a signalé un déclin significatif de la fonction rénale seulement dans le groupe
traité par une dose de 40 mg/jour de rosuvastatine.
Les effets divergents de l’atorvastatine et de la rosuvastatine sur la protéinurie et le TFGe ne reflétaient pas
les différences en termes d’abaissement des lipides, qui
étaient semblables dans tous les groupes de traitement.
Hypertension. On note un manque de données
concluantes suggérant une cible idéale de tension
artérielle chez les patients atteints d’IRC. Néanmoins, le
Programme éducatif canadien sur l’hypertension de
2011 recommande toujours de viser une tension
artérielle inférieure à 130/80 mm Hg (même si cela fait
actuellement l’objet de discussions pour 2012, avec un
changement anticipé à moins de 140/90 mm Hg chez les
patients IRC), en utilisant des inhibiteurs de l’ECA ou
des ARA comme agents thérapeutiques de premier
choix32. Dans une méta-analyse récente33, on a bien
démontré qu’il n’y a pas de données supportant une
cible de tension artérielle inférieure à 130/80 mm Hg
en présence d’IRC. Par contre, dans cette étude, on
montre aussi que la tension artérielle inférieure à
130/80 mm Hg pourrait être profitable seulement chez
les patients avec protéinurie. Il semble donc raisonnable
de viser en général une tension artérielle inférieure à
140/90 mm Hg chez les patients atteints d’IRC, mais de
viser une tension artérielle inférieure à 130/80 mm Hg
en présence de protéinurie seulement.
Conclusion
L’IRC est un important problème de santé publique au
Canada. Avec le vieillissement de la population et la hausse
de la prévalence du diabète de type 2, on peut aussi s’attendre à voir une hausse de l’incidence globale de l’IRC.
La MCV est de loin la plus fréquente cause de décès
chez les patients atteints d’IRC, avec un risque substantiellement plus élevé que dans la population
générale. La prise en charge des patients atteints d’IRC
Risque CV lié à l’IRC
devrait donc inclure des stratégies optimales de réduction du risque CV.
De récentes évidences suggèrent que le traitement de
la dyslipidémie en présence d’IRC devrait être semblable à ce qui se fait dans les autres groupes présentant
un risque élevé, c’est-à-dire avec une cible de C-LDL de
moins de 2,0 mmol/L (ou une réduction de 50 %). La
protéinurie est associée aux risques CV et rénaux, et la
pharmacothérapie visant à réduire la protéinurie (c.-à.-d,
les statines) pourrait jouer un rôle, bien que l’effet de
cette stratégie en IRC reste à être prouvé. De même,
bien que les données ne sont pas concluantes en ce qui
concerne une cible idéale de la tension artérielle en IRC,
des recommandations ont été faites pour le contôle de
l’hypertension chez ces patients. C
L’élaboration de cet article a été financée par une subvention éducative sans
restrictions de Merck Canada inc. L’auteur bénéficiait d’une indépendance éditoriale complète et est responsable de l’exactitude de l’article. Le commanditaire n’a
exercé aucune influence sur la sélection du contenu ou du matériel publié. Tout
produit mentionné doit être utilisé conformément aux renseignements d’ordonnance que contiennent les monographies de produits respectives.
Références :
1. Statistiques Canada. Les principales causes de décès au Canada, 2007,
Tableau CANSIM 102-0561.
2. National Centre for Health Statistics. Healthy People 2010. Atlanta,
Georgia, 2010.
3. Niederlaender E. Causes of death in the EU. Statistics in Focus, 2006.
4. La Fondation canadienne du rein. Face aux faits – 2011. Accessible à
l’adresse : www.kidney.ca.
5. Zhang QL, Rothenbacher D. Prevalence of chronic kidney disease in population-based studies: systematic review. BMC Public Health 2008; 8:117.
6. Association canadienne du diabète. La prévalence et les coûts du diabète.
Accessible à l’adresse : www.diabetes.ca.
7. La Fondation canadienne du rein. Les causes d’insuffisance rénale
chronique (IRC). Accessible à l’adresse : www.kidney.ca.
8. Tu JV, Nardi L, Fang J, et coll. National trends in rates of death and hospital admissions related to acute myocardial infarction, heart failure and
stroke, 1994-2004. CMAJ 2009; 180(13):E118-25.
9. Saydah S, Eberhardt M, Rios-Burrows N, et coll. Prevalence of Chronic
Kidney Disease and Associated Risk Factors—United States, 1999-2004.
