INDICATIONS DE TEST HPV

INDICATIONS DU TEST HPV
13ème congrès national de la SAERM
22/05/2015
Dr M. Z. KAMRI
Gynécologue Obstétricien
El jadida, MAROC
EPIDEMIOLOGIE
 M.S.T. la plus répandue dans le monde, dans la
population générale
 L’exposition à ces virus se fait par contact sexuel chez la
femme jeune souvent lors des premiers rapports
 7/10 femmes ont été exposées au moins une fois,
durant leur vie aux HPV. Schiffman M, Krüger Kjaer S. Natural history of anogenital human
papillomavirus infection and neoplasia. J Natl Cancer Institute Monographs 2003;31:14-9.
 une femme sur vingt exposée aux HPV peut développer
un cancer du col
EPIDEMIOLOGIE
 Prévalence de l’infection avant 30 ans : 30 % en moyenne.
 Diminue progressivement avec l’âge pour atteindre une moyenne de
10 % entre 30 et 50 ans et 5 % au-delà de 50 ans (figure 1) [4,5].
Schiffman M, Krüger Kjaer S. Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia. J Natl Cancer
Institute Monographs 2003;31:14-9.
Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, Prado JM, Rousseau MC, Désy M et al. Epidemiology of acquisition and clearance of
cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J Infect Dis
1999;180:1415-23.
EPIDEMIOLOGIE
• Femmes exposées aux HPV développent des processus
immunitaires pour s’en débarrasser.
• « clearance » des HPV : délai de 12 à 18 mois
Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, Prado JM, Rousseau MC, Désy M et al. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection
in women from a high-risk area for cervical cancer. J Infect Dis 1999;180:1415-23.
• Un nombre limité de femmes garderont les HPV « latents ou
quiescents » durant des mois voire des années.
• Si persistance de l’infection, possibilité de développer une lésion
précancéreuse qui non détectée pourrait aboutir à un cancer des
années plus tard si le dépistage n’est pas réalisé
Rozendaal L, Westerga J, van der Linden JC, Walboomers JM, Voorhorst FJ, Risse EK, et al. .PCR based high risk HPV testing is superior to neural network
based screening for predicting incident CIN III in women with normal cytology and borderline changes. J Clin Pathol. 2000 Aug;53(8):606-11.
Koutsky LA, Holmes KK, Critchlow CW, Stevens CE, Paavonen J, Beckmann AM et al. A cohort study of the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or
3 in relation to papillomavirus infection.N Engl J Med. 1992 Oct 29;327(18):1272-8.
Ho GY, Burk RD, Klein S, Kadish AS, Chang CJ, Palan P et al. Persistent genital human papillomavirus infection as a risk factor for persistent cervical
dysplasia. J Natl Cancer Inst 1995;87:1365-71.
Dalstein V, Riethmuller D, Pretet JL, Le Bail Carval K, Sautiere JLet al. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade
cervical lesions: a longitudinal French cohort study.Int J Cancer. 2003 Sep 1;106(3):396-403.
Bory JP, Cucherousset J, Lorenzato M, Gabriel R, Quereux C, Birembaut Pet al. Recurrent human papillomavirus infection detected with the hybrid capture II
assay selects women with normal cervical smears at risk for developing high grade cervical lesions: a longitudinal study of 3,091 women.. Int J Cancer.
2002 Dec 10;102(5):519-25.
Schlecht NF, Kulaga S, Robitaille J, Ferreira S, Santos M, Miyamura RA et al. Persistent human papillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial
neoplasia. JAMA 2001;286:3106-14.
EPIDEMIOLOGIE
• Avant 30 ans : infections à HPV transitoires
• Après 30 ans : plus souvent persistantes et donc
peuvent aboutir à des lésions
Wang SS, Hildesheim A. Viral and host factors in human papillomavirus persistence and progression. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:35-40.
• Présence instantanée des HPV au niveau du col
ne signifie pas la présence d’une lésion, portage
sain possible.
EPIDEMIOLOGIE
 Cancer du col utérin : 2ème cancer de la femme dans le
monde avec près de 490 000 nouveaux cas par an.
 Au Maroc, 2000 nouveau cas par an.
