ANRS Information, N° 42 - Pas-de

Transcription

information
Le bulletin de l’Agence nationale de recherches sur le sida
et les hépatites virales
Numéro
>
42
avril/mai
2006
PAGE 2
Editorial
>
PAGE 7
Les résultats des
appels d’offres
>
PAGE 19
La recherche sur les
hépatites virales :
une dynamique
bien engagée
>
PAGE 35
L’actualité des essais
et des cohortes
SOMMAIRE
Infos
Les instances scientifiques
Les résultats du 2e appel d’offres 2005
Les résultats du 1er appel d’offres 2006
Une plate-forme de recherche génomique
sur les infections par le VIH et les virus des hépatites
Les personnels de l’agence
Un groupe de travail sur les migrants
Pour être publié, enregistrez vos essais !
>
>
>
Page 4
Page 7
Page 12
>
>
>
>
Page 17
Page 17
Page 18
Page 18
>
>
Page 19
Page 21
>
Page 23
>
Page 27
>
Page 30
>
Page 30
>
Page 31
>
Page 33
>
Page 34
Actualité des essais et des cohortes
Essais VIH
ANRS 127 2IP
ANRS 129 BKVIR
ANRS 130 APOLLO
>
>
>
Page 35
Page 36
Page 37
Cohortes VIH
ANRS CO 14 COHORTE IL2
>
Page 38
Lancement d’un essai thérapeutique au Cambodge
ANRS 1295 - CIPRA KH001 CAMELIA
>
Page 39
Résultats d’essais
Essais VIH
ANRS 106 WINDOW
ANRS 108 NONUKE
ANRS 121 HIPPOCAMPE
ANRS 1269 TRIVACAN
>
>
>
>
Page 40
Page 40
Page 41
Page 41
Mazarine Image
01 58 05 49 25
Essais VHC
ANRS HC 03 BITRI
>
Page 42
> DÉPÔT LÉGAL
Colloques et publications
> DIRECTEUR
DE LA PUBLICATION
Jean-François Delfraissy
> RÉDACTRICE EN CHEF
Le point sur …
La recherche sur les hépatites virales :
une dynamique bien engagée
La recherche fondamentale « Une place de leader »
La recherche clinique « Répondre aux besoins
de recherche sur les hépatites virales et les coinfections »
Les études physiopathologiques
Un effort de recherche conséquent
La cohorte ANRS CO 12 CIRVIR
Mieux connaître la cirrhose virale compensée
Le groupe VHC de l’AC11
Des techniques standardisées
Le point de vue associatif
« Mieux connaître les personnes atteintes »
La recherche dans les pays en développement
Répondre à des urgences de santé publique
Recherche en santé publique dans le domaine
des hépatites B et C. Mieux connaître pour mieux agir
Marie-Christine Simon
> SECRÉTAIRE
DE RÉDACTION
Murièle Matignon
> COMITÉ ÉDITORIAL
Laurence Allain,
Brigitte Bazin,
Annie Bouxin-Métro,
Patricia Bursachi,
Marie-Josèphe Commoy,
Véronique Doré,
Elizabeth Fischer,
Nadine Job-Spira.
> DOSSIER RÉALISÉ PAR
RCP Communication
> RÉALISATION
Juin 2006
> TIRAGE
7 000 exemplaires
Page 43
ÉDITORIAL
e numéro de ANRS Information est le premier depuis ma nomination en tant que directeur de
l’ANRS. J’aimerais à cette occasion partager quelques réflexions sur notre agence, préciser nos
orientations pour la communauté médicale et scientifique du VIH et des hépatites.
C
Je souhaiterais d’abord saluer l’action de mon prédécesseur, Michel Kazatchkine, action dans laquelle je
m’inscris totalement. Il a su hisser l’agence à un haut niveau sur le plan international, conforter sa présence au
plan national et réussir l’intégration des hépatites au sein de notre structure. J’ai pu constater à mon arrivée que
l’agence était en « excellente santé ». Il y existe une vraie dynamique, une performance indéniable. Et il est
particulièrement satisfaisant de constater que, à tous les niveaux, ce sont d’abord et surtout les questions
scientifiques qui fixent les orientations, les stratégies et les actions. Ces questions scientifiques sont par définition
en évolution. Elles nous obligent à repenser notre action et à fixer de nouveaux enjeux.
