Téléchargez la fiche descriptive du projet en pdf

COMPRENDRE ET SOIGNER LES MALADIES
NEUROPSYCHIATRIQUES
COMPRENDRE LES MÉCANISMES DE LA MALADIE DE PARKINSON, DES
TROUBLES DÉFICITAIRES DE L’ATTENTION ET DE LA DÉPENDANCE AUX DROGUES.
Image confocale d’un neurone des
noyaux de la base d’une souris
Alban de Kerchove d’Exaerde
1 LES ENJEUX MAJEURS
L’ensemble des maladies affectant le
cerveau touche plus de 34% de la
population en Europe.
Les dépendances aux drogues ou
toxicomanies, la maladie de Parkinson,
la schizophrénie, les troubles de
l’humeur et de l’anxiété, et les troubles
déficita ires de l’a tt en t ion a vec
hyperactivité (TDAH) impliquent un
ensemble de régions cérébrales
appelées les noyaux de la base.
Notre laboratoire étudie le
fonctionnement de cette région du
cerveau dans le but de comprendre les
mécanismes de ces maladies,
qui
représentent à elles seules 47% des
coûts des maladies du cerveau, pour
permettre d’améliorer et de concevoir
des stratégies thérapeutiques plus
efficaces.
Les noyaux de la base sont un ensemble de
populations neuronales se trouvant sous le
cortex et dont le rôle physiologique principal est
de contrôler nos mouvements ainsi que le
système de la récompense à la base de la
plupart de nos apprentissages quotidiens.
Alban de Kerchove
Né en 1966. Ingénieur chimiste (UCL),
Docteur en sciences agronomiques et
en bioingéniérie (UCL), Post-doc dans
le laboratoire de neurobiologie
moléculaire du Pr. Jean-Pierre
Changeux (Institut Pasteur) . Alban de
Kerchove est chercheur WELBIO,
Maître de recherches du FNRS,
Professeur à la Faculté de Médecine et
de Sciences de l’ULB, Principal
Investigator dans le laboratoire de
Neurophysiologie de l’ULB
Neuroscience Institute (UNI). Le Dr.
Alban de Kerchove est spécialisé en
Neurobiologie moléculaire et
comportemantale des systèmes de la
récompense et du contrôle moteur. Il
est lauréat de bourses et grants
prestigieux dont notamment: Walloon
Excellence in Lifescience and Biotechnology (WELBIO), Bourse Marie
Curie, Bourse Institut Pasteur, la
Fédération Wallonie-Bruxelles, le
Fonds National de la Recherche
Scientifique.
2 LES NOYAUX DE LA BASE - UN DÉFI SCIENTIFIQUE ET TECHNIQUE
Le défi majeur est de comprendre le rôle de ces différentes
populations de neurones dans
des traits comportementaux
(motivation, locomotion, attention) et d’aptitudes cognitives
(apprentissage) en condition
physiologique normale ou pathologique.
Pour y arriver, notre laboratoire a
développé de nouvelles
techniques qui permettent un
contrôle spécifique de l’activité
de ces populations de neurones
en respectant une échelle de
temps liée à leur physiologie, la
milliseconde, durant une tâche
comportementale.
Nous avons ainsi développé des
souris transgéniques ciblant
spécifiquement des populations
distinctes de neurones des
noyaux de la base, et établi des
modèles d’étude de maladies
comme les TDAH, la dépendance
aux drogues ou la maladie de
Parkinson.
Nos trois objectifs principaux :
UNE COMBINATOIRE SCIENTIFIQUE ET TECHNIQUE UNIQUE
EN BELGIQUE
Dans ce but, nous appliquons
l’opto- et la pharmaco-génétique
couplées à des paradigmes
comportementaux en y associant
des approches d’électrophysiologie in vivo et d’imagerie
intravitale pour corréler l’activité
des neurones aux comportement
observés.
> comprendre les mécanismes
impliqués dans les troubles
déficitaires de l’attention avec
hyperactivité (TDAH).
> mettre en évidence les mécanismes qui vont mener à la
dépendance aux drogues.
> comprendre les troubles
moteurs caractéristiques de la
maladie de Parkinson.
Parmi ces techniques redéfinissant les concepts d’organisation
et de communication neuronale
nous développons l’optogénétique et la pharmacogénétique
qui permettent d’activer ou
d’inhiber des populations de
neurones spécifiques (génétiquement ciblées)
grâce à la
lumière (opto) ou
à des
molécules inertes (pharmaco).
Représentation schématique des noyaux
de la base chez la souris (image de gauche)
et l’homme dont l’organisation est tout à
fait identique et donc extrapolable.
