TISSU SANGUIN – Pathologies des lignées myéloïdes

Transcription

TISSU SANGUIN – Pathologies
des lignées myéloïdes, exploration et grands principes thérapeutiques
22/10/2015
RESCOUSSIER Ghislain D1
CR :MAROZAVA Eugénie
Tissus sanguin
Pr N. VEY
16 pages
Pathologies des lignées myéloïdes, exploration et grands principes thérapeutiques
Plan
A. Introduction
I. Les pathologies des lignées myéloïdes
II. Le phénotype des cellules hématopoïétiques aux différentes étapes de leur
différenciation
III. Régulation de hématopoïèse
B. Physiopathologie des hémopathies myéloïdes
I. Généralités
II. Leucémogenèse, bases moléculaires
C. Les différents types d’hémopathies myéloïdes (SMD, SMP et LAM)
I. Les syndromes myélodysplasiques (SMD)
II. Les syndromes myéloprolifératifs (SMP)
III. La leucémie aiguë myéloïde (LAM)
D.Exploration des hémopathies myéloïdes
I. La Numération Formule Sanguine (NFS) ou hémogramme
II. Le myélogramme
III. L'immunophénotypage
IV. Les examens de cytogénétique
V. La biologie moléculaire
VI. La biopsie ostéo-médullaire (BOM)
E. Principes du traitement des hémopathies myéloïdes
I. La chimiothérapie
II. Les inhibiteurs de tyrosine-kinase
III. Les autres approches moléculaires ≪ciblées ≫
IV. Les facteurs de croissance hématopoïétiques
V. La greffe de moelle
VI. Soins de support
A. Introduction
I. Les pathologies des lignées myéloïdes
Ce sont un ensemble d'affections clonales (le terme « clonale » définit la malignité) touchant le compartiment
myéloïde. On les regroupe sous le terme d'hémopathies myéloïdes (HM).
Les affections des lignées myéloïdes non malignes sont plutôt réactionnelles.
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Il existe des formes :
- chroniques, à évolution lente, caractérisées par la prolifération d’éléments sanguins matures (globules
blancs, rouges, plaquettes). Les formes chroniques sont des étapes pré-leucémique.
- aiguës (leucémie aiguë myéloïde ou LAM) à évolution rapide, caractérisées par la prolifération
d'éléments immatures (blastes). Espérance de vie moyenne de 4 semaines.
Ce sont des maladies peu fréquentes mais leur incidence et leur prévalence sont en augmentation régulière.
L'incidence augmente du fait du vieillissement de la population, l'augmentation de la prévalence est du au
progrès thérapeutique, ainsi les patients avec des formes chroniques vivent de plus en plus longtemps.
Ce sont des pathologies marquées par l'innovation thérapeutique.
II. Le phénotype des cellules hématopoïétiques aux différentes étapes de leur différenciation
L’hématopoïèse est un processus qui a lieu dans la moelle osseuse et qui aboutit à la fabrication de plusieurs
milliards de cellules sanguines par jour, cela nécessite une régulation très fine, il est évident qu'une anomalie
dans la régulation de ce processus résulte en maladies.
On trouve dans la moelle osseuse un compartiment des cellules souches multipotentes/pluripotentes : ce sont
des cellules qui sont capables de donner n'importe quelles lignées en culture (ici des globules rouges, blancs,
plaquettes ...), elles sont également dotées de la capacité d'auto-renouvellement c'est à dire qu'elles sont
capables de donner une cellule fille qui s'engage dans la différenciation mais également une cellule souche ce
qui assure la permanence de l'hématopoïèse.
Ensuite les précurseurs vont progressivement se différencier et donner des cellules matures qui auront des
propriétés bien particulières.
La difficulté ici est d'arriver à identifier les cellules à l'intérieur des différents compartiments car il est
impossible de reconnaître ces cellules d'un point de vue morphologique (coloration et observation au
microscope). Pour cela on utilise l'immunophénotypage (technique qui utilise des anticorps monoclonaux
marqués qui reconnaissent une molécule de surface spécifique). On a ainsi un panel d'anticorps qui nous
permettent de marquer un nombre importants de marqueurs à la surface des cellules. On obtient des profils
d'expression qui correspondent à des étapes différentes de la maturation des cellules de la moelle osseuse.
