Comité d`évènements critiques - Recherche Clinique Paris Centre

Comité d’évènements critiques
(comité d’adjudication)
Agnès Dechartres
Centre d’Epidémiologie Clinique, Hôpital Hôtel-Dieu,
INSERM U738, Université Paris 5
[email protected]
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Généralités
• But d’un essai clinique: évaluer l’efficacité et/ou la
tolérance d’un traitement
• Implications éthiques et financières:
– Ne pas mettre sur le marché des médicaments inefficaces ou
ayant des effets indésirables
• Au mieux: essai contrôlé randomisé en aveugle contre
placebo ou traitement de référence avec analyse en
intention de traiter.
– Comparabilité des groupes avant le début du traitement, lors du
suivi, lors de l’évaluation, lors de l’analyse.
– Permet de limiter les différents biais (validité interne)
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Résumé déroulement essai clinique
Population
Sélection des groupes
Randomisation
Groupe traité A
Groupe contrôle B
Administration du traitement
Aveugle
Résultats de A
Évaluation du critère de jugement
Résultats de B
Analyse des résultats
ITT
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Critères de jugement
• Choisis pour répondre à la question posée
• 1 critère principal, des critères secondaires
–
–
–
–
–
Correspond à l’objectif principal
Cliniquement pertinent
Calcul du nombre de sujets
Multiplicité des tests
Interprétation des résultats
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Les différents critères de jugement
• « Patient Reported Outcome »
– Douleur, fonction, qualité de vie
• « Physician Driven Data »
– Examen Clinique, score clinique établi par le médecin
• Structuraux
– Épaisseur inter ligne articulaire
• Evènements
– Décès, infarctus du myocarde,
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Subjectivité du critère de jugement
• Certains sont objectifs: résultat d'un dosage sanguin,
décès
• D'autres ne sont qu'apparemment objectifs :
– Exemple: lecture d'un cliché radiologique, échographie
– Variabilité inter-observateur
– La connaissance du traitement reçu peut biaiser
l'interprétation
• D'autres sont subjectifs : évaluation de la douleur mais
aussi évènements cliniques (diagnostic d’avc, d’idm)
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Evènements (critiques)
• Définition assez vague:
– « évènement qui peut survenir pour chaque participant
n’importe quand dans l’étude »
– Pas forcément critique (guérison)
• Le plus souvent analysé avec des méthodes de survie
(courbes de Kaplan et Meier):
– Tient compte de la survenue de l’évènement: oui/non
ainsi que de la date de survenue.
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Kaplan-Meier survival plot showing proportion of healthy postmenopausal women
assigned to calcium supplementation or to placebo that had a verified myocardial
infarction during the study. Included are events self reported by participants and those
from the national database of hospital admissions and review of death certificates (P=0.14
when compared by log rank test)
Bolland, M. J et al. BMJ 2008;336:262-266
Copyright ©2008 BMJ Publishing Group Ltd.
Exemples (1)
• Décès (toutes causes) ou survie
– Evènement objectif
• Décès de cause spécifique:
– Décès d’orgine cardio-vasculaire
• Evènement impliquant une définition complexe:
– Infarctus du myocarde, AVC, rémission
• Evènement dont le diagnostic repose uniquement sur un
examen radiologique
– Sténose du stent, tassement vertébral
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Exemples (2)
• Evènement dont le diagnostic repose uniquement sur un
examen biologique:
– Diabète
• Décisions thérapeutiques:
– Angioplastie coronaire, transfusion sanguine
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Critère de jugement composite
• Cas particulier, fréquemment utilisé dans les essais cardiovasculaires
• Exemple: survenue du décès ou d’un infarctus du
myocarde ou d’un accident vasculaire cérébral (la date
retenue correspond à la date du premier évènement)
• Avantages:
– Permet d’augmenter la puissance (en augmentant la probabilité
de survenue de l’évènement)
– Pas de problème de comparaison multiple
• Inconvénient: Difficultés d’interprétation
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Avantages évènements
• CLINIQUEMENT PERTINENT
– Pour évaluer l’efficacité
– Contrairement aux critères de jugement
intermédiaires
– Pour évaluer la tolérance d’un traitement:
évènements indésirables, décès.