Adapté de Nelson & Kreitzer (2014)
3 CIBLER FINEMENT LES CIRCUITS DE NEURONES IMPLIQUÉS DANS
LES TROUBLES DÉFICITAIRES DE L’ATTENTION AVEC HYPERACTIVITÉ (TDAH)
Un premier projet prometteur
cible les TDAH, qui touchent 5 à
10% des enfants, grâce à un
modèle novateur de cette
maladie par lequel nous
récapitulons ses caractéristiques
comme la diminution de l’hyperactivité suite à la prise de
p syc ho st i mula nt s ( a mp h é tamine, Rilatin), qui est le
traitement le plus utilisé mais qui
a des effets secondaires (assuétudes, troubles nutritionnels et
métaboliques).
L’effet thérapeutique des psychostimulants, libèrent des neurot r a n s m e t t eu r s c o m me l a
dopamine, la noradrénaline et la nous évaluerons les rôles
sérotonine, n’est pas encore r e s p e c t i f s d e c e s t r o i s
compris.
neurotransmetteurs dans notre
modèle de TDAH sur les divers
L’originalité et l’intérêt de notre symptômes exprimés.
modèle sont sa lésion très
spécifique au sein des noyaux de Ces résultats permettront de
la base délimitant le système à développer de nouvelles stratéétudier et apportant une réflexion gies thérapeutiques ou molécules
nouvelle sur l’implication de cette ciblant spécifiquement les
structure cérébrale dans les circuits de neurones impliqués
TDAH.
en tenant compte de la symptomatologie des patients et en
A l’aide d’approches opto- et diminuant les effets secondaires.
pharmacogénétiques dans des
paradigmes comportementaux
qu i mesurent l’at t ent ion,
l’impulsivité et l’hyperactivité,
4 LE GÈNE Maged1 ET LES DÉPENDANCES AUX DROGUES
Notre second projet vise la
dépendance aux drogues, dont le
coût en Europe est de plus de 65
milliards €/an.
Nous avons identifié un gène
(Maged1) dont l’inactivation rend
les souris totalement insensibles
aux effets de drogues d’abus
comme la cocaïne ou les opiacés.
Ces observations définissent ce
gène comme une cible privilégiée
de traitement contre les risques
d’assuétudes.
Nous identifions actuellement les
régions cérébrales des circuits
d e l a r éc o m p en s e d a n s
lesquelles ce gène joue un rôle
prépondérant.
Ceci est réalisé par le
développement de modèles
transgéniques permettant
l’inactivation de ce gène dans ces
régions, et par l’étude combinée
de comportements addictifs et de
pa ra mèt res élect rophysio logiques.
Nous voulons ainsi comprendre
le(s) mécanisme(s) par le(s)quel
(s) ce gène agit sur ces différents
types neuronaux. Dans ce but,
nous utiliserons des approches
de purification des neurones par
tri cellulaires dans lesquels ce
gène agit pour identifier le(s)
partenaire(s) de la protéine codée
par ce gène, et ainsi son
mécanisme d’action.
5 MALADIE DE PARKINSON: LES POPULATIONS NEURONALES IMPLIQUÉES
DANS LA MOTRICITÉ ET LA COGNITION
La maladie de Parkinson qui se
caractérise par la perte des
neurones qui sécrètent de la
dopamine et induit dans un
premier temps des troubles
moteurs suivi de
troubles
cognitifs.
La dopamine est un acteur
majeur du bon fonctionnement
des noyaux de la base mais elle
n’agit pas seule.
Nous voulons donc dans ce
troisième projet comprendre les
autres systèmes qui influencent
la motricité et la cognition dans
la maladie de Parkinson pour
pouvoir
agir
sur
eux
indépendamment de la dopamine
pour améliorer l ‘état des
patients.
Dans ce but nous avons
développé une approche
innovante permettant
de
connaître très exactement les
différents types de populations
neuronales en dehors des noyaux
de la base qui influencent ceux-ci
et de pouvoir en déterminer les
rôles par des approches
optogénétiques et d’électrophysiologie in vivo durant des
tâches motrices ou cognitives.
Coupe d’un cerveau de souris exprimant des
opsines (protéines microbiennes sensible à
la lumière (opto)) dans une population de
neurones des noyaux de la base ciblée
génétiquement (génétique) pour permettre
de contrôler son activité par la lumière.
PARKINSON ET NOYAUX DE LA BASE
La maladie de Parkinson est
caractérisé par la perte des neurones
qui produisent de la dopamine dans
une des structures des noyaux de la
base qui est appelée la Substance
Noire compacte (SNc en orange sur le
schéma des noyaux de la base, voir
page précédente). Les neurones de la
SNc projette vers le Caude Putamen
qui est le noyau d’entrée des noyau de
la base et influence ainsi leur bon
fonctionnement.
