EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2)
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EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2)
EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2) EZH2 appartient au complexe PRC2 (polycomb repressive complex 2) assurant la régulation de l’expression de gènes participant notamment à la balance entre autorenouvellement et différenciation cellulaire. EZH2 constitue la sous-unité catalytique permettant via son domaine SET (Suppressor of variegation 3–9, Enhancer of zeste and Trithorax) la triméthylation de la lysine 27 de l’histone H3. Le complexe PRC2 permet ainsi une répression d’expression génique en favorisant la méthylation de l’ADN ou le recrutement du complexe PRC1.1 Au cours des pathologies myéloïdes les mutations d’EZH2 peuvent intéresser tous les exons (parfois même les introns) et la plupart sont prédites comme étant inactivatrices. Elles aboutissent souvent à la troncation de la protéine avec perte du domaine SET ou à la perte d’acides aminés essentiels à l’activité.2 Elles sont généralement associées à une délétion de l’autre copie du gène ou plus fréquemment à une perte d’hétérozygotie par disomie uniparentale acquise suggérant un rôle de suppresseur de tumeur. Ces mutations sont observées dans 6% des syndromes myélodysplasiques, 6-13% des myélofibroses primitives et secondaires aux syndromes myéloprolifératifs ainsi qu’au cours des syndromes mixtes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD) (13% des leucémies myéloïdes chroniques atypiques et leucémies myélomonocytaires chroniques, et 10% des SMP/SMD inclassables) alors que qu’elles ne touchent que 3% des patients atteints de polyglobulie de Vaquez et n’ont pas été décrites dans la thrombocytémie essentielle en phase non-fibrotique. Les mutations d’EZH2 sont par ailleurs associées à un pronostic défavorable.2–5 Ces mutations peuvent être associées aux mutations de JAK2, MPL, TET2, ASXL1 ou CBL et semblent apparaître dès la phase chronique de la maladie.3,4 Ernst T et al. Nature Genet 2010. D1: domain I; D2: domain II; CXC: cysteine-rich domain; SET: suppressor of variegation 3-9, enhancer of zeste and trithorax (SET) domain. Bibliographie 1. Lund K, Adams PD, Copland M. EZH2 in normal and malignant hematopoiesis. Leukemia 28, 44–49 (2014). 2. Ernst T et al. Inactivating mutations of the histone methyltransferase gene EZH2 in myeloid disorders. Nat. Genet. 42, 722–726 (2010). 3. Guglielmelli P. et al. EZH2 mutational status predicts poor survival in myelofibrosis. Blood 118, 5227-5234 (2011). 4. Abdel-Wahab O. et al. Concomitant analysis of EZH2 and ASXL1 mutations in myelofibrosis, chronic myelomonocytic leukemia and blast-phase myeloproliferative neoplasms. Leukemia 25, 1200–1202 (2011). 5. Nikoloski G. et al. Somatic mutations of the histone methyltransferase gene EZH2 in myelodysplastic syndromes. Nat. Genet. 42, 665–667 (2010). 6. Khan S.N. et al. Multiple mechanisms deregulate EZH2 and histone H3 lysine 27 epigenetic changes in myeloid malignancies. Leukemia 27, 1301–1309 (2013).