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Accidents anaphylactoïdes per-anesthésiques - J. MOTIN, R. DUBOST, B. PHAM, L. GUILLOUX
ACCIDENTS ANAPHYLACTOÏDES
PER-ANESTHESIQUES
J. MOTIN*, R. DUBOST*, B. PHAM*, L. GUILLOUX**
* DŽpartement dÕAnesthŽsie-RŽanimation - H™pital Edouard Herriot - Lyon
** Institut Pasteur - Lyon
On dŽsigne sous le terme de rŽaction anaphylacto•de (Watkins, 1978) toute rŽaction
clinique anormale observŽe apr•s administration dÕun produit anesthŽsique ou survenant lors dÕune
anesthŽsie.
Cette dŽfinition ˆ lÕavantage de ne pas prŽjuger du mŽcanisme par lequel ces rŽactions
sont gŽnŽrŽes, et de souligner le caract•re brutal de la rŽaction, ˆ lÕinstar dÕune rŽaction
anaphylactique vraie IgE-dŽpendante.
MECANISMES
En lÕŽtat actuel des connaissances, les rŽactions anaphylacto•des peuvent relever de
plusieurs mŽcanismes :
1°) Immunologiques : IgE-dŽpendants (cas le plus frŽquent pour les curares
anesthŽsiques) ; parfois IgG-dŽpendants (cas des dextrans) ; exceptionnellement par IgG-STS.
2°) Libération non spécifique de cytokines : histamine, prostaglandine E2, LTC4.
La majoritŽ des produits injectŽs sont plus ou moins Çhistamino-libŽrateursÈ, mais chez
certains sujets prŽsentant une aptitude particuli•re ˆ la libŽration des mŽdiateurs de lÕinflammation,
lÕhistamino-libŽration peut •tre suffisamment importante pour donner de signes cliniques
pathologiques. Ces manifestations augmentent avec la vitesse dÕinjection et la concentration des
produits utilisŽs.
3°) Activation du Complément : par la voie alterne directement au niveau de C3.
LÕactivation par la voie normale (C1) est Žgalement possible par un complexe antig•ne-anticorps.
CÕest par cette voie que les complexes immuns IgG-spŽcifiques-dextrans entra”nent un collapsus
par libŽration dÕanaphylatoxines.
4°) Enfin, certaines rŽactions rel•vent de mécanismes variés et partiellement connus. Le
propyl•ne glycol, les produits de contraste iodŽs, peuvent activer le facteur XII par leur
hyperosmolaritŽ et, chez certains sujets prŽsentant une anomalie qualitative de C1INH, entra”ner
une libŽration de mŽdiateurs vaso-dilatateurs. Les anesthŽsiques locaux de type amide (Lidoca•ne)
sont exceptionnellement responsables dÕune allergie IgE-dŽpendante. Les parabens, conservateurs
frŽquemment associŽs, sont parfois en cause. Le r™le des sulfites, anti-oxydants, est parfois mis en
Žvidence par un test de provocation. Cependant, le mŽcanisme intime reste difficile ˆ prouver :
anticorps IgE spŽcifiques ou anomalie mŽtabolique ?
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FREQUENCE
La frŽquence des accidents anaphylacto•des peut •tre estimŽe ˆ partir des grandes
enqu•tes rŽalisŽes en Angleterre, en Australie et en France, o• depuis une vingtaine dÕannŽes
plusieurs groupes sÕintŽressent ˆ ce probl•me. Ces Žtudes font Žtat dÕune rŽaction anaphylacto•de
pour 3500 anesthŽsies, tous mŽcanismes confondus et ˆ un incident ou accident allergique toutes
les 6500 anesthŽsies. Ce chiffre reste cependant approximatif.
On connait mieux par contre lÕimplication relative des produits anesthŽsiques dans ces
rŽactions. La derni•re enqu•te nationale rŽalisŽe par M.C. LAXENAIRE en 1995, rapporte les
rŽsultats de 1696 bilans allergo-anesthŽsiques effectuŽs apr•s incident ou accident anaphylacto•de
per-opŽratoire entre janvier 1992 et juin 1994. LÕorigine anaphylactique de lÕaccident a ŽtŽ prouvŽe
chez 966 patients (57 %) et rapportŽe ˆ 993 substances (28 bi-anaphylaxies). Les subtances
responsables des accidents ont ŽtŽ principalement les curarisants (tableau 1) puis le latex. Une
anaphylaxie croisŽe entre les diffŽrents curares a ŽtŽ trouvŽe dans 74 % des cas dÕallergie ˆ un
curare.
