Biologie cellulaire RAB6, PORTIER DE L`APPAREIL DE GOLGI 26

Directeur de la publication : Pr Claude Huriet
Comité éditorial : Pr Daniel Louvard, Pr Jean-Nicolas Munck, Dr Marc Estève,
Dr Alain Pecking, Sergio Roman-Roman, Paul Caroly, Damien Salauze
Directeur de la rédaction : Eric Laurencier
Rédaction : Catherine Goupillon-Senghor, Céline Giustranti, Catherine Tastemain
Iconographie : Cécile Charré
ISSN 1768-4463
Crédit photo : S. Tallandier - Pedro Lombardi - Noak/Le Bar Floréal - M. Schoumacher S. Miserey-Lenkei – W. Römer – C. Virely – A. Athanasiou/Institut Curie
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Imprimeur : tcgraphite
Pour plus d’informations : www.curie.fr
(~0.1-1μM), être contrecarrée par la force de
tension de la membrane et ne pas polymériser
sur des tubes trop gros. Tout se passe comme
s’il y avait compétition entre la polymérisation de
la dynamine et la déformation mécanique de la
membrane. Les chercheurs émettent l’hypothèse
que, pour toute protéine impliquée dans la déformation membranaire, une telle compétition doit
être en jeu, pour chacune à une concentration
spécifique.
« Membrane Curvature Controls Dynamin Polymerization. » Roux A. et coll.
Proc Natl Acad Sci USA. 2 mars 2010, 107(9):4141-6.
Biologie cellulaire
COMMENT AUX CELLULES
CANCÉREUSES VIENNENT DES
« PIEDS » INVASIFS
Pour s’échapper de la tumeur primaire et envahir
les tissus adjacents, les cellules cancéreuses
utilisent des excroissances spécialisées, appelées invadopodes, qui perforent la membrane
basale puis guident la cellule dans le stroma.
Elles correspondent à des régions de réorganisation du cytosquelette d’actine. Mais comment
ces « pieds » naissent-ils et franchissent-ils la
membrane basale ? En utilisant pour le reproduire in vitro un nouveau modèle cellulaire très
performant, l’équipe du Pr Daniel Louvard vient
DAMIEN SALAUZE, directeur
des brevets et des partenariats
industriels, vient d’être élu à
l’Académie nationale de pharmacie.
Cette distinction récompense la
richesse de son parcours professionnel atypique,
par sa contribution à la valorisation de la recherche
dans les domaines du médicament, et par ses responsabilités dans l’industrie pharmaceutique,
tant au niveau des études précliniques que des
essais thérapeutiques.
ARMELLE CORPET, jeune
chercheuse dans l’équipe de
Geneviève Almouzni, a obtenu
le Trophée Femme Santé et
Recherche. Décerné par le
quotidien régional La Tribune-Le Progrès, ce prix
récompense ses travaux sur la dynamique des
histones au fil de la division cellulaire et au cours
de la tumorogenèse.
de montrer que la formation
et l’allongement des invadopodes sont un mélange
de mécanismes observés
chez deux autres types
d’excroissances, les lamellipodes et les filopodes.
Elles s’effectuent en trois
étapes, chacune requérant
une intervention particulière du cytosquelette et
des protéines qui lui sont
associées. Elément indispensable au processus, la
protéine d’actine s’accumule
sous la face ventrale de la cellule et forme des
filaments sous l’action conjuguée de protéines
initiatrices de polymérisation telles que mDia2
ou Arp2/3. Les invadopodes se forment peu à peu
et commencent à dégrader la membrane basale.
La deuxième étape voit les invadopodes matures
s’allonger, perforer complètement la membrane
basale et pénétrer dans le stroma. Des microtubules et des filaments intermédiaires comme la
vimentine s’introduisent ensuite dans l’excroissance lors de la dernière étape de l’invasion, le
passage de la membrane basale.
« Actin, Microtubules, and Vimentin Intermediate
Filaments Cooperate for Elongation of Invadopodia. »
Schoumacher M. et coll.
