Hépatites médicamenteuses en réanimation

HEPATITES
MEDICAMENTEUSES
DESC Réanimation Médicale
Anthony BARREAU
Agen le 5 décembre 2007
BACKGROUND (1)
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Hépatotoxicité: lésions hépatiques associées à une dysfonction
secondaire à exposition à un agent
Fréquence 1/10 000 à 1/100 000 , sous-estimée
16 fois plus dans une étude française
1ère cause de défaillance hépatique chez les patients listés pour
transplantation aux US,
¾ des réactions idiosyncrasiques meurent ou sont transplantés
Problème de Santé publique
Essais cliniques, 1ère cause de retrait de commercialisation
Navarro VJ, NEJM2006;354:731-9
Mégarbane B,Réanimation2007
Lee WM, NEJM2003;349:474-85
BACKGROUND (2)
1 130 dénominations communes internationales
13 338 références bibliographiques correspondantes
Biour M,GastroenterolClinBiol,199,23,1310-52
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différenciation lésion/dysfonction
Hy’s law:
2001 consensus FDA
ALAT>3N
lésionbili >2N significatif
hépatocellulaire
Enzymes indicateurs de lésions
avec ictère
Bili totale/conjuguée
indicateur
de défaillance
=mortalité
accrue
(+ tp, albumine)
Navarro VJ, NEJM2006;354:731-9
Mécanismes lésionnels (1)
dose-dépendant
prévisibles
ex paracétamol
relation linéaire dose/sévérité
notion de dose seuil
délai court
toxicité directe
Lee WM, NEJM2003;349:474-85
idiosyncrasique
imprévisibles
profil propre à chaque drogue
indépendant de la dose
doses thérapeutiques
délai variable intermédiaire-long
mécanismes immunogènes
Mécanismes lésionnels (2)
Facteurs de risque associés:
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Âge
Sexe (féminin)
BMI (métabolisme)
Alimentation
Autres drogues concomitantes (inducteurs
enzymatiques) : barbituriques, phénytoine, alcool
Physio: grossesse, maladies chroniques rénales et
hépatiques
6 mécanismes principaux de lésion Hépatocytaire:
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perte des gradients ioniques (calcium intracellulaire)
réseau du cytosquelette
« cell swelling »
« cell rupture »
liaisons covalentes
perte des ressources en ATP
Lee WM, NEJM2003;349:474-85
Rupture
membrane
Sécrétion bile
transporteurs
désorganisation
réseau actine
Homéostasie Ca
immunisation
ROS,
Acide
valproique
tétracyclines
cytotoxicité
directe
apoptose
Lee WM, NEJM2003;349:474-85
Immunité (1)
{
Foie=1ère barrière pour les xénobiotiques, toxines,
tumeurs, pathogènes
{
Immunité locale importante
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Populations cellulaires diverses: cellules de Kupffer,
cellules NK, NKT et lymphocytes (cd4cd8, γδ)
cellules endothéliales
Holt PM,AAPSjournal,2006;8(1)E46
Immunité (2)
Rôle immunité innée
Rôle immunité acquise
Études avec model intox APAP
Cytokines, chémokines, ROS pro-inflam
INFγ Fas, Fas-L
Modèle souris KO
Kupffer =cpa , IL12-18, TNFα
?
Protection voies IL10, IL6, COX2
Hapten hyptothesis
Complexes immunogènes drogue/cible
AC ou cytotoxicité (halothane,diclofenac)
P-i concept: liaison drogue/récepT
Effet cytotoxique direct
Pb modèles animaux
Diagnostic (1)
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Clinique:
non spécifique: anorexie, asthénie
nausées vomissements
{
Clinique évocatrice
de lésion hépatocellulaire
douleur , ictère,
encéphalopathie, ALT
de cholestase: ictère, prurit, PAL
{
Pharmacovigilance: imputabilité
{
Profil spécifique à chaque toxique : signature
Diagnostic (3)
Mégarbane B,Réanimation2007
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{
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Arrêt de l’exposition au toxique
Antidote
Surveillance médicale
Monitoring des tests hépatiques
Traitement symptomatique : gestion de
l’encéphalopathie et des troubles de l’hémostase
Support MARS
Déclaration Pharmacovilance
Transplantation hépatique
Voies de recherche
« Multi-hit process »
Polymorphismes génétiques: pharmacogénomique et protéomique
Identification des sujets à risque
Kaplowitz N,CID2004:38,sup2,S44
Holt PM,AAPSjournal,2006;8(1)E46
Navarro VJ, NEJM2006;354:731-9
conclusion
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Pathologie fréquente
Présentations cliniques complexes
Mécanismes cellulaires très variés
Importance de l’anamnèse et connaissance du
toxique
Place de la pharmacovigilance
Unité de transplantation hépatique