ANEMIES HEMOLYTIQUES MEDICAMENTEUSES
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ANEMIES HEMOLYTIQUES MEDICAMENTEUSES
ANEMIES HEMOLYTIQUES MEDICAMENTEUSES Dr Delphine Renard, Pharmacologie clinique, CHUV Formation ARL, 27.03.14, Yverdon PLAN ! 1.Vignette ! 2. Anémie hémolytique non immune ! 3. Anémie hémolytique immune ! 4. Retour à la vignette ! 5. Messages à retenir VIGNETTE ! Patient de 71 ans ! Dépendance sévère à la nicotine ! Troubles cognitifs ! Ostéoporose fracturaire (vertèbres lombaires) ! Douleurs chroniques VIGNETTE ! Chute à domicile ! Relevé par son épouse ! Faiblesse persistante de la jambe gauche ! Hospitalisé en urgence ! L’imagerie cérébrale est normale ! Hb d’entrée 95 g/l Que voulez-vous savoir? SUITE ! ! ! ! ! ! ! ! Hb précédente 122 g/l deux ans auparavant réticulocytes dans la norme ferritine 160 microgr/l folate 52 nmol/l vitamine B12 283 pmol/l LDH 170 U/l créatinine 126 micromol/l (57 deux ans auparavant) calcémie corrigée 2.79 mmol/l TRAITEMENT A LA MAISON ! ! ! ! ! paracétamol (Dafalgan) étoricoxib (Arcoxia) diclofénac (Voltarène) ésoméprazole (Nexium) mémantine (Axura) HOSPITALISATION MYELOME MULTIPLE ! ! ! ! Prolifération de plasmocytes dans la moelle osseuse Destruction osseuse, anémie, hypercalcémie Radiothérapie sur le rachis lombaire (5 traitements) Traitement ciblé: ! ! dexaméthasone 20 mg / semaine lénalidomide (Revlimid) 15 mg / jour 21 jours sur 28 J4 post début du traitement Hb 74 g/l ! réticulocytes 72 pour mille, absolus 210 G/l ! LDH 783 U/l ! bilirubine totale 26 micromol/l ! haptoglobine indétectable ! Coombs direct positif (complément) ! Faut-il incriminer un médicament? Anémie hémolytique non-immune Physiopathologie ! Erythrocytes naturellement sensibles au stress oxydatif Formation physiologique de méthémoglobine (Hb-Fe3+) Normalement à hauteur de 1% environ ! Anémie induite par médicaments: ! ! ! ! ! ! effet oxydatif de la substance mère effet oxydatif d’un métabolite production de radicaux libres durant le métabolisme Cibles: hémoglobine + membrane cellulaire Le plus souvent globules rouges fragilisés par déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase Déficit en G6PD = moins de régénération du NADPH = moins d’agents réducteurs pour faire face au stress oxydatif Epidémiologie ! ! 400 millions de personnes avec déficit en G6PD Sensibilité dépend ! ! ! ! ! du type de mutation de l’ampleur du déficit Nombreux médicaments incriminés Infection = facteur de confusion Pas de consensus sur médicaments à éviter Médicaments impliqués ! Médicaments à éviter chez patients déficients en G6PD selon revue récente: ! ! ! ! ! ! Nitrofurantoïne (antibactérien pour infection urinaire) Primaquine (antimalarique) Dapsone (antibactérien, lèpre, P. jirovecii) Rasburicase (hyperuricémie sur ttt antitumoral) Bleu de méthylène (méthémoglobinémie) Bleu de toluidine (agent diagnostique) ! ! Autres pourvoyeurs reconnus: ! ! ! Ribavirine (anti hépatite C) Anesthésiques locaux Paraquat (herbicide) Youngster et al. 2010 ! Anémie hémolytique immune Epidémiologie ! Premiers cas rapportés dans les années 50 Documentation médiocre Rapport de causalité incertain 1 cas par million de personnes? Facteurs de risque? - rien d’étayé ! Plus de 130 médicaments incriminés ! ! ! ! ! ! ! ! méthyldopa pénicillines et céphalosporines AINS quinine/quinidine Clinique ! ! ! Baisse subite d’hémoglobine suivant une exposition médicamenteuse Hémolyse confirmée Après une 1e exposition: ! ! ! ! ! Délai de plusieurs jours En pratique, incriminer les médicaments reçus dans les 2 semaines qui précèdent Médicament pris au long cours: exceptionnel Réexposition: anémie peut être immédiate A long terme? ! ! Anticorps peuvent persister des années Après leur disparition? S’intéresser à toutes les substances prises par le patient - y compris non prescrites! ! Exposition aux antibiotiques parfois cachée ! ! ! dose unique péri-opératoire dans la viande consommée... Pas d’influence de la voie d’administration, de la dose ni de la durée, sauf pour pénicillines (iv haute dose) ! Hémolyse discrète à modérée, mais sévère pas impossible ! Si complément impliqué: en général plus aigu et plus grave ! Anticorps dirigés non contre les globules rouges mais contre le médicament ! ! Toxiques pour les globules rouges dans la mesure où le médicament est fortement lié aux globules rouges Exemple: oxaliplatine (le platine libéré se lie de manière irréversible aux globules rouges) Démarche diagnostique ! Tests sérologiques: ! ! en général pas standardisés haute complexité car ! ! ! ! différents mécanismes et donc différentes méthodologies décrites pour différents médicaments pour un médicament donné, plusieurs mécanismes possibles requièrent un laboratoire de référence n’établissent pas à 100% un lien de causalité Traitement Arrêt du