J. Cell. Biol. 3 mai 2010, 189(3):541-56.
SANDRINE AUGUI, jeune
chercheuse dans l’équipe d’Edith
Heard, a obtenu le Prix de la
fondation Pierre-Gilles-de-Gennes.
Doté d’un montant de 8 000 euros,
ce prix récompense ses travaux sur le processus
d’inactivation du chromosome X chez les mammifères femelles.
DÉBORAH BOURC’HIS, chef de
l’équipe Décisions épigénétiques et
reproduction chez les mammifères,
a reçu le grand Prix de la Fondation
Schlumberger pour l’éducation et la
recherche. Ce prix de 200 000 euros financera l’achat
d’équipements de pointe pour la micromanipulation
d’embryons très précoces de souris et de pyroséquençage quantitatif, qui serviront à identifier des tissus
et organes potentiellement plus sensibles à des perturbations épigénétiques acquises et par conséquent
à l’apparition de cancers.
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LETTRE D’INFORMATION DE L’INSTITUT CURIE
SEPTEMBRE 2010
Génétique
LES G4 À DÉCOUVERT
L’information biologique, on le sait maintenant,
n’est pas seulement inscrite dans les gènes
mais aussi dans les structures de l’ADN. In vitro,
l’ADN peut adopter des conformations différentes de la double-hélice dévoilée par Watson
et Crick. Mais des questions demeurent quant
à l’existence et la nature de ces structures in
vivo.
L’équipe d’Alain Nicolas a récemment montré in
vitro, puis in vivo dans l’organisme modèle S. cerevisiae, que la séquence humaine riche en répétitions de guanines (CEB1) forme des structures
alternatives ADN-G4 ou G-quadruplexes. Cette
structure est une association de 4 brins d’ADN
constitués dans l’espace d’un empilement de
plusieurs « plateaux », chacun constitué de
quatre guanines positionnées dans un plan. De
plus, grâce à une collaboration avec l’équipe de
Marie-Paule Teulade-Fichou, les chercheurs
viennent de valider l’effet biologique de petites
molécules (ligands) capable de détecter ces
régions in vivo avec pour conséquence d’induire
des réarrangements de taille de la séquence
CEB1. Un grand pas pour rechercher la formation de G4 dans les génomes et ainsi mieux
comprendre leur rôle.
« The yeast Pif1 Helicase Prevents Genomic Instability
Caused by G-Quadruplex-Forming Sequences in Vivo. »
Ribeyre C. et coll.
PloS Genetics. Mai 2009, 5(5):e1000475.
« Genetic Instability Triggered by G-Quadruplex Interacting Phen-DC Compounds in Saccharomyces Cerevisiae. »
Piazza A. et coll.
Nucleic Acids Res. 1er juillet 2010, 38(13):4337-48.
Les progrès des traitements des cancers du sein
sont attestés par l’amélioration conséquente
des résultats à long terme : ainsi, l’estimation
du taux de survie à 5 ans est supérieure à 85 %,
et l’on estime que plus de 94 % des femmes qui
reçoivent un traitement conservateur du sein
n’auront pas de récidive locale à 10 ans.
Les femmes traitées pour un cancer du sein
vivent donc plus longtemps, et mieux !
Il faut donc être particulièrement vigilant sur
le dépistage et la prévention des séquelles
iatrogènes à long terme, qui peuvent retentir
sur la qualité de vie de ces femmes. Ceci repose
sur un suivi régulier à très long terme. Si son
rôle est avant tout de dépister précocement des
récidives, il doit également prendre en charge les
séquelles éventuelles, et aider les femmes dans
leur réinsertion familiale, sociale, et économique.
Ce suivi doit être organisé en concertation avec
les médecins généralistes, gynécologues, et
avec les femmes traitées elles-mêmes.
Le cancer du sein reste une maladie grave.
L’amélioration de la connaissance du pronostic
de ses différentes formes, le développement de
traitement mieux ciblés et plus efficaces vont
encore contribuer à augmenter les chances de
guérison dans le futur. Il est essentiel que, dès
la décision thérapeutique initiale, soit équilibrés
les bénéfices attendus des traitements, et leur
retentissement à long terme sur la qualité de vie.