 Avant 2010, les 2/3 étaient diagnostiqués à un stade
avancé
 RR Kc poumon lié au tabac : 25
 RR Kc col utérin lié aux HPV : 300 - 500
Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJLM, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol
2002;55:244-65.
HPV - STRUCTURE
 Famille des Papovaviridae
 Virus de petite taille (45 à 55 nm)
 ADN bicaténaire 7900 paires de base
 Génôme formé par :
 région non codante (régule réplication virale)
 région codante L (protéines de la capside)
 région codante E (régulation de la transcription et réplication du génôme)
Expression des gènes E6 et E7 des HPVHR : rôle dans
l’immortalisation des cellules (action sur les protéines inhibitrices du
cycle cellulaire) : persistance virale
Monsonego J. Papillomavirus et cancer du col de l’utérus. Médecine/Sciences 1996, 12 : 733-44.
Collection de souches
Pays
Génital
Cutané
total
France
10
3
13
Egypte
9
9
Grèce
6
6
Israël
2
2
Maroc
8
8
Mexique
4
4
Norvège
2
2
Suède
2
2
UK
2
2
USA
39
26
65
Total
80
33
113
ROLE PATHOGENE
 Familles des HPV
 bas risque (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81)
condylomes génitaux.
 haut risque (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 46, 51, 52, 56, 58,
59, 68, 73,82) : carcinogenèse du col utérin.
Khan J. Nat Cancer Institute 2005; 97:1072-9
 HPV présent dans 99,8% des cancers du col
(Waalboomers, 1999).
TECHNIQUE DE RECUEIL
CYTOLOGIE EN MILIEU
LIQUIDE
Prélèvement avec cytobrosse en
plastique
Brosse soit :
* récupérée dans le flacon
* agitée puis jetée (ThinPrep)
Réalisation du frottis puis
quantification de l’ADN viral
sur matériel résiduel
BROSSETTE « DIGENE »
Prélèvement par cytobrosse
troncônique
Un à 1,5 tours de spire dans
l’endocol
Brossette laissée dans le flacon
Quantification de l’ADN viral sans
frottis sur ce prélèvement
Performance de l’autoprélèvement vaginal sec
Institut de veille sanitaire 2014
BIOLOGIE MOLECULAIRE
HYBRID CAPTURE II (Qiagen)
Simple, rapide, reproductible
Détection en microplaque d’ADN
viral dans les cellules du frottis
Pas de génotypage possible
18 types d’HPV:
 6,11,42,43,44 (bas risque)
 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56
,58,59,68 (haut risque)
METHODE P.C.R :
La plus récente
Amplification d’une séquence
spécifique de l’ADN viral cible
Produit ensuite hybridé avec
oligosonde marquée pour
génotypage
Grandes spécificité et
sensibilité
TECHNIQUES AVANCEES
• PCR temps réel (PCR TR) : automatisée, exploitation de
la charge virale
• Hybridation ARNm E6 - E7 : plus spécifique pour
détection des CIN 2+ (test APTIMA)
Denton KJ, Bergeron C, Klement P et al. The sensitivity and specificity of p16 (INK4a) cytology vs HPV testing for
detecting high grade cervical disease in the triage of ASCUS and LSIL pap cytology results. Am J Clin Pathol
2010; 134 : 12-21
NON INDICATIONS
• Cancers
• Atypies glandulaires
• ASC-H : colposcopie automatique
• Hauts grades : colposcopie automatique
INDICATIONS ACTUELLES
LE FROTTIS ASCUS
• Remboursé par SS dans cette indication
• ASCUS : < 3% des FCV dans les labos français
Monsonego J, Autillo-Touati A, Bergeron C, Dachez R, Liaras J, Saurel J, Zerat L, Chatelain P, Mottot
C. Liquid based cytology for primary cervical cancer screening : a multi-centre study. British
Journal of Cancer, 2001 ; 84 : 360-6.
• Lésions dysplasiques dans 5-20 % des cas
(12% BG – 8% HG)
INDICATIONS ACTUELLES
LE FROTTIS ASCUS
• La sensibilité du test HPV à identifier les lésions de HG devant un
ASC-US est de 12 % supérieure à la sensibilité du frottis de contrôle
• Cette sensibilité est évaluée à 95 % et VPN > à 99%.