La recherche sur les hépatites a connu un bel essor grâce au soutien de l’ANRS, comme le montre notre
dossier central, particulièrement dans le domaine des recherches cliniques et en santé publique sur le virus C qui
ont été les premières à recevoir le soutien de notre agence. L’élargissement de nos missions à l’ensemble des
disciplines dans les virus B et C devrait aboutir dans quelques années à un renforcement de notre position
scientifique au plan international. Le conseil scientifique de l’ANRS*, qui a consacré sa dernière réunion à cette
thématique, a salué la qualité des projets et le dynamisme des équipes engagées. En ce qui concerne la recherche
thérapeutique, plusieurs priorités ont été définies par l’AC24** pour l’avenir. Elles concernent des questions aussi
cruciales que la prise en charge des personnes co-infectées par le VIH, celle des patients non-répondeurs aux
traitements anti-VHC ou la fibrose. Les approches d’immunothérapie seront, vis-à-vis de l’hépatite B, l’un des
axes forts de recherche clinique de l’agence. Pour accompagner cette dynamique et lancer les grands essais de
stratégie qui nous font défaut, nous devons renforcer les moyens humains afin de développer le réseau
d’investigateurs. Une dizaine de postes de Moniteurs d’études cliniques vont ainsi être créés dès cette année pour
les sites cliniques ou méthodologiques.
Plusieurs programmes de recherche sur les hépatites financés par l’ANRS sont menés dans les pays du
Sud, au Sénégal (où nous disposons d’un Site ANRS) et en Egypte. Il m’apparaît que ce dernier pays, qui se situe
dans un contexte épidémiologique particulier d’infection par le VHC, dispose aujourd’hui d’une « masse critique
suffisante » en termes de moyens humains et de projets pour envisager la création d’un nouveau site uniquement
dédié aux hépatites virales. Il s’agirait là d’une « première » à l’ANRS signifiant, s’il en était encore besoin, que la
place des hépatites au sein de notre agence est pleine et entière et que nos modes d’intervention sont proches
quelle que soit la pathologie si la situation de santé publique l’exige.
Un colloque francophone
La création de ce nouveau site au Sud ne signifie pas, en revanche, que nous allons vers une
multiplication de nouvelles implantations. Notre démarche doit être réaliste et tenir compte des moyens
supplémentaires, financiers et humains (au sein de l’agence en particulier), que cela représenterait. La recherche
* Le Conseil scientifique de l’ANRS se réunit 2 à 3 fois par an. Constitué en grande partie d’experts étrangers, il est à même d’évaluer les
stratégies de l’agence par rapport à la compétition internationale.
** Action coordonnée 24 “Essais thérapeutiques dans les hépatites virales”.
1
A N R S I N F O R M AT I O N , N ° 4 2 • AV R I L / M A I 2 0 0 6
ÉDITORIAL
dans les pays en développement concentre près du quart de notre budget. Elle a été définie par Michel
Kazatchkine comme une priorité. J’affirme qu’elle le restera tant les enjeux de l’épidémie du VIH/sida sont
majeurs pour le développement, nous imposant de poursuivre notre effort. Nous continuerons à soutenir les sites
existants et, bien évidemment, à financer les projets « hors sites » dès lors qu’ils seront évalués favorablement
et jugés prioritaires.
Le contexte dans ces pays évolue notablement avec l’élargissement de la mise à disposition des antirétroviraux dans le cadre des différents programmes internationaux. De nouveaux enjeux scientifiques apparaissent pour l’ANRS. Ainsi sur le plan clinique, faut-il évaluer les traitements de deuxième et troisième lignes, les
effets secondaires des traitements. Il nous faut également développer des programmes de recherche opérationnelle destinés notamment à analyser les conditions socio-économiques du succès ou de l’échec du « scaling up »,
les politiques d’achat et de distribution des médicaments, ou encore les facteurs d’observance à long terme.
Notre démarche de recherche ne peut se faire pleinement sans un tissu associatif fort. Nous avons vu, en
France, combien l’échange et le partage avec les associations de patients pouvaient être enrichissants. Il me
paraît important que l’agence puisse contribuer à l’émergence d’une mobilisation associative sur les questions
de recherche dans les pays du Sud. Nous allons donc nous engager avec la World Aids Foundation dans une
politique de formation du milieu associatif des pays du Sud sur ces questions.
