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Comprendre comment les
organismes vivants fabriquent les
polykétides pour mieux soigner
Biochimie, Biologie structurale
Thibault ANNAVAL
est un jeune chercheur de l’équipe « Enzymologie et
Biologie structurale » au sein de l’unité de recherche « Ingénierie Moléculaire et
Physiopathologie Articulaires » du Centre National de la Recherche Scientifique
(CNRS) et de l’Université de Lorraine. Les biologistes de cette équipe étudient
la structure* et le rôle biologique de certaines protéines** appelées des enzymes.
Thibault s’intéresse plus particulièrement à une classe d’enzymes nommées
polykétide synthases (PKS), qui interviennent dans la formation de molécules
utilisées en médecine thérapeutique, c’est-à-dire pour le traitement des maladies.
* La structure d’une enzyme correspond à la composition en acides aminés de cette protéine et à sa
structure en trois dimensions.
** Les protéines sont des molécules biologiques constituées d’une succession d’acides aminés. Elles sont
essentielles à la vie de tout organisme grâce à leurs différentes fonctions.
« L’étude des enzymes est très intéressante du fait de l’importance de ces
molécules comme catalyseur de réactions chimiques lors de processus essentiels à
la vie d’un organisme. Ce qui m’intéresse particulièrement, c’est que ces études
impliquent au quotidien de travailler avec des biophysiciens, microbiologistes,
chimistes et bien sûr des biologistes, ce qui est très enrichissant.
Ecoles doctorales de Lorraine
2014
Les polykétide synthases (PKS) sont des
enzymes, c’est-à-dire des protéines ouvrières. Elles travaillent suivant le même
schéma que les chaînes de montage automobiles créées par Henri Ford. Elles
sont formées de plusieurs domaines.
Chaque domaine joue un rôle différent
sur cette chaîne de montage. Certains
assemblent entre eux des morceaux de
molécules, d’autres les modifient pour
former au final des molécules ayant des
rôles différents. Il peut s’agir en particulier d’antibiotiques, molécules qui
détruisent ou bloquent la croissance de
bactéries, d’antifongiques qui perturbent
la croissance des champignons ou d’anti-cancéreux, molécules qui empêchent
les cellules cancéreuses de se multiplier
de manière anormale.
Etant donnée l’importance de certaines
de ces molécules utilisées comme médicaments en médecine, l’objectif des recherches menées par l’équipe de Thibault
est de créer de nouvelles molécules, en
particulier de nouveaux antibiotiques.
Pour construire de nouveaux antibiotiques, l’une des stratégies possibles est
de modifier la chaîne de montage qui
sert à fabriquer ces médicaments. Ainsi,
Thibault essaie de comprendre le rôle des
PKS et en particulier, comment ces molécules contrôlent la stéréochimie* des
antibiotiques formés, ce qui influence
directement leurs fonctions. C’est un
domaine particulier de la PKS, appelé
kétoréductase, qui joue ce rôle important au niveau de la chaîne de montage.
Pour comprendre comment ces kétoréductases effectuent ce contrôle, Thibault
modifie la composition d’une PKS : il
remplace son domaine kétoréductase
par un domaine qui provient d’une autre
PKS, utilisé sur une autre chaîne de
montage. Il cherche ensuite à savoir si
la stéréochimie de l’antibiotique formé
grâce au PKS qu’il a modifié est différente. Dans un deuxième temps, il va
également essayer d’identifier la partie
du domaine kétoréductase responsable
de ce contrôle afin de la modifier et pouvoir ainsi jouer sur la stéréochimie de
l’antibiotique formé et donc sur son rôle.
Les premiers résultats de Thibault
montrent que lorsqu’il modifie le domaine kétoréductase de la PKS, il modifie bien la stéréochimie de l’antibiotique
produit.
*La stéréochimie d’une molécule correspond à l’arrangement en trois dimensions des
constituants de cette molécule.
Objectifs et/ou applications
Comprendre comment les molécules de type polykétide utilisées en
médecine sont fabriquées par le vivant
Modifier la stéréochimie de certaines molécules pour en fabriquer de
nouvelles pouvant être utilisées en médecine
D’aprés l’expérimentarium de Bourgogne