III. Régulation de l'hématopoïèse
La production de cellules sanguines matures dépend de la présence de cellules souches, de l’intégrité du
programme de différenciation et de celui du programme de prolifération.
L'hématopoïèse est ainsi finement régulée par des :
–
Facteurs de transcription : La différenciation hématopoïétique est sous le contrôle de gènes codant
pour des facteurs de transcription qui vont déclencher le programme de différenciation des
progéniteurs.
–
Facteurs extrinsèques : cytokines : facteur de croissance hématopoïétiques notamment l'EPO qui
agit sur les précurseurs érythroïdes et stimule la production des globules rouges ou encore le G-CSF
qui active les précurseurs granuleux.
On peut les fabriquer de façon recombinante et les utiliser en thérapeutique.
–
Interactions avec le micro-environnement : le compartiment myéloïde est contenu dans un microenvironnement dans lequel il y a des cellules endothéliales, des cellules stromales qui
communiquent entre elles de façon directe ou par le biais de cytokines.
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B. Physiopathologie des hémopathies myéloïdes
I. Généralités
L'anomalie clonale, c'est à dire la mutation génique, aboutit à la dérégulation d'une ou plusieurs voies. En fait,
on observe une certaine instabilité génomique qui explique l'évolution clonale observée : elle favorise la
survenue de nouvelles anomalies moléculaires qui vont de pair avec l'augmentation de l'agressivité du clone.
Ça commence par un trouble de la maturation (blocage de la différenciation) puis des troubles de la survie, du
contrôle du cycle cellulaire, et on note également que les cellules cancéreuses sont capable d'acquérir
(processus encore mal identifié) la capacité d'auto renouvellement (comme les cellules souches).
Ces troubles sont observées à des degrés divers selon les formes. Dans les formes chroniques, on a soit un excès
de prolifération soit une anomalie de la différenciation, dans les formes aiguës on observe les deux, c'est le
processus final de cancérisation (LAM).
Ce modèle est extrapolable à d'autres types de cancer (cancers coliques avec au début un polype, anomalie de la
prolifération puis une dysplasie c'est à dire une anomalie de la maturation).
II. Leucémogenèse
a. Bases moléculaires et exemples
Les anomalies génétiques sont diverses (translocations, mutations ponctuelles ...)
Le modèle explicatif actuel pour la leucémogénèse est le « two-hit » modèle: des mutations de classe I
activatrices (affectant la survie et la prolifération) coopèrent avec des mutations de classe II qui affectent la
différentiation (ce sont essentiellement des facteurs de transcription).
Sur la base de ce modèle (qui est faux, voir plus loin dans le cours) on peut en simplifiant schématiser la
physiopathologie moléculaire des HM comme suit:
-Les syndromes myélo-prolifératifs (SMP) sont associés à des mutations de classe I initialement
isolées: la prolifération excessive d’un compartiment myéloïde caractérise la maladie qui représente un état
« pré-leucémique ». Au cours de l’évolution et du fait de l’instabilité génomique, d’autres anomalies
moléculaires vont survenir. Lorsque des mutations de classe II surviennent, c’est la transformation en LAM
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-Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont associés à des mutations de classe II initialement
isolées: le trouble de la maturation (différentiation) caractérise la maladie qui représente un état « préleucémique ». De la même façon, la survenue de mutation de classe I surajoutées aboutit à la transformation
leucémique.
D’un point de vue moléculaire, suivant ce modèle et en schématisant à l’extrême, on peut retenir que
SMP+SMD= LAM
•
Exemple d'anomalie de type I : la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)
Maladie caractérisé par un excès de polynucléaires neutrophiles. On distingue la phase chronique avec l’excès
de GB, puis une phase d'accélération et enfin la phase de transformation en LAM qui est quasiment inévitable.