Permettez-moi de conclure ce chapitre sur un thème qui m’est cher, celui de la francophonie. Sans nier
nullement l’importance des rencontres scientifiques internationales, il m’apparaît de notre devoir de faciliter le
dialogue entre chercheurs et acteurs de la lutte contre le sida, du Nord et du Sud, parlant une même langue, la
nôtre. C’est la raison pour laquelle j’ai accepté d’organiser, avec Christine Katlama, la 4e Conférence francophone
sur le VIH/sida. Elle se tiendra sous l’égide de l’ANRS, du 29 au 31 mars 2007, à Paris, Cité des sciences et de
l’industrie. (www.vihparis2007.com)
Coordination européenne
Cette dimension francophone de nos échanges ne saurait nous faire oublier l’environnement
international de l’agence, singulièrement européen. Les questions qui nous sont posées aujourd’hui, en particulier
dans le domaine de la recherche clinique et thérapeutique, exigent une réponse concertée entre institutions
nationales et laboratoires européens. Elles demandent également que nous nous impliquions davantage dans les
instances de la commission européenne et que nous y soumettions des projets. L’organisation d’essais cliniques
de stratégie ou de cohortes observationnelles permettrait un recrutement plus rapide de populations de patients
d’une taille suffisante pour répondre à des questions telles que la primo-infection ou les stratégies d’interruption
thérapeutique. De même, devons-nous nous appuyer sur les structures européennes, comme l’EDTCP*, pour
augmenter notre capacité de développer la recherche clinique dans les pays du Sud. Enfin, les recherches sur le(s)
vaccin(s) anti-VIH pour lesquelles les besoins de coordination européenne sont nécessaires devront être classées
dans nos toutes premières priorités.
Sur ce dernier point, le programme de recherche vaccinale de l’agence continue en France, avec les forces
qui sont les nôtres aujourd’hui. Nous l’avions annoncé dans le précédent numéro de ANRS Information, ANRS
VAC 18 a été autorisé par l’AFSSAPS à reprendre et est en cours de recrutement auprès du réseau « Volontaires
pour un vaccin ». Nous poursuivons notre recherche sur des lipopeptides de nouvelle génération et avons engagé
avec une entreprise de biotechnologies une collaboration sur des vecteurs qui leur seraient associés. Le
programme « lipopeptides » n’exclut pas le financement de recherches en amont plus fondamentales et des
collaborations avec différentes compagnies pharmaceutiques pour la mise en place d’essais de phase II avec
différents « outils » vaccins.
* EDTCP : European and Developing Countries Clinical Trials Partnership.
2
ÉDITORIAL
Si l’agence doit tenir compte des évolutions de son environnement international, elle doit également
s’adapter aux modifications du contexte national. Cela est vrai en particulier de la recherche clinique qui connaît,
et c’est heureux, des changements profonds avec, notamment, le développement de structures dédiées à cette
activité au sein des CHU. L’ANRS a toujours eu vocation à thématiser et à hiérarchiser ses priorités de recherche
au travers ses actions coordonnées spécialisées. Cette démarche de réflexion et d’élaboration des essais cliniques
doit rester au cœur de notre activité en partenariat avec le milieu associatif. C’est pourquoi l’agence est et restera
promoteur de ses essais et cohortes, en partenariat avec les centres de méthodologie pour la conduite de ceuxci. Cependant, pour assurer le développement de notre recherche clinique, nos ressources opérationnelles
devront sans doute être élargies à d’autres structures de gestion opérationnelle des essais et des cohortes. Des
discussions sont en cours en ce sens.
De même, nous faut-il lancer de nouvelles discussions avec l’industrie. Nous avons eu l’occasion à
plusieurs reprises de nous rencontrer autour de la difficile question de l’accès aux molécules en développement.
Nos relations doivent être repensées dans le respect de nos intérêts respectifs. Il nous faudra faire un effort de
simplification de nos démarches administratives mais aussi, et surtout, associer davantage les industriels à
l’élaboration des essais.
Une culture de « risque » scientifique
Nous devons mobiliser notre capacité d’adaptation pour répondre aux nouveaux enjeux de la recherche
fondamentale qui demeure l’une des activités phare de l’ANRS. Les réflexions de nombreux experts nous incitent
à repenser nos stratégies scientifiques en nous appuyant sur les questions cliniques. C’est dans cet esprit qu’a
été organisé en avril dernier le premier Forum ANRS de recherches fondamentales et cliniques. Le pont lancé
entre chercheurs fondamentaux et cliniciens a permis qu’émergent de nouvelles questions et, à terme, nous
l’espérons, que voient le jour de nouveaux projets. Nous devons résolument nous inscrire pour la recherche
fondamentale dans une culture de « risque » scientifique et aborder les questions avec un œil nouveau. C’est la
raison pour laquelle l’ANRS a lancé un projet de plate-forme de recherche génomique sur l’infection par le VIH
et les hépatites, qui sera l’une des toutes premières du genre en Europe (voir l’article page 17).