MMWR 2007; 56(08);161-5.
10. Institut canadien d’information sur la santé. Accessible à l’adresse :
www.cihi.ca/CIHI-est-portal/internet/en/Document/types+of+care/
specialized+services/organ+replacements/RELEASE_20JAN11.
11. Care and referral of adult patients with reduced renal function.
Recommandations de la Société canadienne de néphrologie (SCN).
Accessible à l’adresse : www.csnscn.ca.
12. Berall M, Nantel PL. Chronic Kidney Disease. Clinical Focus 2011.
13. Sarnak MJ, Levey AS. Cardiovascular disease and chronic renal disease: A
new paradigm. Am J Kidney Dis 2000; 35:S117-S131.
14. Go AS, Chertow GM, Fan D, et coll. Chronic kidney disease and the risks
of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;
351(13):1296-305.
15. Shastri S, Katz R, Shlipak MG, et coll. Cystatin C and albuminuria as risk
factors for development of CKD stage 3: the Multi-Ethnic Study of
Atherosclerosis (MESA). Am J Kidney Dis 2011; 57(6):832-40.
16. Genest J, McPherson R, Frohlich J, et coll. 2009 Canadian Cardiovascular
Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult – 2009
recommendations. Can J Cardiol 2009; 25(10):567-79.
17. Stenvinkel P, Carrero JJ, Axelsson J, et coll. Emerging biomarkers for evaluating cardiovascular risk in hte chronic kidney disease patient: how do
new pieces fit into the uremic puzzle? Clin J Am Soc Nephrol 2008;
3(2):505-21.
18. Bello AK, Hemmelgarn B, Lloyd A, et coll. Associations among estimated
glomerular filtration rate, proteinuria, and adverse cardiovascular outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(6):1418-26.
19. Holdaas H, Fellström B, Jardine AG, et coll. Effect of fluvastatin on cardiac
outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361:2024-31.
20. Holdaas H, Fellström B, Cole E, et coll. Long-term cardiac outcomes in
renal transplant recipients receiving fluvastatin: the ALERT extension
study. Am J Transplant 2005 Dec; 5(12):2929-36.
21. Wanner C, Krane V, März W, et coll. Atorvastatin in patients with type 2
diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005; 353:23848.
22. März W, Genser B, Drechsler C, Krane V, et coll; German Diabetes and
Dialysis Study Investigators. Atorvastatin and low-density lipoprotein cholesterol in type 2 diabetes mellitus patients on hemodialysis. Clin J Am Soc
Nephrol 2011 Jun; 6(6):1316-25.
23. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, et coll. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;
360:1395-407.
24. Holdaas H, Holme I, Schmieder RE, et coll; AURORA study group.
Rosuvastatin in diabetic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2011 Jul;
22(7):1335-41.
25. Fitchett DH, Leiter LA, Goodman SG, et coll. Lower is better: implications of the Treating to New Targets (TNT) study for Canadian patients.
Can J Cardiol 2006; 22(10):835-9.
26. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, et coll. Intensive lipid lowering with
atorvastatin in patients with coronary heart disease and chronic kidney
disease: the TNT (Treating to New Targets) study. J Am Coll Cardiol 2008
Apr 15; 51(15):1448-54.
27. Levin A, Hemmelgarn B, Culleton B, et coll. Guidelines for the management of chronic kidney disease. CMAJ 2008; 179:1154-62.
28. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et coll.The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney
disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2011; 377(9784):2181-92.
29. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell
L, Emberson J, et coll. Efficacy and safety of more intensive lowering of
LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26
randomised trials. Lancet 2010 Nov 13; 376(9753):1670-81.
30. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et coll. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl
J Med 2008 Nov 20; 359(21):2195-207.
31. de Zeeuw D. 2010 European Renal Association-European Dialysis and
Transplant Association Congress; 27 juin 2010; Munich, Allemagne.
32. Programme éducatif canadien sur l’hypertension. Recommandations de
2011 : Partie 2 : Recommandations pour le traitement de l’hypertension.
Accessible à l’adresse : www.hypertension.ca.
33. Upadhyay A, Earley A, Haynes SM, Uhlig K. Systematic review: blood pressure target in chronic kidney disease and proteinuria as an effect modifier. Ann Intern Med 2011 Apr 19; 154(8):541-8.
le clinicien novembre/décembre 2011
68