DOULEUR ET SCHIZOPHRÉNIE:

DOULEUR ET SCHIZOPHRÉNIE:
QUAND L’ESPRIT IGNORE
LES APPELS GRANDISSANTS DE LA MOELLE
Stéphane Potvin, PhD
Chercheur-boursier Junior 1
Fonds de Recherche en Santé du Québec
Centre de rercherche Fernand-Seguin
Département de psychiatrie
Université de Montréal
Conflits d’intérêt potentiels
• Fellowship avec Eli Lilly (présent)
• Deux subventions d’AstraZeneca (dans le passé)
UNE INDIFFÉRENCE À LA DOULEUR
DANS LA SCHIZOPHRÉNIE ?

Cinq séries d’évidence
• Anecdotes cliniques (Kraepelin & Bleuler)
o Infarctus du myocarde
o Cas d’auto-mutilation
• Faible prévalence de douleurs chroniques dans la
schizophrénie
• Faible prévalence de la schizophrénie chez les patients
qui souffrent de douleurs chroniques
• Plus petites doses d’analgésiques en post-op (Kudoh)
• Études expérimentales
UNE SYNTHÈSE DE LA LITTÉRATURE EXPÉRIMENTALE
•
Caractéristiques
–
–
–
–
•
12 études / 583 participants
Stimuli électriques (5) et thermiques (6)
Seuils de douleur, surtout (6)
Surtout patients à l’interne (7)
Effet global
– Les seuils de douleur sont élevés dans la SCZ
(hypoalgésie)
– Peu importe la modalité de stimulation
– Valable chez les patients sans antipsychotiques

Potvin S, Marchand S. Hypoalgesia in schizophrenia is independent
of antipsychotic drugs: a meta-analysis. Pain 2008; 138 (1): 70-8.
POURQUOI CETTE INDIFFÉRENCE À LA DOULEUR
DANS LA SCHIZOPHRÉNIE?

Les symptômes positifs ?

Symptômes négatifs ?
???

Déficits cognitifs ?

Toxicomanie ?

La génétique

Antipsychotiques ?

Mécanismes purement physiologiques ?

Hypothèses neurochimiques ?
1. Les symptômes positifs?




Seuils de douleur élevés chez patients…
• À l’interne? oui; à l’externe? peu d’études
Étude de Song & Yi, 2000 (Jochum, 2006)
• Plus de symptômes positifs, moins de douleur
101 cas graves d’automutilation (Large, 2008)
• Organes génitaux, yeux, membres
• >90% des patients ont des idées délirantes
• 70%, de nature religieuse
• 70%, par rapport à la région amputée
• 55%, premier épisode
• 50%, absence de douleur
• 25% de toxicomanie
L’oeuf et la poule
2. Les symptômes négatifs?




Question
• L’indifférence relative à la douleur dans la SCZ est-elle
le reflet d’une indifférence plus générale sur le plan
affectif?
Étude de Dworkin et al., 1993
• Plus d’affect plat, moins de douleur
Affect plat dans la schizophrénie
• Sexualité
• Odeurs agréables
• Tristesse
• Relations sociales
Fahim et al., 2004
3. Les déficits cognitifs ?

70-75% des patients SCZ ont des déficits cognitifs

Domaines cognitifs variés




Déficits cognitifs = meilleurs prédicteurs du fonctionnement
social
Hypothèse: Inattention  indifférence à la douleur
Rappel:
• Distraction  ↓↓↓ douleur
Une seule étude (Potvin, 2008): pas de corrélation
• Mémoire de travail
• Fonctions excécutives
4. La toxicomanie ?

Presque toutes les substances psychoactives ont des effets anti-douleur
• Héroïne (morphine)
• Alcool (tolérance)
• Cannabis (interprétation)
• Amphétamines & cocaïne (animal)
• Phencyclidine (kétamine)

Anecdote clinque / itinérance

Indifférence à la douleur chez patients sans toxicomanie

Facteur contributif ?
• Possible
5. La génétique ?




Étude de Hooley et al., 2001
Apparentés de permier degré avec et sans histoire familiale
schizophrénie
• 53 étudiant(e)s universitaires
Stimulation mécanique
• Algomètre à pression
• Seuils de douleur / tolérance
Résultats
• Apparentés avec histoire familiale  moins de douleur
• Relation avec la schizotypie
(pensées magiques & aberrations perceptuelles)
6. Les antipsychotiques ?

Mécanismes d’intérêt
• Opioïdes (Clozaril & Risperdal)
• Transporteur de la 5-HT (Zeldox)
• Transpoteur de la NÉ (Seroquel)

Chez l’animal
• Clozaril & Modecate

Chez l’humain
• Tiapride (douleur cancéreuse)
• Dropéridol (maux de tête)
• Nozinan (douleurs chroniques réfractaires?)