Indéniablement, cette capacité d’adaptation existe dans le domaine des sciences sociales. Les équipes
ont suivi l’évolution de la maladie et réussi l’interface avec d’autres disciplines, en particulier celles liées à la
thérapeutique ou à la prise en charge des patients. Ce caractère multidisciplinaire apporte clairement une valeur
ajoutée au sens où il permet d’aborder dans sa totalité une question de recherche. L’un des objectifs de l’agence
doit être ainsi, pour les prochaines années, d’amplifier ce type d’approche, notamment dans les essais
thérapeutiques menés dans notre pays comme au Sud. Par ailleurs, le rôle moteur que nous avons eu dans
l’initiation des grandes enquêtes en sciences sociales doit être poursuivi en renforçant le développement des
questions de recherche dans le domaine de la prévention.
Permettez-moi de conclure en précisant que j’entends inscrire ma démarche dans un dialogue constructif
avec l’ensemble des acteurs de la recherche et de la lutte contre l’infection par le VIH et les hépatites virales,
c’est-à-dire avec chacun d’entre vous. Cette agence est construite par et autour des communautés de chercheurs
et de médecins du VIH et des hépatites. Plus de 1 200 publications au cours des quatre dernières années sont
issues de travaux financés par l’ANRS. Nous devons tous contribuer à garder la place qu’occupe la France dans
ces deux domaines de recherche. L’évolution de l’agence repose aussi sur les échanges que nous avons su
construire avec le milieu associatif du VIH et des hépatites. Ceux-ci se poursuivront sur les défis scientifiques et
éthiques auxquels nous sommes tous confrontés. Je nous souhaite plein de réussite dans notre cause commune.
JEAN-FRANÇOIS DELFRAISSY
Directeur de l’ANRS
3
INFOS
Les instances scientifiques
Les comités scientifiques sectoriels
Comité scientifique sectoriel n° 3
« Recherches cliniques dans l’infection VIH »
Président
• Pierre-Marie Girard, Hôpital Saint-Antoine, Paris
Membres
• Sophie Abgrall, Hôpital Avicenne, Bobigny
• Annette Audigé, University Hospital Zurich,
Suisse
• François Clavel, Inserm U552,
Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris
• Bertrand Diquet, CHU d’Angers
• Anne Lombès, Inserm U582,
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
• Jan Van Lunzen, Universitätsklinikum Eppendorf,
Hamburg, Allemagne
• Anne-Geneviève Heliot-Marcelin,
• France Mentré, Inserm U738,
• Patrick Mercié, CHU de Bordeaux,
Hôpital Saint-André, Bordeaux
• Véronique Schiffer, Hôpital Universitaire,
Genève, Suisse
• Anne Simon, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
• Amalio Telenti, CHUV, Lausanne, Suisse
• Laurence Weiss, Hôpital européen GeorgesPompidou, Paris
« Recherches en santé publique et en
sciences de l’homme et de la société »
Président
• Didier Fassin, Cresp, Université Paris 13, Bobigny
Membres
• Maurice Cassier, Cermes, Villejuif
• Benoît Dervaux, Cresge, Lille
• Jean-Claude Desenclos, InVS, Saint-Maurice
• Annabel Desgrées du Loû, Ceped,
Nogent-sur-Marne
• Fred Eboko, IRD, Yaoundé, Cameroun
4
• Graham Hart, University College Medical School,
Londres, Angleterre
• Bertrand Nalpas, GHU Camereau, Nîmes
• Gilles Pialoux, Hôpital Tenon, Paris
• Bruno Spire, Inserm U379, ORS-Paca, Marseille
• Michel Tousignant, Crise, Université du Québec,
Montréal
• Bernard Basset, Représentant la DGS, Paris
« Recherches dans les pays en
développement »
Président
• François Bourdillon, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
Co-président
• Christian Thimonier, Ministère des Affaires
étrangères, Paris
Membres
• Xavier Anglaret, Inserm U593, Université Victor
Segalen Bordeaux 2
• Ahidjo Ayouba, Centre Pasteur du Cameroun,
Yaoundé
• Laurent Bélec, Inserm U743, Institut de recherche
des Cordeliers, Paris
• Eric Caumes, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
• Benjamin Coriat, CEPN-IIDE, Université Paris 13,
Villetaneuse