Ces 3 projets innovants, visant à comprendre
le rôle de populations neuronales ou de gènes
dans des maladies neuropsychiatriques dont
la prévalence s’accroît et les comorbidités se
multiplient, permettront d’élaborer de
nouveaux axes thérapeutiques mais aussi
d’identifier les mécanismes d’action des
réseaux de neurones majeurs dans les
circuits de la récompense, de l’attention et de
la motricité, et qui sont au cœur de ces
pathologies.
Les recherches du Dr. Alban de Kerchove sont soutenues notamment par:
6 LABORATOIRE DE NEUROPHYSIOLOGIE, ULB NEUROSCIENCE INSTITUTE
Le laboratoire de Neurophysiologie fait partie de l’ULB
Neuroscience Institute créé en
2013 et qui rassemble plus
de 150 chercheurs et 18 équipes
couvrant toutes les dimensions
de la complexité du cerveau de la
neurobiologie moléculaire et
cellulaire aux neurosciences
cognitives et cliniques.
Le laboratoire a développé une
approche transdisciplinaire allant
du moléculaire (transgenèse) à
l’organisme (comportement) en
passant par la cellule -le neurone
- (imagerie fonctionnelle, électro
-physiologie, génétique), la
population neuronale (opto- et
pharmaco-génétique, micro
imagerie fonctionnelle), le réseau
(électrophysiologie, imagerie
fonctionnelle) par laquelle nous
avons développé l’ensemble des
techniques « state of the art »
pour pouvoir nous placer de
façon concurrentielle dans
l’environnement compétitif des
neurosciences contemporaines et
de façon unique en Belgique.
De plus, le laboratoire a
développé la plateforme
d’imagerie fonctionnelle de la
faculté de Médecine (LIMIF) qui
est un support très important
dans nos divers projets.
Le laboratoire bénéficie aussi de
l’environnement d’autres plateformes techniques de la faculté
de Médecine telles que les
plateformes de transgénèse, de
génomique, de protéomique et
de triage cellulaire.
Le laboratoire collabore avec
différentes grandes équipes
internationales notamment: au
Collège de France, à L’Ecole
Normale Supérieure, à Columbia
University (USA),
à Mc Gill
University (Canada).
Le laboratoire s’est notamment
illustré internationalement en
ayant été le premier à montrer in
vivo le rôle inhibiteur sur la
locomotion et la récompense
d’une des populations neuronales
des noyaux de la base.
Inhibition optogénétique de neurones des
noyaux de la base lors d’une tâche
d’apprentissage moteur chez une souris.
7 BESOINS BUDGÉTAIRES SUR 4 ANS
2 chercheurs expérimentés
seront nécessaires pour les
approches d’optogénétique et de
neurophysiologie in vivo qui
requièrent de très hautes
qualifications d’expertise
technique et d’analyse, étant
donné la complexité de ces
approches.
(amplificateurs, optrodes et
tétrodes, logiciel d’analyse et de
traitement des signaux
électrophysiologiques).
Afin de rester concurrentiel nous
allons devoir augmenter le
nombre d’outils d’optogénétique
à combiner avec le comportement (lasers, cages opérantes,
amplificateurs, fibres optiques,
etc) en microscopie (microcaméras
implantables
permettant de l’imagerie durant
la réalisation de t âches
comportementales et logiciel
d’analyse d’image, du matériel
d’électrophysiologie in vivo
La bonne réalisation de notre
projet et de ces expériences
nécessite l’achat régulier
de
réactifs et de petits matériaux de
biologie moléculaire, cellulaire,
d’électrophysiologie, d’optogénéti
-que, de frais d’utilisation de
plateforme et d’animalerie.
Nous devrons augmenter la
capacité de notre animalerie pour
réaliser de nouveaux tests
comportementaux.
1. Projet T.D.A.H.
Salaire post-doc
Optogénétique
Microendoscopie
Consommables/plateforme/animalerie
Total sur 4 ans:
250.000€
50.000€
150.000€
130.000€
580.000€
2. Projet DÉPENDANCES DROGUES
Salaire post-doc
Transgénèse virale et
analyse comportementale
Consommables/plateforme/animalerie
Total sur 4 ans:
250.000€
50.000€
130.000€
430.000€
3. Projet MALADIE DE PARKINSON
Salaire post-doc
Optogénétique
Électrophysiologie in vivo
Consommables/plateforme/animalerie
Total sur 4 ans:
Pour plus d’informations : Fondation ULB - Fondation d’utilité publique - Av. F. D. Roosevelt, 50, CP 129 - B - 1050 Bruxelles
tél + 32 (0)2 650 22 94 - [email protected] - www.fondation.ulb.ac.be - IBAN BE95 3630 4292 4358 BIC: BBRUBEBB
Les dons sont déductibles fiscalement à partir de 40€/an - La Fondation peut également recevoir des legs à taux réduits.
250.000€
50.000€
100.000€
130.000€
530.000€