Tableau 1 : Substances responsables des chocs anaphylactiques.
n
%
Curarisants
587
59,0
Latex
189
19,0
Hypnotiques
58
5,8
BenzodiazŽpines
22
2,2
Morphiniques
36
3,7
Collo•des
47
4,8
Antibiotiques
32
3,3
Divers
23
2,3
Le nombre dÕaccidents anaphylacto•des pŽri-opŽratoire ne semble pas rŽgresser si lÕon
compare les trois enqu•tes successives rŽalisŽes en 1990, 1993 et la derni•re enqu•te de 1995.
Par contre, on constate une augmentation tout ˆ fait caractŽrisŽe et tr•s prŽoccupante de lÕallergie
au latex. Cette derni•re Žtait responsable de 0,5 % des accidents dans lÕenqu•te de 1990 puis de
12,6 % dans celle de 1993, elle est actuellement de 19 %.
On peut sÕinterroger sur les raisons du r™le prŽpondŽrant jouŽ par les curares, alors que ce
mŽdicament nÕest bien Žvidemment pas de prescription courante, et que 30 ˆ 40 % des sujets ayant
prŽsentŽ un choc anaphylactique aux curares, Žtaient curarisŽs pour la premi•re fois. Il semble bien
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que le phŽnom•ne principal soit liŽ ˆ la prŽsence dÕanticorps reconnaissant plus particuli•rement
les groupements ammoniums quaternaires des curares. Ces molŽcules de constitution tr•s variŽe
(linŽaires ou cycliques) poss•dent en effet toutes, deux ou plusieurs ÇNH4È et sont susceptibles de
ponter directement les IgE spŽcifiques, sans nŽcessiter une fixation prŽalable par covalence sur une
protŽine. Elles se comporteraient donc comme des antig•nes complets malgrŽ leur poids
molŽculaire faible (500 ˆ 1300 daltons). Le fait que le VŽcuronium, ne poss•de quÕun NH4, ne plaide
pas contre cette hypoth•se, car au pH sanguin lÕazote tertiaire est protonŽ. Cela expliquerait la tr•s
grande frŽquence des allergies croisŽes aux diffŽrents curares. Toutefois, si NH4 constitue un
dŽterminant majeur, lÕŽpitope rŽel semble comporter un secteur plus vaste de la molŽcule de curare,
qui nÕa pas ŽtŽ individualisŽ. En effet, les intradermo-rŽactions rŽv•lent frŽquemment une allergie ˆ
deux, ou trois curares, mais rarement une allergie croisŽe ˆ tous les curares, alors que ces derniers
poss•dent tous des NH4. DÕautre part, si le RAST-fixation NH4 est positif, lÕinhibition de la fixation
par les difŽrents curares est tr•s inŽgale. La plus importante concerne en r•gle le curare
responsable de lÕacident.
LÕhypoth•se ÇNH4È expliquerait assez bien la sensibilisation ÇlatenteÈ des sujets nÕayant jamais
re•u prŽalablement de curare. Elle serait le fait de contacts rŽpŽtŽs avec les NH4 de
lÕenvironnement moderne : antiseptiques, comestiques, lessives, produits de rin•age, de piscine, de
nettoyage, etc... . Cela explique peut-•tre la forte prŽpondŽrance des femmes concernŽes par cette
allergie. Pour dÕautres, il pourrait sÕagir dÕIgE spŽcifiques Çauto-immunesÈ dirigŽes contre les NH4
ÇnaturelsÈ : acŽtyl-choline, phospho-lipides membranaires, lŽcithine. Enfin, il nÕest pas exclu quÕil
sÕagisse dÕIgE spŽcifiques dirigŽes contre des NH4 alimentaires : lŽcithine des oeufs, lŽgumineuses,
etc...mais il sÕagit encore dÕhypoth•se.
La rŽvŽlation de la derni•re enqu•te nationale est la mise en Žvidence de la frŽquence des
anaphylaxies au Latex des gants chirurgicaux (19 %). Dans une Žtude personnelle nous avons eu
lÕoccasion de porter 62 fois ce diagnostic lors dÕincidents ou accidents survenus en pŽriode peropŽratoire. Ce phŽnom•ne est liŽ ˆ la persistance sur le caoutchouc de traces de protŽ•nes du suc
dÕHevea braziliensis. Ces protŽ•nes constituent des allerg•nes tr•s puissants. Les enfants subissant
des interventions chirurgicales itŽratives (spina bifida) sont tout particuli•rement exposŽs ˆ ce
risque. Mais un nombre important de malades ne sont pas de poly-opŽrŽs et sont sensibilisŽs par
dÕautres contacts : port de gants de mŽnage, sensibilisation alimentaire possible par des protŽines
de nature voisine (banane, ananas, kiwi). Ce type de sensibilisation est particuli•rement ˆ redouter
en ObstŽtrique. Lors dÕune cŽsarienne, le contact de la zone dÕinsertion placentaire avec les mains
gantŽes du chirurgien est extr•mement Žtroit. Apr•s extraction de lÕenfant, un ocytocique est
habituellement administrŽ par voie intra-veineuse pour obtenir la contraction utŽrine. Cette derni•re
entra”ne une remise en circulation du sang utŽrin et avec lui des protŽines dŽposŽes lors de la
vŽrification utŽrine. Un choc peut alors survenir dans les minutes qui suivent et se compliquer
parfois dÕhŽmorragie grave. Nous avons pu observer 5 chocs de ce type, qui initialement avaient
ŽtŽ rapportŽs au SYNTOCINON, ocytocique injectŽ immŽdiatement avant la survenue du choc... .