Le défi n’est sans doute plus seulement
de soigner et souvent de guérir, mais également
de vivre après un cancer.
Biologie cellulaire
RAB6, PORTIER
DE L’APPAREIL DE GOLGI
Ce qui différentie les cellules eucaryotes des
cellules procaryotes est la présence de compartiments internes (comme le noyau, l’appareil
de Golgi, les endosomes...) délimités par des
membranes composées de lipides et protéines
spécifiques et organisés autour d’un « squelette »
protéique interne, le cytosquelette. Les compartiments échangent constamment entre eux des
protéines et des lipides, en particulier par l’intermédiaire de vésicules dites de transport. L’équipe
de Bruno Goud, spécialiste de ce transport, vient
de découvrir un rôle assez inattendu pour la
protéine Rab6 présente sur l’appareil de Golgi :
Rab6, associée au moteur moléculaire myosine
II, contrôle la formation de ses propres vésicules
de transport. Ces résultats soulignent le rôle
essentiel de Rab6 dans l’organisation du trafic
Dr Alain Fourquet
Du 4 au 10 octobre 2010
Le Congrès de la société internationale d’imagerie en
Chef du département de Radiothérapie de l’Institut Curie,
président de la 7e Conférence européenne
du cancer du sein – Barcelone (Espagne)
cancérologie à Edimburg en Ecosse.
Du 8 au 10 novembre
Le 27e congrès de la Société Française de Psycho-oncologie à la Maison Internationale (Paris 14e).
L’ensemble des congrès et colloques organisés
par l’Institut Curie sur www.curie.fr/congres
FOCUS
L’Institut Curie,
au service des femmes
atteintes de cancers
du sein
Rab6, contrôleur du transport
intracellulaire
Altérations chromosomiques
et évolution du neuroblastome
Déformation de la membrane
sous surveillance
Ikaros, accélérateur de la
leucémie aigues lymphoblastique
Restriction de l’immunité
anti-tumoral
Les pieds des cellules
mis à nu
Avancée dans la compréhension
de l’endocytose
Traitement du cancer du sein
chez les femmes âgées
En savoir plus sur les
conformations de l’ADN
des vésicules au niveau de l’appareil de Golgi. Ils
suggérent aussi que les protéines de la famille
Rab (63 chez l’homme) sont capables de réguler
et coordonner les différentes étapes de transport
entre les compartiments de la cellule eucaryote :
formation des vésicules, mouvement le long du
cytosquelette, fusion avec les membranes cibles.
« Rab and Actomyosin-Dependent Fission of Transport
Vesicles at the Golgi Complex. »
Miserey-Lenkei S. et coll.
Nat Cell Biol. Juillet 2010, 12(7):645-54.
Leucémie
QUAND IKAROS A DU PLOMB
DANS L’AILE
Le facteur de transcription Ikaros est l’un des régulateurs importants de l’hématopoïèse, processus
qui assure le remplacement continu des cellules
sanguines. Il est, en particulier, essentiel dans la
détermination du lignage lymphoïde B. La délétion d’un des deux allèles du gène codant Ikaros
est observée dans les cellules tumorales de
nombreux patients atteints de leucémies aiguës
lymphoblastiques (LAL-B). Lorsque les cellules
de LAL-B possèdent aussi une altération de l’oncogène BCR-ABL (résultat de la fusion de deux
gènes), cette délétion se retrouve même chez
85 % patients. Pour mieux comprendre le rôle
d’Ikaros, l’équipe de Jacques Ghysdael a créé un
modèle murin de leucémies aiguës lymphoblastiques LAL-B présentant une mutation BCR-ABL.
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Résultat : la perte d’un allèle sauvage du gène
Ikaros facilite la progression de cette leucémie et
accélère l’apparition de tumeurs.