Dans les années 60, des études de caryotype menées à Philadelphie ont montré une translocation réciproque
t(9;22) chez les patients atteints de LMC, avec formation d'un chromosome anormal de fusion nommé
chromosome Philadelphie. Les deux gènes raboutés induisent un gène de fusion qui code pour une protéine de
fusion (BCR-ABL).
A l'époque, ABL était déjà connu comme un oncogène chez les oiseaux. C'est un gène qui code pour une
tyrosine-kinase dont le but est d'activer la prolifération. Avec BCR rabouté, l'activité d' ABL dans les cellules
souches mutées est activée en permanence (constitutive). Pour bloquer cette activité constitutive, on utilise des
molécules qui se fixent à la place de l'ATP et bloque l'activation de BCR-ABL.
CR : rappel : le diagnostic de LMC se fait par le caryotype (recherche de chromosome de Philadelphie), PCR
(recherche de gène BCR-ABL), PCR quantitative.
L'analyse du transcrit par PCR quantitative est utile pour évaluer le taux de maladie résiduelle (cf. Explorations
complémentaires en hématologie cellulaire)
•
Autre exemple : JAK-2
CR : la protéine JAK-2 est mutée dans les SMP
Protéine située « en dessous » du récepteur à l'EPO situé à la membrane des globules rouges, il permet la
transduction du signal transmis par la fixation de l'EPO à son récepteur. Dans la maladie de Vasquez (SMP des
globules rouges) on observe des mutations activatrices de JAK-2 ce qui entraîne une activation permanente de
la voie de transduction et agit comme si l'EPO se fixait sur son récepteur.
b. Remise en cause du modèle physiopathologique
L’apparition de nouvelles méthodes de séquençage à haut débit (Next Generation Sequencing) a permis aux
scientifiques de séquencer le génome en entier et notamment le génome de cellules cancéreuses de plusieurs
patients atteints de LAM. Il a pu être mis en évidence que tous les patients leucémiques présentent des
mutations mais qu'on retrouve en moyenne 5 mutations par patients ce qui remet en cause le modèle à 2
étapes.
L'évolution des technologies augmente la complexité génétique des leucémies mais il existe toujours cette
nécessité de coopération de mutation, une mutation est nécessaire mais pas suffisante pour développer
une leucémie.
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Ces nouvelles technologies ont pu également montrer qu'il existait une hétérogénéité clonale (schéma du
dessus) : en effet les cellules ne sont pas identiques, il existe plusieurs clones qui ont des combinaisons de
mutations différentes. La cellule souche à l’origine du cancer a une mutation, puis différents clones acquièrent
différentes mutations.
Des clones peuvent disparaître après chimiothérapie ce qui explique la rémission mais d'autres peuvent persister
et certains nouveaux peuvent apparaître et relancer la maladie.
Le cancer est une maladie oligoclonale et non clonale
Il existe des thérapies ciblées depuis plusieurs années mais qui sont remises en question du fait de cette
hétérogénéité clonale, l'idéal serait alors de cibler la mutation originelle de la cellule souche (à gauche du
schéma).
c. Les conséquences clinico-biologiques des HM
On distingue 2 grands type de syndromes clinico-biologiques, la fibrose est en plus :
•
Dysplasie : syndrome d’insuffisance médullaire qui résulte d’une hématopoïèse inefficace. Il associe
anémie, leucopénie, thrombopénie (cytopénie) et leurs complications.
•
Prolifération : hyperplasie médullaire, il résulte de l’excès de prolifération du clone malin
prédominante sur une ou plusieurs lignées (hyperleucocytose dans la LMC par exemple) et
l’envahissement des organes hématopoïétiques secondaires (splénomégalie et hépatomégalie).
•
Fibrose de la MO : fréquente dans les SMP, à l'origine d'insuffisance médullaire. Elle s'associe
également à une métaplasie myéloïde, c'est à dire que l’hématopoïèse ne se fait plus dans la moelle
osseuse mais dans la rate puis dans le foie (déplacement).
Il en résulte une cytopénie (insuffisance médullaire) et une splénomégalie ou hépatomégalie.