• Karine Delaunay, IRD UR107, Bondy
• Pierre Dujols, Hôpital Arnaud de Villeneuve,
Montpellier
• Serge Eholié, CHU de Treichville, Abidjan,
Côte d’Ivoire
• Marc-Eric Gruénais, IRD, Université de Provence,
Marseille
• Christine Kafando, Espoir pour demain,
Bobo-Dioulasso, Burkina Faso (représentant
les associations du Sud)
• Sophie Le Cœur, PHPT, Chiang Maï, Thaïlande
et INED, Paris
• Elisabeth Menu, Institut Pasteur, Paris
• Mead Over, Development Research Group,
Banque Mondiale, Washington, Etats-Unis
• Jean-Marie Talom, Reds, Yaoundé, Cameroun
(représentant les associations du Sud)
• Coumba Touré Kane, CHU Le Dantec, Dakar,
Sénégal
• Muriel Vray, Institut Pasteur, Paris
• Yazdan Yazdanpanah, Centre Hospitalier de
Dron, Tourcoing
Représentants
• France Agid, représentant le ministère des
Affaires étrangères, Paris
• Catherine Hankins, représentant l’Onusida,
Genève, Suisse
• Jean-Elie Malkin, représentant Esther, Paris
• Représentant les associations du Nord :
en attente de décision
• German Velasquez, représentant l’OMS, Genève,
Suisse
Les actions coordonnées
Action coordonnée n° 5
« Essais thérapeutiques dans l’infection VIH »
Président
• Jean-Michel Molina, Hôpital Saint-Louis, Paris
(La composition de l’AC5 figure dans ANRS
Information n° 41 - Juillet/Août 2005)
Les groupes de travail de l’AC5
Groupe « Pharmacologie »
Responsable
• Anne-Marie Taburet, Hôpital de Bicêtre,
Le Kremlin-Bicêtre
Groupe « Immunologie »
Responsable
• Yves Lévy, Hôpital Henri Mondor, Créteil
Groupe « Complications »
Responsables
• Jean-Paul Viard, Hôpital Necker-Enfants Malades,
Paris
• Jacqueline Capeau, Inserm U680, Faculté de
Médecine Saint-Antoine, Paris
Groupe « Antiviraux »
Responsable
• Christine Katlama, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
Action coordonnée n°23 « Dynamique
des épidémies de VIH, VHB et VHC »
Président
Joseph Lellouch, Inserm U780, Villejuif
Membres
• Ahmadou Alioum, Inserm E338, Université Victor
Segalen, Bordeaux
• Fabrice Carrat, Inserm U707, Faculté de Médecine
Saint-Antoine, Paris
• Daniel Commenges, Inserm E338, Université
Victor Segalen, Bordeaux
• Dominique Costagliola, Inserm U720, Paris
• Elisabeth Delarocque-Astagneau, InVS,
Saint-Maurice
• Jean-Claude Desenclos, InVS, Saint-Maurice
• Sylvie Deuffic-Burban, Cresge, Lille
• Sophie Grabar, Hôpital Cochin, Paris
• Françoise Le Pont, Inserm U707, Faculté de
Médecine Saint-Antoine, Paris
• Catherine Marimoutou, CISIH, Hôpital SainteMarguerite, Marseille
• Laurence Meyer, Inserm U569, Hôpital de Bicêtre,
Le Kremlin-Bicêtre
• Josiane Pillonel, InVS, Saint-Maurice
• Caroline Semaille, InVS, Saint-Maurice
5
INFOS
Action coordonnée n°28 « Essais vaccinaux
préventifs contre le VIH »
Président
• Yves Lévy, Hôpital Henri Mondor, Créteil
Membres
• Dominique Blanc, Aides, Marseille
• Bénédicte Bonnet, CISIH, Hôtel Dieu, Nantes
• Geneviève Chêne, Inserm U593, Université Victor
Segalen Bordeaux 2
• Lise Cuzin, CISIH-SMIT, Hôpital de Purpan,
Toulouse
• Christine Durier, Inserm SC10, Villejuif
• Véronique Doré, ANRS, Paris
• Hervé Fleury, Université Victor Segalen Bordeaux 2
• Hanne Gahery, Inserm U567, Hôpital Cochin, Paris
• Gustavo Gonzalez-Canali, Hôpital européen
Georges-Pompidou, Paris
6
• Cécile Goujard, Hôpital de Bicêtre, Le KremlinBicêtre
• Jean-Gérard Guillet, Inserm U567, Hôpital
Cochin, Paris
• Hakim Hocini, Inserm U743, Institut de recherche
des Cordeliers, Paris
• Odile Launay, Hôpital Cochin, Paris
• Jean-Daniel Lelièvre, Hôpital Henri Mondor, Créteil
• Christiane Moog, Université Louis Pasteur,
Strasbourg
• Gilles Pialoux, Hôpital Tenon, Paris
• Isabelle Poizot-Martin, CISIH, Hôpital SainteMarguerite, Marseille
• Dominique Salmon-Céron, Hôpital Cochin, Paris
• Roland Tubiana, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
• X, représentant le réseau « volontaires pour un
vaccin »
Les résultats du 2e appel d’offres 2005