Normalisation de la douleur (Song & Yi, 2000)
Crampes dystoniques  douleur
7. Les systèmes endogènes de modulation
de la douleur ?


Principes
• ↑ des systèmes excitateurs
• ↓ des systèmes d’inhibition
développement &
persistence de la douleur
(Potvin, en préparation)
Procédures
• Thermode de Peltier (To = 46.5oC) / COVAS
• Immersion dans un bassin d’eau froide (To = 7 à 12 oC)
• Thermode
RÉSULTATS TYPIQUES
VAS
(pain intensity)
(0-100)
To fixe
Sommation
temporelle
Hypo- / hyper-algésie
Temps
(120 sec)
RÉSULTATS TYPIQUES II
VAS
(pain intensity)
(0-100)
To fixe
Systèmes
inhibiteurs
Temps
(120 sec)



23 schizophrènes & 29 controls
Exclusion / mesures
• Âge et sexe
• Symptômes, cognition, SEP
• Pas d’antidpéresseurs
• Pas de douleur chronique,
pas d’analgésiques

Hypothèses
• hypoalgésie
• ↓ Σ temporelle
• ↑ CIDN
La schizophrénie serait-elle une “anti-fibromyalgie” ???
RÉSULTATS NÉGATIFS
Schizophrenia Controls
To expérimentale 46.8 (1.0)
46.7 (0.9) p= 0.873
Pas d’hypoalgésie
Douleur (0 à 100)
Group
Pre
Post
Schizophrenia 50.9 (13.0) 39.3 (16.5)
Controls
p-value
0.356
53.9 (18.7) 38.2 (18.9)
Systèmes inhibiteurs similaires
Temporal Summation in Healthy but not in Schizophrenia
65,00
60,00
Mean VAS
55,00
50,00
45,00
Controls
Schizophrenia
Linéaire
(Controls)(Controls)
Linear
Regression
y = 0,1048x + 47,385; R2 = 0,803
Linéaire (Schizophrenia)
Linear Regression (Schizophrenia) y = 0,0146x + 49,199; R2 = 0,031
40,00
35,00
30,00
15
25
35
45
55
65
75
85
95
105
115
Time (sec)
ABSENCE DE SENSIBILISATION
Un phénomène unique chez l’humain ???
UNE ÉTUDE D’APPROFONDISSEMENT



12 schizophrènes & 13 sujets sains
Mesures: les mêmes que l’étude
précédente
Exclusion: les mêmes
Électrode de
recueil
Stimulateur
électrique
Électrode de
stimulation électrique
du nerf sural
LA RÉPONSE DE LA MOELLE…
7 sec
1 sec
LA RÉPONSE DE LA MOELLE EST INTACTE
7 sec
1 sec
QUAND L’ESPRIT IGNORE LES APPELS
GRANDISSANTS DE LA MOELLE

Lévesque M, Potvin S, Marchand S, Stip E, Grignon S, Lalonde P,
Lipp O, Goffaux P. Pain perception in schizophrenia: evidence of a
unique. Pain and Medicine; Soumis
UN MORCELLEMENT DE L’EXPÉRIENCE DE LA DOULEUR
•
Sujets sains  corrélations positives entre:
o Seuil de douleur subjective, seuil du réflexe
o Douleur subjective et amplitude du réflexe (7 sec)
o Douleur subjective et amplitude du réflexe (1 sec)
•
Dans la schizophrénie ? Pas de corrélation…
•
Observations qualitatives
• Découplage entre la douleur subjective et l’expression
faciale dans la schizophrénie
ma douleur
est atroce…
j’ai pas mal
LA COMPOSANTE ÉVALUATIVE
Sujets sains
Schizophrénie
Moelle
Moelle
Expression
Expr
Subj
•
SCZ  difficultés d’auto-évaluation
•
•
•
•
Réponse
subjective
Idées délirantes: Par définition, manque d’insight
La cognition subjective (SSTICS; Stip, 2011)
Les symptômes extrapyramidaux (Zhornitsky, 2011)
Les parents des personnes atteintes de la schizophrénie (SQS)
UN OUBLI ! LA MÉMOIRE…
•
Contradiction
• Entrevues psychiatriques  émoussement de l’affect
• Questionnaires auto-rapportée  émoussement de l’affect
• Études expérimentales en laboratoire ? Pas clair du tout
(Cohen, 2010)
•
Hypothèse: L’expérience émotionnelle serait moins déficitaire que
la mémoire émotionnelle dans la schizophrénie
•
Travaux d’Adrianna Mendrek
15 minutes
Positive
Neutral
Negative
Emotional
task
Memory
task
EXPÉRIENCE VS MÉMOIRE ÉMOTIONNELLE ?
•