ou des médicament(s) incriminé(s) ! Prise en charge de l’anémie en tant que telle ! Récupération attendue en 2 semaines environ ! Corticoïdes discutables, éventuellement si hémolyse prolongée ! Retour vignette - Imputabilité ! ! ! Pas d’argument pour origine infectieuse Pas d’argument pour fragmentation Nouveaux médicaments: ! pipéracilline-tazobactam ! ! énoxaparine ! ! continué alors que l’hémolyse se résout dexaméthasone ! ! ponctuel, 16 jours auparavant continué alors que l’hémolyse se résout lénalidomide Se lie à une protéine «cereblon» qui fait partie du complexe ubiquitine-ligase E3 ! Effet immunomodulateur et antiangiogénique ! Indiqué dans myélome multiple et syndrome myélodysplasique ! Dose initiale recommandée 25 mg/j ! Effets indésirables fréquents = thrombocytopénie et neutropénie ! Anémie hémolytique occasionnelle selon le fabricant ! 3 rapports de cas dans la littérature ! ! ! ! Incriminé par les hématologues Arrêté à J6 Evolution ensuite favorable: ! ! ! ! LDH 257 U/l à J15 Haptoglobine normale à J20 Hb 115 g/l à J25 Imputabilité jugée probable MESSAGES A RETENIR ! ! ! Inclure médicaments dans le diagnostic différentiel Mais diagnostic d’exclusion Evaluation de l’imputabilité ! ! ! démarche structurée investigations exhaustives Rarement des certitudes! PHARMACOVIGILANCE ! ! ! ! Annoncer les effets indésirables graves / < 5 ans Même s’ils ne sont que soupçonnés «Feuille jaune» : www.swissmedic.ch 021 / 314 41 89 littérature ! Anémie hémolytique non immune ! Youngster I et al. Medications and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: an evidence-based review. Drug Safety 2010;33(9):713-26. ! Anémie hémolytique immune ! Salama A. Drug-induced immune hemolytic anemia. Expert Opinion in Drug Safety 2009;8(1):73-9. ! Allergies médicamenteuses ! Hausmann O et al. Etiology and pathogenesis of adverse drug reactions. Chem Immunol Allergy. Basel, Karger 2012, vol. 97, pp 32-46. MERCI DE VOTRE ATTENTION ! Hypothèse du haptène ! ! ! Hypothèse du néoantigène ! ! ! ! Haptène = médicament (petite taille, <10’000 kDa) Antigène = haptène + protéine Interaction entre médicament et membrane cellulaire Ou entre métabolite et membrane cellulaire Formation de «néoantigènes», +/- stables Hypothèse ! «pharmacologique» Stimulation directe du récepteur des cellules T ! Test direct à l’antiglobuline = Coombs direct ! 1. Mise en présence antiglobuline et globules rouges ! ! ! ! positif lorsque l’antiglobuline met en évidence des anticorps liés aux globules rouges ces anticorps peuvent être des immunoglobulines seules ou liées au complément (C3) «vraie» liaison ou adsorption non spécifique? 2. Elution ! ! ! élimination des anticorps non liés traitement par solution acide pour détacher les anticorps liés les récolter et les tester sur des globules rouges «naïfs» Les globules rouges «tapissés» d’anticorps sont reconnus et détruits par les macrophages du système réticuloendothélial (rate et foie) = «hémolyse extravasculaire » ! Les globules rouges sont détruits dans la circulation sanguine déjà = «hémolyse intravasculaire» ! ! ! ! le plus souvent lors d’activation du complément toujours hémoglobinurie dans ce cas Les deux types d’hémolyse peuvent cohabiter ! par exemple lors d’activation du complément ! DDAB = drug dependent antibodies ! ! ! cas le plus fréquent pénicillines et céphalosporines ne réagissent avec les globules rouges qu’en présence du médicament = ! ! ! ! soit le médicament tapisse les globules rouges soit il se trouve dans le sérum soit on le récupère à but diagnostique dans l’urine du patient ou de volontaires traités le test de l’éluat est donc négatif ! DIAB = drug independent antibodies ! ! ! ! ! moins courant par exemple fludarabine, méthyldopa réagissent avec les globules rouges indépendamment de la présence du médicament ou d’un métabolite le test de l’éluat est donc positif leur production est déclenchée par l’exposition au médicament, après quoi ils induisent une anémie hémolytique autoimmune, comme après exposition à certains agents infectieux Syndrome hémolytique-urémique Epidémiologie et terminologie ! Triade (complète ou non…) ! ! ! ! Typique (90%) ! ! ! Anémie hémolytique Thrombocytopénie Insuffisance rénale aiguë Après diarrhées à E. coli O157:H7 Touche essentiellement les enfants <3 ans Atypique (10%): sans prodrome de diarrhées ! ! ! ! Etiologie souvent inconnue Infectieuse Génétique Médicamenteuse Causes médicamenteuses ! ! ! ! Causalité souvent incertaine Toxicité directe ou immunologique Clinique et pronostic hétérogènes Médicaments impliqués ! ! ! ! ! Anticancéreux: mitomycine, bléomycine, cisplatine Immunosuppresseurs: ciclosporine, tacrolimus, interféron Anti-agrégants: clopidogrel, ticlopidine Quinine/quinidine Traitement ! ! Arrêt du médicament Plasmaphérèse: pas de données probantes