Liste des projets, contrats d’initiation et bourses financés
CSS1 “Relations hôte-virus dans l’infection VIH”
PROJETS
ANJUERE Fabienne
Inserm U 721, Nice
Immunisation combinée transcutanée/sublinguale contre l'infection
génitale par le VIH
BAHRAOUI Elmostafa
Université Paul Sabatier, Toulouse
Rôle de la PKC delta dans la réplication de virus VIH-1 (souche R5)
dans le macrophage
BEAUMELLE Bruno
CNRS UMR 5539, Montpellier
Mécanisme de sécrétion de la protéine Tat du VIH-1. Rôle du PIP2
BELEC Laurent
Inserm U 743,
Institut des Cordeliers, Paris
Etude des interactions entre les cellules épithéliales génitales
féminines et le VIH-1 et implications au niveau de la transmission
virale via les cellules myelo-monocytaires sous-jacentes
BERTRAND Edouard
Les endosomes : une plateforme pour l'assemblage et le transport
des rétrovirus
BUTOR Cécile
Inserm U 567,
CNRS UMR 8104, Paris
Initiation de la réponse immune après entrée muqueuse du SIV
CARON Cécile
Inserm U 309, La Tronche
Utilisation de la déacétylase HDAC6 par le VIH pour contrôler
le traffic intracellulaire et l'endocytose
CHAZAL Nathalie
Université Paul Sabatier, Toulouse
La protéine Tat VIH-1 induit la production de l'IL-10 dans
le monocyte, le macrophage et la cellule dendritique : étude
de l'implication des voies PKC, MAPkinase et calcique
CHEYNIER Rémi
Institut Pasteur, Paris
Homéostasie des cellules T naïves au cours de l'infection aiguë
par le SIVmac, impact de l'IL-7 pendant la phase chronique
COMBADIERE Behazine
Inserm U 543, Paris
Développement de nouvelles stratégies de vaccination anti-VIH :
étude du rôle adjuvant de la chimiokine CX3CL1
CORBEAU Pierre
CNRS UPR 1142, Montpellier
L'activation cellulaire déclenchée par VIH-1 via son co-récepteur
amplifie son cycle de réplication : conséquences physiopathologiques
et applications thérapeutiques
ESTAQUIER Jérôme
Impact de la mort cellulaire programmée dans les modèles
de primates d'infection pathogène et non pathogène
GARCIA Sylvie
CNRS URA 1961, Paris
Elaboration d'un modèle animal chimérique homme/souris
de l'infection par le VIH, rôle des cellules T CD8+
JACQUES Yannick
Inserm U 601, Nantes
La réponse immune contre l'enveloppe du virus VIH
est-elle immunosuppressive ?
KROEMER Guido
CNRS UMR 8125, Villejuif
L'apoptose induite par l'enveloppe du VIH-1. Mécanisme
de la transmission du signal in vitro et in vivo
LEMOINE François
Étude immunophénotypique et fonctionnelle des lymphocytes T
CD4+ et CD8+ à activité suppressive dans l'infection par le VIH
LEMONNIER François
Définition de formulations vaccinales polyépitopiques
VIH-1/HLA-A24.02 et validation préclinique de polyépitopes
VIH-1/HLA-A02.01, HLA-B07.02, HLA-A24.02
LUBAN Jeremy
Institut de virologie, Strasbourg
Cyclophilin A and HIV-1 Pathogenesis
MOOG Christiane
Institut de virologie, Strasbourg
Etude du mécanisme de neutralisation du VIH par les anticorps
en utilisant les cellules dendritiques comme cible
PANCINO Gianfranco
Mécanisme de restriction de la réplication du VIH-1
dans les cellules humaines
PARMENTIER Marc
Université Libre de Bruxelles
Etude de l'activité constitutive et de la dimérisation de CCR5, et leur
influence sur le trafic intracellulaire du récepteur et l'infection virale
RICHARD Yolande
Inserm U 131, Clamart
Inhibition du chimiotactisme des lymphocytes B en réponse à
CXCL12, CCL20 et CCL21 par les gp120 du VIH-1
7
INFOS
SALA Monica
Elaboration d'une nouvelle stratégie vaccinale anti VIH-1
dans les plantes transgéniques
TANGY Frédéric
Etude de la coopération entre les cellules dendritiques plasma
cytoïdiques et myéloïdes dans l'induction de la mémoire anti-VIH
après immunisation par un virus atténué rougeole-VIH
VASLIN Bruno
CEA, Fontenay-aux-Roses
Evaluation de la place des lymphocytes T régulateurs
dans la régulation de la réponse immune cellulaire spécifique
du macaque à l'infection par SIV
VENET Alain
Inserm E109, Le Kremlin-Bicêtre