Solomon D, Schiffman M, Tarrone R. Comparison of three management strategies for patients with atypical squamous
cells of undetermined significance. J Natl Cancer Inst, 2001 ; 93 : 293-9.
Wright TC, Cox TJ, Massad SL, Twiggs LB, Wilkinson EJ. 2001 Consensus Guidelines for the management of women
with cervical cytological abnormalities. JAMA, 2002 ; 287 : 2 120-9.
Manos MM, Kinney WK, Hurley LB, Sherman ME, Shieh-Ngai J, Kurman RJ, Ransley JE, Fetterman BJ, Hartinger JS,
McIntosh KM, Pawlick GF, Hiatt RA. Identifying women with cervical neoplasia : using human Papillomavirus DNA
testing for equivocal Papanicolaou results. JAMA, 1999 ; 281 : 1 605-10.
• Elle est identique lorsqu’on a réalisé deux frottis de contrôle à 6
mois d’intervalle mais 1 seul FCV de contrôle méconnaît jusqu’à
30% de HG.
SUIVI POST CONISATION
• Surveillance post thérapeutique des HG nécessaire car :
– Après conisation à l’anse diathermique, environ 1/4 des
résections sont non in sano (8 à 32%) et une surveillance est
proposée en cas de frottis normal après la chirurgie
– Après traitement, on assiste à 5 - 15 % de récurrences
– La patiente reste à risque pendant environ 8 ans
• Reco CNGOF 2007 : après traitement CIN2 : FCV + test
HPV à 3-6 mois
– Si 2 tests normaux : FCV à 18 mois
– Si l’un des deux pathologique : colposcopie
Mergui JL, Polena V, David Montefiore E, Uzan S. Guidelines for the follow up of women treated for high grade
cervical neoplasia. J Gynecol Obst Biol Reprod. 2008; 37 : 121-30.
SUIVI POST CONISATION
proposition alternative :
– réalisation d’un test HPV à 6 mois du traitement
• VPN 100%
• Si test -, il est renouvelé à 6 mois puis 24 mois puis arrêt
• Si test +, FCV / 6 mois
Brink ATP et al, Best Practice & Res Clin Obstet Gynecol, 2006, 20, 253-6
SUIVI POST CONISATION
proposition alternative :
• Test HPV avant traitement puis 6 mois après la conisation :
– En cas de résection in sano :
• Et FCV normal et d’HPV- : guérison
• Et FCV normal et d’HPV+ : surveillance
– En cas de résection non in sano :
• Et de frottis normal et d’HPV- : rassurant, surveillance simple
• Et de frottis normal et d’HPV+ : signe un traitement incomplet
RiethmullerD et al, Réalités en Gynécologie Obstétrique, 2005, 104, 37-41
DANS LES BAS GRADES
• HPV-HR + dans 50 à 83% des cas donc trop peu de
triage des patientes
ASCUS/LSIL Triage Study (ALTS) Group. Human papillomavirus testing for triage of women with cytologic evidence of low-grade
squamous intraepithelial lesions. J Natl Cancer Inst, 2000 ; 92 : 397-402.
• Régression spontanée dans 60 % des cas en 2 ans
selon âge, tabac
Dvorak KA, Finnemore M, Maksem JA. Histology correlation with ASCUS and LSIL cytology diagnoses: an argument to ensure ASCUS
follow up that is as aggressive as that for LSIL.Diagn Cytopathol 1999; 21: 292-5.
DEPISTAGE PRIMAIRE ?
• HAS 2010 : non !
(reco HAS 2010)
« la mise en œuvre du test HPV en dépistage primaire
est prématurée mais peut être susceptible d’intervenir
à terme lorsque le dépistage tel que préconisé dans la
présente recommandation sera effectif, en particulier
au plan de la couverture et des mesures d’assurance
qualité. Toutefois, l’intérêt du test pour la détection des
HPV dans le dispositif actuel pourrait être précisé
(suivi post thérapeutique des lésions pré cancéreuses,
auto prélèvement …)
DEPISTAGE PRIMAIRE ?
• HAS 2010 : non !
