Les cellules cancéreuses, soumises à un stress hypoxique

Les cellules cancéreuses, soumises à un stress
hypoxique, échappent à la surveillance immunitaire grâce
à la dégradation de la protéase granzyme B, qui est
sécrétée par les lymphocytes cytotoxiques « Natural
Killer » et responsable de la mort des cellules tumorales.
La surveillance immunitaire des tumeurs repose sur la
capacité des cellules du système immunitaire, comme les
lymphocytes cytotoxiques de type NK (Natural Killer), à
détecter et éliminer les cellules cancéreuses. Ce concept est à
la base des stratégies d’immunothérapie antitumorale qui
connaissent actuellement des avancées spectaculaires. Les
cellules NK possèdent plusieurs armes qui permettent de
détruire efficacement les cellules cancéreuses. Notamment,
elles sécrètent la sérine protéase granzyme B qui, une fois
entrée dans la cellule cancéreuse, provoque sa mort.
Malheureusement, les tumeurs solides qui se développent
dans un microenvironnement hypoxique peuvent souvent détourner la surveillance immunitaire
et échapper ainsi à la mort. Des études menées dans ce sens ont souvent attribué cette
résistance tumorale au dysfonctionnement des cellules immunitaires qui infiltrent les tumeurs
hypoxiques. Ceci a conduit au développement de stratégies d’immunothérapie essentiellement
basées sur la réactivation des lymphocytes cytotoxiques. Cependant, de telles stratégies
peuvent s’avérer insuffisantes si les cellules tumorales développent leurs propres mécanismes
de résistances intrinsèques pour déjouer la surveillance immunitaire efficace. Nous avons
démontré que malgré une réponse immunitaire intacte, les cellules tumorales échappent à la
surveillance des cellules NK en dégradant par autophagie la protéase granzyme B. Nos
résultats ont clairement établi que l’inhibition de l’autophagie améliore considérablement la
réponse immunitaire antitumorale dépendante des cellules NK chez la souris. L’ensemble de
nos travaux ouvre la voie à la mise en place de nouvelles applications cliniques en
immunothérapie anticancéreuse basées simultanément sur la réactivation des lymphocytes
cytotoxiques et l’inhibition de l’autophagie.
Granzyme B degradation by autophagy decreases tumor cell susceptibility to natural
killer-mediated lysis under hypoxia
The tumor immune surveillance relies on the elimination of tumor cells by cytotoxic lymphocytes
such as NK (Natural Killer) cells. This concept is the basis for cancer immunotherapy that is
considered a promising new era of cancer therapeutics. NK cells are endowed with several
weapons that can effectively destroy cancer cells. Serine protease granzyme B, secreted by NK
cells, is a formidable weapon capable to enter tumor cells and cause their death. Unfortunately,
solid tumors that develop in a hypoxic microenvironment can often outmaneuver the immune
surveillance and escape death. Several studies have often attributed this tumor resistance to
dysfunction of immune cells that infiltrate hypoxic tumors. Based on this, immunotherapeutic
strategies are primarily based on the reactivation of cytotoxic lymphocytes. However, such
strategies may be largely ineffective if the tumor cells develop their own intrinsic resistance
mechanisms to overcome effective immune response. Our results showed that despite an intact
immune response, tumor cells escape NK-mediated tumor cell killing by degrading granzyme B
via autophagy. We showed that inhibition of autophagy significantly improves NK - dependent
immune response in mice. Together, our study unraveled an important mechanism to be
considered in the development of more effective clinical immunotherapies based on the
reactivation cytotoxic lymphocytes simultaneously with the inhibition of autophagy for the
treatment of cancer.
Références :
Granzyme B degradation by autophagy decreases tumor cell susceptibility to natural killermediated lysis under hypoxia.
Baginska J, Viry E, Berchem G, Poli A, Noman MZ, van Moer K, Medves S, Zimmer J, Oudin A,
Niclou SP, Bleackley RC, Goping IS, Chouaib S+, Janji B+.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Oct 22;110(43):17450-5. doi: 10.1073/ pnas.1304790110. Epub
2013 Oct 7.
Contact chercheur :
Salem Chouaib, Directeur
Inserm U753, Immunologie des tumeurs humaines, Institut Gustave Roussy
Tél. : Tél. : 01 42 11 48 52 - [email protected]