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Tableau important à retenir
C. Les différents types d'hémopathies myéloïdes : SMD, SMP et LAM
I. Les syndromes myélodysplasiques (SMD)
C'est un groupe hétérogène d'affections clonales (on utilise encore ce terme malgré les connaissances
actuelles) de la cellule souche hématopoïétique.
La différenciation est anormale et induit :
– une insuffisance médullaire et donc des cytopénies (syndromes principaux des SMD).ainsi qu'une
accumulation de cellules immatures (blastes)
– un risque de transformation en LAM : les blastes sont instables et accumulent des mutations pour se
transformer en LAM, quand il y a plus de 20% de blastes on parle de LAM (50% des SMD se
transforment en LAM)
On distingue 2 grands groupes :
– Cytopénies réfractaires : plutôt une insuffisance médullaire
– Anémies Réfractaires avec Excès de Blastes (AREB) : plutôt risque de transformation en LAM
Âge médian est de 70 ans
Elles sont révélées par les complications des cytopénies (anémie révélée par une fatigue, neutropénie révélée
par des infections ou encore une thrombopénie révélée par un syndrome hémorragique)
En général il n'y a pas de syndrome tumoral (gros foie, grosse rate, gros ganglions) dans ces maladies car il
n'y a pas d'anomalies de la prolifération.
Au myélogramme on observe de la dysplasie sur une autre ou plusieurs lignées et on peut voir chez certains
patients un excès de blastes (c'est à dire entre 5 et 20%).
CR : en résumé : si les blastes sont > 5% ont parle de SMD ; si la quantité des blastes dépasse 20% , ont parle
de LAM.
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II. Les syndromes myéloprolifératifs (SMP)
a. Généralités
Groupe d'affections malignes ayant en commun une anomalie clonale d'un progéniteur myéloïde pluripotent. Le
problème principale est une anomalie de prolifération.
Évolution vers la LAM est également possible.
b. Caractéristiques communes des SMP
D'un point de vue clinique on observe :
– un syndrome tumoral (splénomégalie et hépatomégalie) CR : en général, pas d'adénopathie
– des signes généraux (fièvre, sueurs, amaigrissement, douleurs osseuses)
Sur le plan biologique :
– augmentation d'une des lignées myéloïdes
– associée à une insuffisances des autres lignées à des degrés variables (ce n'est pas du à un problème
d'espace à l'intérieur de la moelle mais plutôt à l'interaction entre le clone malin et le microenvironnement qui détourne l'hématopoïèse en sa faveur d'où l'insuffisance des autres lignées)
L'évolution est :
– chronique
– vers l'insuffisance médullaire car il y a de la fibrose qui s'installe
– se transforme en LAM avec des fréquences variables selon les forme
c. Classification OMS des SMP
Elle reconnaît 7 groupes différents dont 4 à retenir :
– Leucémie myéloïde chronique (touche les granuleux)
– Polyglobulie primitive ou Maladie de Vaquez (touche les globules rouges)
– Thrombocytémie essentielle TE (touche les plaquettes)
– Myélofibrose primitive ou Splénomégalie myéloïde (processus de fibrose)
– Leucémie à éosinophiles
– Mastocytose systémiques
– Leucémie à neutrophiles
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La LMC se transforme en LAM dans 70% des cas, seulement 15% pour la Maladie de Vaquez qui a la
particularité de pouvoir évoluer vers une splénomégalie myéloïde. La TE évolue en LAM dans 5% des cas mais
évolue assez fréquemment en splénomégalie myéloïde qui elle même peut se transformer en LAM.