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Inconvénients évènements (1)
• Nécessitent beaucoup de sujets car évènements rares
– Cf calcul d’effectif
• Plus un évènement est rare plus il va falloir inclure de patients dans
l’essai pour mettre en évidence une différence statistiquement
significative
• A l’inverse si évènement fréquent, besoin de moins de patients pour
mettre en évidence une différence statistiquement significative
• Durée de l’étude plus longue
– Délai avant la survenue de l’évènement contrairement aux
critères de jugement intermédiaires
⇒ Coût élevé, durée étude+++
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Inconvénients évènements (2)
• Subjectivité
– Variable selon le type d’évènement: diabète et infarctus du
myocarde
– La connaissance du bras de traitement peut modifier
l’évaluation
⇒ Risque de biais d’évaluation important en l’absence d’aveugle
• Variabilité
– pour un même évaluateur, entre évaluateurs, entre différents
centres, entre différents pays
– Cas des études multicentriques internationales
– Impose prise en charge et définition du critère de jugement
standardisées
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Mise en place de comités
d’adjudication pour standardiser
l’évaluation des critères de
jugement
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Comité d’adjudication
• Comité d’adjudication a pour rôle de délivrer
un jugement (officiel et définitif)
• Comité d’adjudication
– Non spécifique à la recherche clinique
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Définition du comité d’adjudication
(CA) en recherche clinique
• Comité composé d’experts cliniques dans le domaine
médical concerné dont le but est d’harmoniser et de
standardiser l’évaluation des critères de jugement
(EMA)
• Synonymes: comité des évènements cliniques, comité
des évènements critiques.
• Recommandé par la FDA et l’EMA:
– Critères de jugement subjectifs
– Absence d’aveugle
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Importance Comité d’adjudication
• Plusieurs études ont montré que la
classification des évènements changeait de 20
à 30% après évaluation par un comité
d’adjudication.
• Naslund* a montré que les résultats après
évaluation par un CA changeait de manière
significative par rapport aux évaluations des
investigateurs
* Naslund U, Eur Heart J, 1999
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Revue systématique (1)
• Objectif: Evaluer la proportion de CAs dans les essais
ayant un évènement clinique et examiner leur
fonctionnement
• Revue systématique de 5 grands journaux médicaux en
2004 et 2005
• Recueil:
–
–
–
–
–
Type d’évènement, définition
Composition du comité d’adjudication
Sélection des cas à adjudiquer
Données fournies au CA pour l’adjudication
Processus de décision
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Classement des études en fonction du
risque de biais d’évaluation
Risque de biais Définition
Exemple
faible
Critère de jugement « dur »:
- Mortalité toutes causes
- Évènements basés sur biologie
Décès ou
diabète
Intermédiaire
Critère de jugement subjectif:
- Cause spécifique de mortalité
- évènement médical ou basé sur
radiologie, décision thérapeutique
ET double aveugle
Critère de jugement subjectif:
- Cause spécifique de mortalité
- évènement médical ou basé sur
radiologie, décision thérapeutique
ET absence de double aveugle
Angioplas
tie, décès
cardio,
AVC
Elevé
Angioplas
tie, décès
cardio,
AVC
20
21
Résultats: Nombre de CAs
• Nombre de comités d’adjudication variable selon le
domaine médical:
– CA dans 81% des essais en cardiologie mais dans seulement 29%
des essais en neurologie, 15% des essais en hémato/onco et 9% des
essais en maladies infectieuses
• Variable selon financement:
– CA dans 48% des essais privés vs. 21% des essais publics
• Variable selon la taille de l’étude:
– CA dans 37% des essais multicentriques vs. 15% des essais
monocentriques
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Nombre de CAs en fonction du
risque de biais
Risque de biais Définition
faible
Intermédiaire
Elevé
Critère de jugement « dur »:
- Mortalité toutes causes
- Évènements basés sur biologie
Critère de jugement subjectif:
- Cause spécifique de mortalité
- évènement médical ou basé sur
radiologie, décision thérapeutique
ET double aveugle
Critère de jugement subjectif:
- Cause spécifique de mortalité
- évènement médical ou basé sur
radiologie, décision thérapeutique
ET absence de double aveugle
%
29.6
47.5
31.0
23
En cardiologie
Risque de biais Définition
faible
Intermédiaire
Elevé
Critère de jugement « dur »:
- Mortalité toutes causes
- Évènements basés sur biologie
Critère de jugement subjectif:
- Cause spécifique de mortalité
- évènement médical ou basé sur
radiologie, décision thérapeutique
ET double aveugle
Critère de jugement subjectif:
- Cause spécifique de mortalité
- évènement médical ou basé sur
radiologie, décision thérapeutique
ET absence de double aveugle
%
81.1
86.2
83.9
24
Fonctionnement des comités
d’adjudication rapporté dans les essais
publiés dans les grands journaux
25
Méthode pour sélectionner les cas à
adjudiquer
Nb CAs (%)
N=118
Méthode pour sélectionner les cas à adjudiquer:
Evènement suspectés par investigateurs
Registre national des décès
ECG de dépistage / « Core laboratories »
Tous les patients adjudiqués
Algorithme spécifique de détection des cas
104 (88.1%)
97 (93.3%)
9 (8.6%)
5 (4.8%)
1 (1.0%)
1 (1.0%)
26
Mahaffey KW, American Heart Journal (2002)
27
Information fournie au CA
Nb CAs (%)
N=118
Détails de l’information fournie au CA
Résultats des examens complémentaires
Dossier médical complet
« CRF standardisé »
Rapports d’autopsie
Eléments du dossier médical
56 (47.4%)
17 (30.3%)
14 (25.0%)
13 (23.2%)
8 (14.3%)
5 (8.9%)
28
Composition du CA
Composition du CA
Nombre d’experts
Formation des experts
Experts indépendants de l’étude
Experts en aveugle du traitement
Nb CAs (%)
N=118
105 (89.0%)
94 (89.5%)
6 (5.7%)
92 (87.6%)
54 (51.4%)
29
Processus de décision
Nb CAs (%)
N=118
Processus de décision
34 (28.8%)
Contrôle qualité
12 (10.4%)
30
Recommandations pratiques
concernant l’usage des comités
d’adjudication dans les essais cliniques
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Quand utiliser un comité
d’adjudication?