Pas de différence entre 37
SCZ et 37 sujets sains dans
l’expérience émotionnelle,
indépendamment de la valence
(positive, négative) et de
l’intensité (faible, forte) des
stimuli affectifs
•
•
Différence marquée dans la
reconnaissance
Peu importe la valence et
l’intensité
Lakis N, Jimenez J, Mancini-Marie A, Stip E, Lavoie M, Mendrek A. Neural
correlates of emotion recognition memory in schizophrenia: effects of valence
and arousal. Psychiatry Research: Neuroimaging 2011; 194: 245-56.
8. DES ALTÉRATIONS NEUROCHIMIQUES ?
•
1) Le glutamate
– Ketamine  effets “psychotic-like” (Krystal, 1994)
– Ketamine  ↓ Σ temporelle (Staud, 2007)
•
2) La dopamine
• ↑ libération de dopamine dans la SCZ (Kapur, 2009)
(amphetamine challenge)
•
Dopamine (système de récompense)
 effets anti-douleur (Potvin, 2009a)
• COMT & douleur expérimentale
• Dopamine, TEP, douleur expérimentale
• COMT & fibromyalgie
• DRD3 & douleur expérimentale (Potvin, 2009b)
8. DES ALTÉRATIONS NEUROCHIMIQUES ?
•
3) Les cannabinoïdes endogènes ?
• Anandamide & 2-AG (Ameri, 1999)
• Récepteurs CB1 et CB2
•
↑ anadamide dans le LCR dans la SCZ (Giuffrida, 2004)
(effet moins net en périphérie; Potvin, Soumis)
•
Efficacité dans tous les modèles animaux de la douleur
(Beaulieu, 2007)
• Résultats plus mitigés chez l’humain
Nabilone
(1mg)

Redmond W, Goffaux P, Potvin S,
Marchand S. Anti-hyperalgesic
properties of nabilone – evidence
of a sex-difference. Current
Medical Research and Opinion
2008; 24 (4): 1017-24.
Nabilone (1mg)
UN PARALLÈLE
FRAPPANT !
Temporal Summation in Healthy but not in Schizophrenia
65,00
60,00
Mean VAS
55,00
50,00
45,00
Controls
Schizophrenia
Linéaire
(Controls)(Controls)
Linear
Regression
y = 0,1048x + 47,385; R2 = 0,803
Linéaire (Schizophrenia)
Linear Regression (Schizophrenia) y = 0,0146x + 49,199; R2 = 0,031
40,00
35,00
30,00
15
25
35
45
55
65
75
Time (sec)
85
95
105
115
RÉCAPITULATION & REMERCIEMENTS
•
Take-home messages
• Schizophrénie ≠ syndrome d’insensibilité congénitale à la
douleur
• Les mécanismes de freinage semblent normaux
• État réfractaire à la sensibilisation centrale à la douleur ?
• Morcellement de l’expérience de la douleur dans la SCZ
• Composante évaluative de la douleur = sous-étudiée
•
Remerciements
• Fonds de Recherche en Santé du Québec
• L’Institut Servier
•
Équipe Douleur de l’UdS: Philippe Goffaux, Serge Marchand,
Mylène Lévesque
Psychiatres: Olivier Lipp, Pierre Lalonde, Emmanuel Stip
CRFS: Marc Lavoie, Vesela Zaharieva, Adrien Tempier
•
•
DIAPOS SUPPLÉMENTAIRES
RIII-MÉTHODOLOGIE
Painful sensations were evoked through transcutaneous
electrical stimulations of the sural nerve (across the
retromalleolar path of the left leg). Stimulations consisted
of a volley of five electrical pulses (square waves, each 1 ms
long) administered at a rate of 240 Hz using a constant current
stimulator. A stimulation volley lasted 21 ms. Stimulations
produced a NFR response that was measured via an
electromyographic (EMG) recording of the biceps femoris (i.e.
knee-flexor muscle). Reflex threshold was determined using an
iterative staircase method. EMG activity was considered
reflexive when its amplitude exceeded baseline activity levels
by at least 1.5 standard deviations. Withdrawal reflex activity
was quantified by calculating the integral of the rectified EMG
signal between 90 and 180 ms.
Seuils de douleur: SS= 14mA; SCZ= 10mA
Seuils du réflexe: SS= 18mA; SCZ= 13.5mA