•
La Leucémie myéloïde chronique (LMC)
Elle survient à l'age moyen (40, 50 ans)
Son évolution est triphasique :
–
phase chronique : polynucléose, peu symptomatique
–
phase d'accélération : symptomatique avec une splénomégalie, des signes généraux et une
augmentation rapide des polynucléaires neutrophiles avec développement d'une anémie et d'un
thrombopénie
–
phase d'acuitisation : transformation en LAM
Elle est caractérisée par la présence du réarrangement BCR-ABL qui se traduit par le chromosome Philadelphie
(nécessaire pour poser le diagnostic de LCM)
•
La Polyglobulie primitive ou Maladie de Vasquez
Le tableau clinico-biologique est liée à l'excès de globule rouges :
– Hyperviscosité : céphalées, troubles visuelles, érythrose faciale, paresthésies dans les extrémités du à la
mauvaise circulation périphérique
– Risque de thromboses artério-veineuses
– Splénomégalie inconstante
– Hyperplasie érythroblastique sur le myélogramme
– Mutation de JAK2 dans 90% des cas
Les risques évolutifs sont :
– les complications vasculaires : les patients meurent plutôt de complications vasculaires que d'évolution
en leucémie
– les transformations en LAM ou en myélofibrose.
•
La Thrombocytémie essentielle (TE)
La plus bénigne des maladies citées plus haut, son tableau clinico-biologique est caractérisée par :
– Hyperplaquettose
– Risque cardiovasculaire évident
– Splénomégalie inconstante
– Hyperplasie et dystrophie mégacaryocytaires à l'hémogramme
– Mutation de JAK2 dans 50% des cas (il y a d'autres mutations comme CALR et MPL)
– les complications cardiovasculaires
– les transformations en myélofibrose ou en LAM (rare)
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•
La Myélofibrose primitive ou Splénomégalie myéloïde
Elle est soit primitive soit précédée d'une maladie de Vasquez ou d'une TE.
En ce qui concerne le tableau clinico-biologique :
– La splénomégalie est au premier plan
– Souvent des signes généraux : fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes
– D'un point de vue biologique : n'importe quoi ! (pas de tableau caractéristique) CR : Le plus souvent
on observe une cytopénie érythrocytaire (anémie), mais l'évolution des plaquettes et des leucocytes est
très variable)
– Évolue vers une insuffisance médullaire.
– les complications des cytopénies avec risques infectieux importants
– les transformations en LAM assez fréquentes.
III. La Leucémie aiguë myéloïde (LAM)
Dans la majorité des cas elle survient de novo (pas seulement en complications des SMD et SMP), du fait de
l'accumulation rapide des mutations qui a masquée la survenue de la SMD ou la SMP.
C'est une affection aiguë potentiellement grave en urgence du fait des complications de l'insuffisance
médullaire :
– Infections (neutropénie)
– Hémorragies (thrombopénie)
La prolifération excessive est à l'origine :
– d'une Leucostase notamment au niveau pulmonaire ce qui altère l'hématose
– de Complications métaboliques (syndrome de lyse des ces nombreuses cellules cancéreuses avec
relargage notamment d'acides nucléiques qui se transforment en acide urique et affecte les reins …)
CR : l'insuffisance rénale aiguë est une des complications fréquentes
Elle associe une insuffisance médullaire et un syndrome tumoral (splénomégalie, hépatomégalie, atteintes
extra-médullaires)
Au niveau biologique :
– Tri-cytopénie et le composant blastique qui prolifère
– Au myélogramme : >20% de blastes avec blocage de maturation
– Le caryotype est anormal dans 50% des cas
– A l'aide de la biologie moléculaire on peut mettre en évidence les transcrits de fusion (PCR) et des
mutations ponctuelles (NPM1 et FLT3)
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Tableau récapitulatif des différentes hémopathies myéloïdes
C. Explorations des hémopathies myéloïdes
I. La Numération Formule Sanguine (NFS)
C'est l'examen de base, il est rapide et peu coûteux cependant il peut nécessiter une expertise pour
l’interprétation d'anomalies qualitatives.
Les anomalies quantitatives sont simple et peuvent affecter les 3 lignées (excès ou défaut).
Les anomalies qualitatives peuvent concerner les globules rouges
– Macrocytose (VGM augmentée) assez caractéristique : un patient avec une anémie macrocytaire
arégénérative, sans carences en B12/folates, non alcoolique = forte suspicion de SMD et on demande un
myélogramme
– Dacryocytes (hématies en larme) typiques de la présence de fibrose dans la moelle
– Présences d'érythroblastes circulants dans les SMP
Elles peuvent concerner également les globules blancs :
– Hypo-segmentation des polynucléaires neutrophiles caractéristiques des SMD
– Myélémie : passage de la moelle (précurseurs des granuleux) dans le sang, on les voit dans les SMP
– Erythro-myélémie (à retenir): présence d'érythroblastes et de précurseurs des granuleux dans le sang ce
qui est caractéristique de la myélofibrose. Ainsi la présence de dacryocytes accompagnée d'une érythromyélémie confirme le diagnostic de myélofibrose.