Effets des cytokines IL-7 et IL-15 et de l'avidité des cellules anti-VIH
pour leur antigènes sur la différenciation, la fonctionnalité
et l'homéostasie des lymphocytes CD8 anti-VIH
VERRIER Bernard
CNRS FRE 2736, Lyon
Formulation d'antigènes du VIH-1 sur des nanoparticules
biodégradables de poly (D, L-acide lactique), (PLA) : évaluation de
leur efficacité en primo-vaccination, vis-à-vis d'un rappel par
un vecteur viral recombinant
VIEILLARD Vincent
Inserm U 543, Paris
Déplétion en cellules T CD4+ médiée par les cellules NK au cours
de l'infection par le VIH-1 : modèle de prévention par un vaccin
peptidique chez le macaque
BASYUK Eugenia
Les endosomes : une plateforme pour l'assemblage et le transport
des rétrovirus
BRUSSEL Audrey
Impact de la présence de cellules mortes sur la physiologie
des cellules dendritiques chez le macaque rhésus infecté
par VISmac251, conséquence physiopathologique
GUILLOT Maude
Etude immunophénotypique et fonctionnelle des lymphocytes T
CD4+ et CD8+ à activité suppressive dans l'infection par le VIH
HEMBURY Alexandra
CEA Saclay, Gif-sur-Yvette
Rôle de l'endothéline-1 et des neurotrophines dans l'envahissement
du système nerveux central par le VIH-1 : conséquences sur
la régulation de l'expression fonctionnelle des transporteurs ABC
multidrogues humains impliqués dans le passage des antirétroviraux
KARLSONN Ingrid Maria
Evaluation de la place des lymphocytes T régulateurs dans
la régulation de la réponse immune cellulaire spécifique
du macaque à l'infection par SIV
LINARES Laetitia
CNRS FRE 2593, Montpellier
Etude des interactions fonctionnelles entre la protéine Tat du VIH et
du système ubiquitine-protéasome
BOURSES
CSS2 « Biologie structurale et moléculaire du VIH »
PROJETS
BRANLANT Christiane
CNRS UMR 7567,
Vandœuvre-lès-Nancy
Etude des mécanismes régulant l'épissage de l'ARN du virus VIH-1
et de molécules chimiques modulatrices
COLLETTE Yves
Inserm UMR 599, Marseille
Développement d'inhibiteurs de la protéine Nef VIH-1
GALZI Jean-Luc
CNRS UPR 7175,
Illkirch-Graffenstaden
Optimisation de composés de la famille des triazines
comme inhibiteurs de l'entrée du VIH dans les cellules hôtes
GERLIER Denis
CNRS UMR 5537, Lyon
Développement d'inhibiteurs du bourgeonnement du VIH
MARQUET Roland
CNRS UPR 9002, Strasbourg
Relations entre la protéine Vif et l'ARN génomique
dans la réplication du VIH-1
PERIGAUD Christian
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse à effet retard :
implications dans la lutte contre les résistances
ROHR Olivier
Inserm U 338, Strasbourg
Etude de recrutement d'activités désacétylases par CTIP2 dans
le cadre de son activité anti VIH-1
RUFF Marc
CNRS UMR 9104, Illkirch
Structure de l'intégrase du VIH et du complexe intégrase-LEDGF/P75
avec des molécules inhibitrices et/ou des oligonucléotides
SARGUEIL Bruno
CNRS UPR 2167, Gif-sur-Yvette
Caractérisation moléculaire d'un nouveau mécanisme de l'initiation
de la traduction des virus VIH-1 et VIH-2
8
BOURSES
HACHET-HAAS Muriel
CNRS UPR 9050,
Illkirch-Graffenstaden
Optimisation de composés de la famille des triazines comme
inhibiteurs de l'entrée du VIH dans les cellules hôtes
NISOLE Sébastien
Facteurs de restriction interférant avec la réplication du VIH
CSS3 « Recherches cliniques dans l’infection VIH »
PROJETS
APARICIO Thomas
Inserm U 683, Paris
Carcinogénèse du cancer de l'anus chez les patients infectés par
le VIH : étude du cycle cellulaire de l'expression des molécules
d'adhésion cellulaire et des récepteurs de facteurs de croissance
comparativement aux patients non infectés par le VIH
BENVENISTE Olivier
MyoTox : étude pilote, prospective, évaluant l'impact de l'interruption
des analogues nucléosidiques chez des patients infectés par le VIH
et présentant un syndrome myopathique sous traitement antirétroviral
BOURGARIT Anne
Hôpital Saint-Louis, Paris
Caractérisation immunologique du syndrome de réactivation