En absence de fonction normale d’Ikaros, les
cellules leucémiques n’ont plus besoin de
sélectionner et d’accumuler des événements
oncogéniques supplémentaires qui coopèrent,
habituellement, avec l’oncoprotéine BCR-ABL
pour le développement ce type de leucémie. Ces
résultats ouvrent la porte à de nouvelles voies de
recherche en matière de traitement.
« Haploinsufficiency of the IKZF1 (IKAROS) Tumor
Suppressor Gene Cooperates with BCR-ABL in a Transgenic Model of Acute Lymphoblastic Leukemia. »
Virely C. et coll.
Leukemia. Juin 2010, 24(6):1200-4.
Biologie cellulaire
ETRANGLÉ PAR L’ACTINE
La compréhension des mécanismes de déformation des membranes par des virus ou des
toxines est une première étape dans une
description plus générale de l’endocytose,
mécanisme qui assure le transport des molécules vers l’intérieur des cellules. L’équipe de
Ludger Johannes étudie l’internalisation de
la toxine de Shiga. Comme l’a montré précédemment cette équipe, la toxine provoque la
formation d’une dépression sur la membrane
qui s’incurve jusqu’à former une sorte de doigt,
un tubule, à l’intérieur de la cellule. Le tubule
peut alors être coupé en différents points
par la machinerie cellulaire. L’étude actuelle
montre que cette scission tubulaire est un
processus mécanique spontané. Le tubule est
encerclé par une gangue d’actine (protéine
du cytosquelette) et la membrane se réorganise : plusieurs microdomaines membranaires
riches en cholestérol apparaissent. L’étranglement tubulaire résulte de la minimalisation des
zones de contact entre les microdomaines et
la membrane environnante, et ne requiert pas
l’intervention de la protéine dynamine, protéine
« étrangleuse » par excellence. Ce modèle est
d’une grande originalité car il attribue à la
réorganisation des lipides des caractéristiques
mécaniques qui jusqu’ici avaient échappé aux
biologistes des membranes.
« Actin Dynamics Drive Membrane Reorganization and
Scission in Clathrin-Independent Endocytosis. »
Römer W. et coll.
Cell. 19 février 2010, 140(4):540-53.
Neuroblastome
DES ALTÉRATIONS
DE MAUVAIS ALOI
Le neuroblastome, tumeur maligne qui se
développe au niveau du système nerveux périphérique, est le cancer extra-crânien le plus
fréquent chez le jeune enfant. Il se caractérise
par une extrême variabilité, allant de la régression spontanée sans traitement à la progression
rapidement fatale malgré une chimiothérapie
intensive. Le gain ou la perte de chromosomes
entiers (altérations numériques) se retrouve
le plus souvent dans les tumeurs localisées
de bon pronostic. En revanche, la perte ou le
gain de régions de chromosomes (altérations
segmentaires) est le signe d’une tumeur plus
agressive. Explorant le rôle des altérations
génomiques sur la progression tumorale,
l’équipe d’Olivier Delattre vient de montrer que
des tumeurs avec une combinaison d’altérations numériques et segmentaires peuvent en
fait dériver de tumeurs contenant uniquement
des altérations numériques, sans qu’il y ait de
lien avec les effets secondaires d’un traitement
cytotoxique. Il semble donc que l’accumulation d’altérations segmentaires accompagne la
progression de la tumeur vers une forme plus
agressive.
« Accumulation of Segmental Alterations
Determines Progression in Neuroblastoma. »
Schleiermacher G. et coll.
J. Clin. Oncol. 1er juillet 2010, 28(19):3122-30.
Immunologie
INTRIGANTES CELLULES TREG
Les cellules Treg (pour T régulateurs) - reconnaissables par leur marqueur spécifique,
Foxp3 - jouent un rôle important dans la réponse
immunitaire : en contenant l’ardeur d’autres
cellules immunitaires, elles freinent l’activité de
cette réponse. Positive dans le cas des maladies
auto-immunes, cette fonction a son envers : les
cellules Treg limitent aussi l’immunité anti-tumorale. Les mécanismes de leur intervention ne sont
pas encore très bien connus. L’équipe de Sebastian Amigorena a examiné, dans des modèles
animaux, l’interaction entre ces cellules Treg et
Image
d’élastographie
L’INSTITUT CURIE,
AU SERVICE DES
FEMMES ATTEINTES
DE CANCER DU SEIN
L’espoir pour les femmes
atteintes de cancer du sein
repose sur une innovation
médicale permanente et une
recherche scientifique intensive. L’Institut Curie, centre
référent en Europe pour cette
pathologie, en a fait ses
priorités.