La présence de blastes est évocatrice de leucémie aiguë ou de SMD.
Ces anomalies ne sont pas spécifiques mais assez caractéristiques.
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II. Myélogramme
Le diagnostic positif repose sur le myélogramme
Ne pas confondre myélogramme et ponction médullaire, le myélogramme désigne l'examen d'un frottis de
moelle osseuse recueilli par ponction médullaire (sternale ou iliaque postérieure) et cette ponction permet de
faire d'autres analyses autre que le myélogramme (analyse cytogénétique, biologie moléculaire,
immunophénotypage)
CR : Myélogramme correspond à l'examen cytologique de la moelle osseuse.
On regarde :
– la richesse : dans la plupart des cas elle est riche (SMP et SMD)
– les anomalies morphologiques : excès de blastes ou pas, signes de dysplasie
Il arrive qu'on obtienne rien à la ponction notamment lors de fibrose, à ce moment là on demande une Biopsie
Ostéo-Médullaire (BOM)
III. Immunophénotypage
Systématique et indispensable dans les LAM et LAL (Leucémie aiguë lymphoïde) , utile pour faire la
différence entre les 2 et classer les maladies ainsi que donner les éléments pronostic.
Dans les autres hémopathies myéloïdes on ne pratique pas cette exploration (non pour les SMD et les SMP)
IV. Les examens de cytogénétique
Ils correspondent à l'étude des chromosomes
a. Cytogénétique conventionnelle (classique)
Permet l'étude globale du génome et l'établissement du caryotype : classement des 23 paires chromosomes.
Mise en évidence d'anomalies chromosomiques dans les cellules tumorales :
– non aléatoires (déjà observés chez d'autres patients avec cette maladie)
– acquises (le caryotype constitutionnel est normal )
– clonales (par définition dans plus de 3 mitoses différentes du même échantillon, pour ne pas confondre
avec des anomalies random)
On distingue les anomalies :
– de nombre : trisomie, monosomies
– de structure : translocations dans les LAM (translocation 8;21 dans 10% des LAM) et LMC ou délétions
dans SMD
Le caryotype est important dans le diagnostic de la LMC (chromosome Philadelphie), pour les autres maladies
c'est un examen à visée pronostic (LAM, SMD)
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b. Cytogénétique moléculaire (FISH)
On utilise une sonde ADN fluorescente correspondant à la région d'intérêt, c'est une étude ciblée.
On observe la fusion ou pas des sondes : sonde verte de part et d'autre d'un gène et sonde rouge de part et
d'autre d'un autre gène par exemple et on peut observer la juxtaposition des signaux en cas de remaniement
chromosomique.
c. Impact de la cytogénétique
Selon les anomalies cytogénétiques, les courbes de survie permettent de classer les patients en plusieurs
groupes : favorable, intermédiaire et défavorable.
V. La biologie moléculaire
Elle se fait sur la moelle osseuse et vient compléter l'analyse cytogénétique.
Elle est ciblée : on ne trouve que ce qu'on cherche.
On cherche des anomalies à l'échelle moléculaire :
– des transcrits de fusion via les technique de PCR (BCR ABL dans la LMC par exemple)
– mutations ponctuelles (JAK2 des SMP)
L’intérêt est :
– diagnostique : dans la LMC ( BCR/ABL surtout dans les 5-10 % des cas où la translocation n’est pas
visible au caryotype) mais aussi dans les SMP (mutations de JAK2 chez quelqu'un avec beaucoup de
globules rouges fait penser à la maladie de Vasquez)
– pronostic (LAM)
– suivi de la maladie résiduelle sous traitement par RQ PCR (PCR quantitative) dans la LMC et les
LAM
VI. Biopsie ostéo-médullaire
On prélève une carotte d'os et contrairement au myélogramme elle permet l'analyse des cellules
hématopoïétiques et de leur environnement.