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SIGNES CLINIQUES
LÕexpression clinique des rŽactions anaphylacto•des per-anesthŽsiques est assez simple :
- manifestations cutanŽes ˆ type de vaso-dilatation prŽdominantes ˆ la face mais
parfois gŽnŽralisŽes, suivies parfois plus tardivement dÕoed•me de Quincke ;
- collapsus cardio-vasculaire passager ou choc brutal et grave ;
- bronchospasme indŽpendant de lÕintubation pouvant •tre gravissime ;
- plus rarement, troubles du rythme cardiaque.
Des troubles de la coagulation peuvent appara”tre secondairement, notamment en
ObstŽtrique, durant les 12 premi•res heures.
LÕŽvolution peut encore •tre gravissime (6 % des chocs sont encore mortels), mais les
anesthŽsistes sont actuellement bien au courant des moyens thŽrapeutiques efficaces, et la
mortalitŽ rŽcente est nettement plus faible. En corollaire, le nombre des patients adressŽs en bilan
post-anesthŽsique cro”t.
DIAGNOSTIC
Le diagnostic du produit et du mŽcanisme en cause est lÕobjectif de la Consultation
dÕAllergo-AnesthŽsie. Elle a lieu, en r•gle, 6 semaines apr•s lÕaccident. Le bilan comporte des tests
cutanŽs aux produits utilisŽs (prick et IDR) et aux produits de la m•me famille pharmacologique. Les
intradermo-rŽactions aux curares sont extr•mement fid•les et reproductibles, parfois m•me 10 ans
apr•s lÕaccident. La recherche des IgE spŽcifiques circulantes par RAST ou TDBH par
sensibilisation passive permet, avec assez de prŽcision, de dŽtecter des IgE dirigŽes contre les
ammoniums quaternaires. Cependant, la mŽthode reste encore grossi•re et nÕest pas rŽellement
spŽcifique des curares. Par contre, les faux nŽgatifs sont assez exceptionnels. LÕhistaminolibŽration sur sang total et cellules lavŽes donne de bons rŽsultats dans ce type dÕallergie
mŽdicamenteuse dans environ 50 ˆ 60 % des cas. La spŽcificitŽ para”t bonne, mais
malheureusement 20 ˆ 30 % des prŽparations sont inefficientes.
Le diagnostic reposera donc obligatoirement sur un ensemble dÕarguments :
- cliniques d’abord : lÕanalyse du protocole anesthŽsique et opŽratoire est essentiel ;
elle nŽcessite une bonne connaissance des mŽthodes anesthŽsiques et des modalitŽs de
manipulation et de stŽrilisation du matŽriel. Le diagnostic dÕimputabilitŽ est de plus en plus dŽlicat
en raison de la complexitŽ ÇchimiqueÈ croissante de lÕenvironnement per-opŽratoire (antibioprophylaxie, association dÕanesthŽsies loco-rŽgionales et gŽnŽrales, perfusion de liquides
variŽs...) ;
- cutanés : les prick-tests et les IDR rŽv•lent la prŽsence dÕIgE spŽcifiques fixŽes sur
les mastocytes cutanŽs. Les rŽsultats sont bien corrŽlŽs aux accidents cliniques ;
- biologiques : parmi les tests biologiques, les RAST, lorsquÕils existent et quÕils sont
contr™lŽs par une inhibition sont assez fiables mais pas toujours aussi spŽcifiques quÕon le
souhaiterait.
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Des techniques sophistiquŽes sont ˆ lÕŽtude : elles consistent ˆ dŽclencher lÕactivation des
basophiles par lÕantig•ne en prŽsente dÕIL3 qui sensibilise la rŽaction, et ˆ observer les variations
morphologiques des granulations des basophiles par cytomŽtrie de flux ou ˆ doser le LTC4 libŽrŽ.
On repŽrerait ainsi une Žtape prŽcoce de la dŽgranulation proprement dite. Cette technique peut
•tre rŽalisŽe sur sang frais ou ˆ partir du sŽrum par transfert passif sur des basophiles dÕun donneur,
prŽalablement dŽcapŽs, de leurs propres IgE.