(reco HAS 2010)
– Outil du dépistage doit être efficace et rapport coût / efficacité
acceptable
– Histoire naturelle du cancer du col est longue donc FCV / 3 ans
suffisant
– Bonne spécificité du FCV p/r test HPV
Carcopino X, henry M, Olive D et al. Detection and quantification of HPV genital infection : virological,
epidemiological and clinical applications. Med Mal Infect.2011; 41 : 68-79
– Manque de sensibilité du FCV dans la population générale est
compensé par sa répétition.
DEPISTAGE PRIMAIRE ?
• Groupe de 12 experts : oui +++
– Essais randomisés contrôlés de grade A montrant
que test HPV plus sensibles que cytologie (+25%)
– VPN : 100% >>> VPN du FCV
– 30% cas de cancers chez femmes pratiquant un FCV
régulier
– Détection plus précoce des lésions de HG (sensibilité
test HPV = test HPV + FCV (30%) >>> FCV seul),
DEPISTAGE PRIMAIRE ?
– Prévalence test HPV + après 30 ans de 12% :
concentration des efforts de dépistage chez ces
patientes
– Permettrait l’espacement entre 2 prélèvements et
moins de prélèvements ( 9 vs 14 si FCV ). Surcoût
ainsi compensé
– Cytologie peu reproductible
– Contrôle qualité cytologie très complexe
AVANTAGES INCONVENIENTS TEST
HPV / FCV
POUR DEPISTAGE PRIMAIRE
FCU
Test HPV
Test subjectif cytologiste dépendant
Test objectif
Faible reproductibilité
Excellente reproductibilité
Risque de FCU insatisfaisant ou ininterprétables
Tests insatisfaisant ou ininterprétables beaucoup
plus rares
Moins sensible que test HPV pour détection des
HG
Plus sensible que FCU pour détection des HFG
Meilleure spécificité
Spécificité plus faible
Performances modifiées par l’impact de la
vaccination sur la diminution de la prévalence des
lésions précancéreuses et des cancers du col
utérin
Pas d’impact de la vaccination sur les
performances du test HPV
Prélèvement réalisé lors d’une cs
Possibilité d’un auto prélèvement
Gêné lors des règles ou si infection génitale
Réalisable à tout moment
DEPISTAGE PRIMAIRE ?
Triage des patientes HPV + par utilisation
secondaire du FCV permettrait de
bénéficier de la sensibilité du test HPV et de
compenser sa perte de spécificité
Carcopino X, henry M, Olive D et al. Detection and quantification of HPV genital infection : virological, epidemiological and clinical
applications. Med Mal Infect.2011; 41 : 68-79
Utilisation du test HPV en dépistage utilisant le FCV comme
test de 2ème ligne et le typage HPV en 3ème ligne
Dépistage = test HPV après 30 ans
Test HPV négatif
Test HPV positif
Excellente VPN
Triage par FCV
Nouveau test HPV à 5 ans
FCV anormal
colposcopie
FCV normal
Typage HPV
HPV 16/18 +
HPV 16/18 –
colposcopie
Test HPV +FCV à
12 mois
DEPISTAGE PRIMAIRE ?
• Dans ce cas, problème des patientes cyto
normale / HPV + ?
– USA : si persistance du virus, colposcopie
– Nouveaux tests HPV + spécifiques, tests ARN m
(détection de certains gènes viraux transformants par
le biais de leur ARN)
Int J Cancer 2011 – Monsonego J
– Intérêt du génotypage : si HPV 16 ou 18, colposcopie
Reco American Society of Colposcopy and Cervical Pathology
Patientes HPV + à FCV normal de plus de 30 ans
HPV + / FCV normal
Génotypage 16/18
16 et/ou 18 négatif
16 et /ou 18 positif
FCV et test HPV à 12 mois
FCV normal
FCV patho
FCV normal
HPV +
HPV +/-
HPV -
colposcopie
Dépistage / 3 ans
PATIENTES DE PLUS DE 65 ANS?
• Exit test car excellente VPN?
• Si test HPV négatif (génotypage) et pas de
passé lésionnel : arrêt du dépistage ?
CONCLUSION
• SEULE INDICATION REMBOURSEE : LE FROTTIS
ASCUS
• Recommandé : suivi post traitement
• Débat en dépistage primaire +++
16è CONGRES NATIONAL
24 OCTOBRE 2015 CASABLANCA
[email protected]