Elle est utile dans les SMP pour objectiver la fibrose et la grader.
A utiliser de façon exceptionnelle dans les LAM et SMD (CR : si les résultats de myélogramme ne sont pas
concluants.)
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E. Principe du traitements des hémopathies myéloïdes
Notion de maladie résiduelle
Dans les cancers solides, la quantification de la maladie est évidente (en clinique ou en PET Scan)
contrairement aux cancers « liquides » où c'est moins évident, les cellules sont disséminés.
Au moment du diagnostic de leucémie on estime à environ 1012, le nombre de cellules malignes qui se balade.
Lorsqu'on traite, le nombre de cellules descend en dessous de 1010, tout est normal en biologie et en clinique, on
parle de rémission complète.
Si on arrête le traitement, la rechute est quasi immédiate c'est pour cela qu'on utilise des traitements
d’entretien/de consolidation dans le but de réduire la maladie résiduelle :
– si on est efficace, la maladie résiduelle chute et le nombre de cellules devient nul, on parle alors de
guérison
– si la régression n'est pas aussi effective, le nombre de cellules ré-augmentent au dessus 1012, la maladie
est de nouveau apparente, c'est la rechute. La maladie n'est jamais partie mais on ne pouvait pas la
« voir ».
Les examens de biologie moléculaire et notamment la PCR permettent alors de « voir ce qu'on ne voit plus »,
entre 1010 et 106 cellules (attention, on utilise ici une échelle logarithmique, les diminutions sont minimisés sur
ce graphique)
Chez les sujets jeunes atteints de leucémies aiguës, avec la chimiothérapie on obtient une rémission complète
dans 80% des cas mais une guérison dans seulement 30% des cas.
I. La chimiothérapie
Traitement de référence. Il existe 2 types d'agents :
– Cytoréducteurs : freine l'hyper-production de cellules anormale, on trouve l'hydroxyurée
(antimétabolite), disponible par VO et permet la réduction de la leucocytose, polyglobulie ou hyperplaquettose.
Pratique dans les SMP mais ne change pas l'histoire naturelle de la maladie.
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–
Cytotoxiques : tue la cellule, indiqués dans les LAM,
Attention, ces molécules sont toxiques pour les blastes mais aussi pour les précurseurs hématopoïétiques
normaux, l’administration de ce genre de traitement est associée à une aplasie iatrogène (dans les
LAM, on observe 4 semaine d'aplasie complète, il est alors nécessaire de gérer les complications : on
observe environ 5% de mortalité durant cette période.
Principe des traitement des LAM
•
•
1ère étape : chimiothérapie d'induction : le but est d'obtenir une normalisation du sang et de la moelle,
c'est à dire une rémission complète (réduction de 2 Log de la masse de cellules) qui est observée dans
75-80% des cas.
2ème étape : chimiothérapie de post-rémission : pour ceux qui ont survécu à la 1ère étape, pour
obtenir une guérison qui est obtenue dans 35% des cas.
II. Les inhibiteurs de tyrosine-kinase
Les protéines tyrosines kinases permettent la transduction des signaux de prolifération, mais dans les cancers
elles sont anormalement activées. Les inhibiteurs de tyrosines kinases sont une classe de médicaments qui
ont été développés afin de bloquer les protéines à activité tyrosine-kinase.
–
Glivec (CR : inhibiteur de BCR-ABL): cette molécule va se fixer dans la poche à ATP et bloquer le site
de liaison à l'ATP, ce qui aura pour conséquence d’empêcher la kinase de fonctionner.
5 composés différents ont été mis sur le marché. Ils sont utilisés dans la LMC et lorsque ces
médicaments sont efficaces (dans la grande majorité des cas), il n'y a plus de transformation en LAM,
l'espérance de vie correspond à celle de la population générale.