De nouvelles méthodes diagnostiques
Pour améliorer la caractérisation des lésions
mammaires, le Dr Alexandra Athanasiou étudie les
performances de l’élastographie en échographie. Cette
nouvelle technique, développée avec l’équipe CNRS du
physicien Mathias Fink, en plus de fournir une image
anatomique, apporte des informations sur l’élasticité
des tissus. Une première étude portant sur 42 femmes
porteuses de tumeurs du sein montre que l’élastographie permet de distinguer certaines tumeurs bénignes ou malignes du sein(1). Car les zones tumorales
sont plus dures que les autres. A terme, les médecins
espèrent pouvoir éviter un certain nombre de biopsies
en déterminant de manière précise par élastographie
la nature des lésions détectées par l’échographie
standard. D’autres pistes comme la tomosynthèse en
mammographie et l’angio-mammographie sont également en cours d’évaluation.
Pas un cancer, mais des cancers du sein
n fusionnant avec le centre de lutte
contre le cancer René Huguenin (SaintCloud) début 2010, l’Institut Curie a
franchi une nouvelle étape en devenant un
centre de référence européenne pour les
cancers du sein. Chaque année, l’Institut Curie
prend en charge 6 000 patientes atteintes de
cancer du sein.
Ce renforcement des compétences donne un
nouvel élan à la recherche clinique, à l’innovation thérapeutique et permet de développer
d’ambitieux projets de recherches sur cette
pathologie. En voici quelques exemples.
E
les cellules présentatrices de l’antigène tumoral,
les cellules dendritiques. Les chercheurs ont
observé que, dans les ganglions lymphatiques
drainant la tumeur, c’est par un contact direct
stable avec des cellules Treg que les cellules
dendritiques trouvent la mort. En conséquence,
la quantité de l’antigène tumoral nécessaire à
l’entrée en action des lymphocytes T cytotoxiques,
destructeurs de tumeurs est diminuée.
« Foxp3+ T Cells Induce Perforin-Dependent Dendritic Cell
Death in Tumor-Draining Lymph Nodes. »
Boissonnas A. et coll.
Immunity. 26 février 2010, 32(2):266-78.
Il y a 20 ans, le traitement du cancer du sein étaient
fonction de l’âge de la patiente, de la taille de sa
tumeur et de la présence de cellules tumorales
dans les ganglions. Aujourd’hui, grâce à l’essor de la
biologie moléculaire, on peut classer les cancers du
sein suivant leurs caractéristiques moléculaires et
proposer des traitements spécifiques comme l’hormonothérapie pour les cancers présentant des récepteurs
hormonaux ou le trastuzumab (Herceptin®) pour ceux
ayant une amplification du gène HER2. Ces nouvelles
molécules, administrées après le traitement local,
réduisent significativement le risque de rechute.
Etudiant les différents types de cancer du sein,
Cancers du sein
L’ÂGE NE DEVRAIT
PAS COMPTER
Dans les pays développés, la majorité des cancers
du sein survient chez les femmes âgées. Or, le traitement de choix pour cette population reste sujet
à controverse. De plus, on estime généralement,
que pour ces patientes, le bénéfice des thérapies
locorégionales et adjuvantes est moindre. Qu’en
est-il à l’Institut Curie ? Conduite par la chirurgienne, le Dr Fatima Laki, une analyse rétrospective portant sur une cohorte de 538 femmes âgées
de plus de 70 ans, traitées entre 1995 et 1999 pour
un cancer du sein invasif et opérable, est éclairante. 94,7% ont été opérées et 72% ont bénéficié
d’une chirurgie conservatrice. Toutes ont suivi
une radiothérapie après l’opération et, lorsque
cela était nécessaire, un traitement hormonal.