Les rŽsultats ne sont pas encore parfaitement validŽs pour le diagnostic des allergies
mŽdicamenteuses.
MESURES PROPHYLACTIQUES
La relative frŽquence actuelle des accidents anaphylacto•des per-anesthŽsiques justifierait
la mise en place de mesures prophylactiques. Deux situations diffŽrentes sont ˆ envisager :
1¡) DŽtection prŽ-anesthŽsique dÕanticorps spŽcifiques : elle est possible pour le Latex
et les ammoniums quaternaires. Cependant, pour le premier il persiste des faux nŽgatifs, et pour le
second des faux positifs. Les RAST au penthotal, propofol, morphiniques, semblent fiables, mais ne
sont rŽalisŽs que par quelques laboratoires. Le risque de la procŽdure, en dehors du surcožt du
bilan prŽ-opŽratoire, est lÕexistence de faux positifs. Ces derniers devront obligatoirement subir un
bilan allergologique au moins partiel, ce qui alourdit la procŽdure opŽratoire. La rŽalisation de prick
lors de la consultation anesthŽsique a ŽtŽ proposŽe. Toutefois, un nombre important de malades se
prŽsentent ˆ cette m•me consultation alors que des benzodiazŽpines ont ŽtŽ prescrites. Les tests
sont alors fortement inhibŽs et lÕinterprŽtation nÕest plus possible. Ces difficultŽs rendent
actuellement les mesures prophylactiques tr•s spŽculatives. La mise ˆ disposition de techniques de
routine de dŽtection dÕanticorps spŽcifiques serait bienvenue.
2¡) LorsquÕun accident sÕest dŽjˆ produit et quÕun diagnostic dÕallergie IgE-dŽpendante
a ŽtŽ portŽ, la conduite ˆ tenir est thŽoriquement plus simple. Le mŽdicament et ses homologues
sont ˆ proscrire ou le contact per-opŽratoire ˆ Žviter (latex, formol, oxyde dÕŽthyl•ne). Les
anesthŽsistes disposent en r•gle de suffisamment de techniques pour assurer une anesthŽsie de
qualitŽ avec dÕautres produits. Le probl•me est cependant plus dŽlicat dans le cas des
myorelaxants car certaines chirurgies, notamment sous-diaphragmatiques ou coelioscopiques, sont
impossibles sans curarisation. Aussi, nous sommes nous penchŽs, avec lÕŽquipe du Professeur
D.A. MONERET-VAUTRIN, sur une possible inhibition de la rŽaction anaphylactique par hapt•nes
monovalents. Les rŽsultats sont encourageants in vitro. In vivo, quelques observations laissent
espŽrer un rŽel effet protecteur de ces hapt•nes. Les rŽsultats cependant sont irrŽguliers. Les
hapt•nes ne sont pas encore assez spŽcifiques, leur fixation et leur diffusion dans lÕorganisme
nÕobŽissent pas aux m•mes lois que celles des curares, les concentrations in vivo dans les volumes
de distribution utiles sont limitŽes par les prŽparations galŽniques et les effets secondaires. Il faut
espŽrer que lÕindustrie pharmaceutique mettra ˆ notre disposition des molŽcules directement
con•ues pour •tre lÕhapt•ne dÕun curare donnŽ.
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Ce domaine passionnant de lÕAllergo-AnesthŽsie est, on le voit, en plein dŽveloppement.
Tr•s rapidement cependant, les lacunes de nos connaissances en mati•re dÕallergies
mŽdicamenteuses apparaissent. Il est indispensable que des recherches bio-immunologiques
mettent ˆ la disposition des cliniciens des moyens dÕinvestigation plus prŽcis, notamment dans la
dŽtection dÕIgE spŽcifiques permettant une dŽtection de masse. Cela est particuli•rement important
pour les myorelaxants qui restent les plus grands pourvoyeurs dÕaccidents graves.
BIBLIOGRAPHIE
Une bibliographie rŽcente exhaustive peut •tre trouvŽe dans les articles suivants :
- D.A. MONERET-VAUTRIN. Vingt annŽes de progr•s dans la comprŽhension et le diagnostic des
accidents allergiques des anesthŽsies gŽnŽrales. Rev. Fr. Allergol., 1993, 33, 113-118.
- NumŽro spŽcial des Annales Fran•aises dÕAnesthŽsie et de RŽanimation consacrŽ au Congr•s
International dÕAllergo-AnesthŽsie de Nancy 1992 : volume 12, 1993.
- M.C. LAXENAIRE. Enqu•te multicentrique sur lÕŽpidŽmiologie des rŽactions anaphylacto•desperanesthŽsiques. Ann. Fr. Anesth. RŽanim. 1995, 14-3, R 50.
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