–
Anti-JAK2 : Ruxolitinib : réduction de la splénomégalie chez 30% des patients et disparition des
signes généraux (le patient reprend du poids)
Amélioration des symptômes et de la survie. CR : Ce médicament diminue les symptômes, améliore la
qualité de vie de patient, mais l'augmentation de la survie n'a pas été prouvée.)
III. Les autres approches moléculaires ciblées
On parle de :
–
IMIDs (immunomodulateurs) notamment le thalidomide (tératogène) qui bloque l'angiogénèse
–
Agents déméthylants : comme l'Azacytidine qui restaure la transcription des gènes méthylés
(modification épigénétique), traitement des SMD.
–
Acide rétinoïque : indiqué dans la leucémie promyélocytaire avec t(15;17), sur le chromosome 15 il y a
le récepteur à l'acide rétinoïque, l'acide rétinoïque étant indispensable pour la différenciation des
cellules granuleuses. Cette translocation endommage le récepteur, la cellule est bloquée et devient
leucémique. L'utilisation d'acide tout trans rétinoïque à dose pharmacologique permet d'induire la
différenciation des blastes qui finissent ensuite par mourir.
–
Trioxyde d'arsenic : agit sur le gène PML du chromosome 17 dans la t(15;17).
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IV. Les facteurs de croissance hématopoïétiques
On peut se servir d'EPO recombinante pour :
– stimuler la croissance des précurseurs érythroïdes
– le traitement de l'anémie dans les SMD (les précurseurs ont une résistance à l'EPO à dose
physiologique)
V. La greffe de moelle
C'est le traitement le plus puissant pour obtenir des guérisons (SMD, SMP, LAM).
On transfuse (cellules en suspensions) des cellules souches hématopoïétiques d'un donneur au patient.
L'efficacité provient de deux caractéristiques particulière de ces cellules souches : la capacité de « homing »
(elles retrouvent le chemin de la moelle, et sont capable de s'y fixer) et la capacité d'auto-renouvellement (on
reconstruit la moelle avec à peine 5% de cellules médullaires du donneur)
Pouvoir curatif fondé sur deux mécanismes d'actions :
–
Il faut préparer le receveur en lui donnant un traitement immunosuppresseurs pour éviter le rejet : c'est
le conditionnement (chimiothérapie + immunosuppresseurs) CR : Le conditionnement consiste à
supprimer la moelle osseuse du receveur.
–
Immunothérapie : dans les cellules hématopoïétiques qu'on transfuse, il y a des cellules myéloïdes (qui
vont refaire les globules rouges, blancs et plaquettes) mais également des cellules lymphoïdes, c'est à
dire le système immunitaire du donneur qui va s'attaquer entre autres aux cellules myéloïdes, c'est l'effet
du greffon contre la maladie.
On réserve la greffe aux formes les plus graves
Le greffon provient de différentes sources :
– moelle directement avec de multiples ponctions
– stimulation avec le G-CSF, qui permet d'obtenir des précurseurs dans le sang périphérique qui sont
récupérés par cytophérèse (trie les cellules et récupère les précurseurs)
– le prélèvement du sang de cordon ombilical.
VI. Soins de support
Ces malades ont souvent besoin de transfusions, il va falloir prévenir les complications métaboliques
(hyperuricémie notamment), il faut prévenir et traiter les infections et donner des anti-agrégants dans les SMP
(Maladie de Vasquez, TE).
15/16
CR : J'avoue que j'ai fait plusieurs remarques, peut être un peu trop nombreuses (j'espère vous ne m'en voulez
pas). Je trouve que ce cours est très important à comprendre pour nos futurs études, donc je me suis permis de
rajouter ces détails. Il faut noter quand même que le ronéotypeur a très bien fait son boulot.
Au passage, dédicace à Marina, Marie, Bastien, Camille, Jérôme (agent 007), Sonia, Clémence, Laure, Maylis
et Tiya, Julia, Manon et Auriane.
Un grand bisous à mon amour Safina qui a la gentillesse d'agrafer mes ronéos cet aprèm:)
16/16

TISSU SANGUIN – Pathologies des lignées myéloïdes

Transcription

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