• Dans les essais cliniques ayant pour critère de jugement
principal un évènement subjectif tel que:
– Évènement médical ayant une définition complexe (Infarctus du
myocarde, AVC, rémission)
– Décès de cause spécifique (décès d’origine cardio-vasculaire)
– Décision thérapeutique (transfusion sanguine, angioplastie
coronaire)
– Evènement dont le diagnostic repose sur un examen radiologique
(Sténose coronaire)
• Surtout en l’absence de double aveugle
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A rapporter dans le protocole
• Rapporter l’utilisation d’un comité d’adjudication
pour évaluer le critère de jugement principal dans
la partie matériel et méthode du protocole
• Justifier en fonction du type de critère de
jugement et du double aveugle
• Décrire son fonctionnement comme suit:
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Sélection des cas à adjudiquer
• Adjudiquer tous les patients: meilleure solution mais
demande temps et argent
• Définir les évènements à adjudiquer (même
définition pour les investigateurs locaux et le comité
d’adjudication)
• Utiliser plusieurs méthodes pour capturer les
évènements suspects
– Évènements repérés par investigateurs locaux
– Registres
– « Core laboratories »
34
A rapporter dans le protocole
• Définition des évènements suspects
• Tous les moyens utilisés pour repérer les
évènements suspects ou rapporter si
adjudication de tous les patients
• Qui sélectionnait les cas à transmettre et s’il
était en aveugle
35
Informations fournies au comité
d’adjudication
• Doivent être les plus complètes possible
• Dossier médical complet
• Résultats de tous les examens complémentaires et
des avis spécialisés
• Suivi médecin référent
36
A rapporter dans le protocole
• Toutes les informations fournies au comité
d’adjudication
• Qui collectait les données et s’il était en aveugle
37
Composition du comité
d’adjudication
• Au moins 3 experts indépendants (de l’étude) dans le
domaine du critère de jugement principal
• Entrainement des experts avant l’adjudication
• Si le critère de jugement implique plusieurs
domaines:
– Utiliser plusieurs comités d’adjudication ou un comité
avec des experts ayant des compétences différentes
38
A rapporter dans le protocole
• Le nombre d’experts
• Leur domaine d’expertise
• S’ils ont été formés
• S’ils sont indépendants de l’étude
• Leur nom en appendice
39
Evaluation du critère de jugement
par le comité d’adjudication
• En aveugle du traitement reçu
• Définir une méthode pour atteindre un consensus
entre les experts
• Contrôle qualité: réadjudiquer un certain nombre
de cas
40
A rapporter dans le protocole
• Si les experts sont en aveugle du traitement
reçu
• Comment le consensus sera établi entre les
experts
• Toutes les procédures relatives au contrôle
qualité
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Conclusions
• Utilisation d’un comité d’adjudication à bon
escient
– Important dans les situations à fort risque de biais
– Mais coûteux et chronophage
• L’utilisation d’un comité d’adjudication ne
supprime pas le risque de biais:
– Des biais peuvent être introduits dans son
fonctionnement
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Référence
•
Dechartres A, Boutron I, Roy C, Ravaud P.
“Inadequate planning and reporting of
adjudication committees in randomized
controlled trials: recommendation proposal ”
Journal of Clinical Epidemiology, 2009 Jan
8. [Epub ahead of print]