Pour permettre les comparaisons, les données
Nadège Gruel et le Dr Anne Vincent-Salomon dans l’unité
d’Olivier Delattre, viennent de montrer que les cancers
du sein lobulaires sont une entité à part entière(2).
Très fréquent chez les femmes post-ménopausées, ce
cancer se caractérise par une prolifération de cellules
indépendantes les unes des autres, l’inactivation d’une
protéine intercellulaire, sorte de colle cellulaire, la
E-cadhérine, et une expression très fréquente des récepteurs aux œstrogènes. Jusqu’à présent, les cancers du
sein lobulaires étaient considérés comme des cancers
du sein de type luminal A. Les « luminaux » représentent plus de la moitié des cancers du sein. Ils se développent à l’intérieur des canaux ou des lobules (petites
structures en forme de bulles qui fabriquent le lait) de la
glande mammaire. On distingue les sous-groupes A (25
à 40 % des cas) et B (20 à 25 % des cas) selon que les
tumeurs expriment fortement (A) ou faiblement (B) les
récepteurs aux hormones et selon le taux de multiplication des cellules (prolifération).
Or les spécialistes de l’Institut Curie montrent clairement que – bien qu’ayant des points communs au
niveau des altérations génétiques – les cancers du
sein lobulaires présentent une signature transcriptomique spécifique : contrairement aux luminaux A, ils
sous-expriment des gènes impliqués dans l’adhésion
cellulaire, la communication entre les cellules et avec
la matrice extracellulaire, la motilité cellulaire. Les
cancers du sein lobulaires sont donc bien une entité
spécifique pour laquelle il est important de rechercher des stratégies thérapeutiques adaptées.
Les médecins et les chercheurs de l’Institut Curie mènent
bien d’autres projets de recherche : pour en savoir plus,
rendez-vous sur le site cancersdusein.curie.fr
concernant ces
patientes ont été
réparties en trois
groupes en fonction de l’âge : de
70 à 75 ans, de 75
à 80 ans et plus
de 80 ans. Avec
un taux de survie
à 5 ans supérieur
à 92 % et supérieur à 85 % à 7 ans, quel que soit l’âge, il ressort
de cette étude que, lorsqu’elles sont complètement et correctement soignées, les patientes les
plus âgées ont autant de chance d’être guéries
que les plus jeunes.
« Management of Operable Invasive Breast Cancer in
Women Over the Age of 70: Long-Term Results of a LargeScale Single-Institution Experience. »
Laki F. et coll.
Ann Surg Oncol. Juin 2010, 17(6):1530-8.
(1)
« Breast Lesions: Quantitative Elastography with
Supersonic Shear Imaging-Preliminary Results. »
Athanasiou A. et coll.
Radiology. Juillet 2010, 256(1):297-303.
(2)
« Lobular Invasive Carcinoma of the Breast is a
Molecular Entity Distinct from Luminal Invasive Ductal
Carcinoma. » Gruel N. et coll.
Eur J Cancer. Septembre 2010, 46(13):2399-2407.
Biophysique
UN GOULET D’ÉTRANGLEMENT
SOUS TENSION
Les membranes jouent un rôle important dans
de multiples fonctions de la cellule, notamment
dans le trafic intracellulaire ou le transport d’informations. Elles se déforment, se courbent, s’invaginent, forment de nouveaux compartiments
cellulaires... A l’Institut Curie, ces phénomènes
membranaires font l’objet d’études approfondies, menées par différentes équipes. L’équipe
de Patricia Bassereau vient ainsi de publier des
travaux portant sur la dynamine : en formant par
polymérisation un manteau hélicoïdal encerclant
le tube membranaire, elle induit la courbure de
la membrane. Mais l’équipe vient de montrer
que la force engendrée par la polymérisation de
la dynamine, si elle est suffisante pour déformer
la membrane, peut aussi, à basse concentration