paradoxale de l'infection à Mycobacterium tuberculosis au cours de la
restauration immunitaire sous HAART chez le patient infecté par le VIH-1
EMILIE Dominique
Inserm U 131, Clamart
Effet d'un traitement par interféron alpha sur la réponse anticorps
anti-VIH primaire et secondaire
FARINOTTI Robert
Université Paris 11,
Chatenay-Malabry
Etude comparative de l'impact de la thérapie anti VIH-1 associant
le ritonavir et ou des NRTIs ou NtRTIs sur l'entrée et l'accumulation
des IPs du VIH-1 et de l'efavirenz dans les cellules CD4+ et dans
le système nerveux central
FEVE Bruno
Inserm U 693, Le Kremlin-Bicêtre
Influence des propriétés intrinsèques des adipocytes humains
sous-cutanés et viscéraux sur la réponse aux composés anti-rétroviraux :
conséquences sur les anomalies de répartition du tissu adipeux
HOVNANIAN Alain
Inserm U 563, Toulouse
Identification de gènes de susceptibilité aux toxidermies sévères
chez les patients VIH positifs
PLANTIER Jean-Christophe
Institut Pasteur, Dakar, Sénégal
Analyse in vivo et in vitro de la résistance des VIH-1 du groupe O
aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et de la protéase
BOUSQUET Laurence
Université Paris 11,
Chatenay-Malabry
Etude comparative de l'impact de la thérapie anti VIH-1 associant
le ritonavir et ou des NRTIs ou NtRTIs sur l'entrée et l'accumulation
des IPs du VIH-1 et de l'efavirenz dans le système nerveux central
et dans les cellules CD4+
JUFFROY Olivier
Etude préclinique de l'Interleukine-7 : analyse du fonctionnement du
récepteur de l'IL-7 (RIL-7) des cellules T et des lymphocytes CD8
spécifiques de patients VIH+
BOURSES
CSS4 « Recherches fondamentales et physiopathologie dans les hépatites virales »
PROJETS
BONNEVILLE Marc
Inserm U 601, Nantes
Analyse qualitative et quantitative des réponses lymphocytaires T
spécifiques du virus de l'hépatite C : corrélation avec l'évolution
clinique de la maladie
CALMUS Yvon
Université Paris 5, Paris
Analyse fonctionnelle des lymphocytes T CD8 au cours de l'hépatite
chronique C
COVA Lucyna
Inserm U 271, Lyon
Nouvelles combinaisons immunothérapeutiques à base du vaccin à
ADN nu pour le traitement des hépatites B chroniques
HIBNER Urszula
VHC et la mort cellulaire : recherche de facteurs viraux modulateurs
de l'apoptose
LOTTEAU Vincent
Inserm U 503, Lyon
Approche systématique de l'hépatite C : cartographie des interactions
entre les protéines virales et les protéines cellulaires
STAEDEL Cathy
Inserm U 386, Bordeaux
Interactions fonctionnelles des régions non traduites de l'ARN du
virus de l'hépatite C avec de petits ARN naturels et artificiels
9
INFOS
CONTRATS D’INITIATION
ERDTMANN Lars
Inserm U 522, Rennes
Echappement du virus de l'hépatite C aux mécanismes antiviraux
induits par la cellule hôte : rôle de la protéine virale NS2 in vivo
GRIPON Philippe
Analyse du rôle du second domaine transmembranaire de la région S
des protéines d'enveloppe du VHB dans le processus de fusion
LE SEYEC Jacques
Etude du processus d'infection des hépatocytes humains par le virus
de l'hépatite C
MEHTALI Majid
Vivalis, Saint-Herblain
Mise au point d'une plateforme innovante de criblage de chimiothèque
pour l'identification de modulateurs allostériques ciblant la polymérase
NS5B du virus de l'hépatite C
MICHEL Marie-Louise
Inserm U 370, Paris
Recherche et caractérisation de lymphocytes T spécifiques de la
protéine HBSP du virus de l'hépatite B
BALARD Patricia
Inserm IFR 31, Toulouse
Effets immunomodulateurs de la protéine Core du virus de
l'hépatite C sur les monocytes humains
HAURIE Valérie
Inserm E362, Bordeaux
Rôle de la reptine/TIP48 dans la carcinogenèse hépatique
compliquant l'infection par le VHC
SAADE Fadi
Inserm U 271, Lyon
Nouvelles combinaisons immunothérapeutiques à base du vaccin à
ADN nu pour le traitement des hépatites B chroniques
VOISSET Cécile
CNRS UPR 2511, Lille
Etude des interactions moléculaires entre le VHC et ses récepteurs
potentiels CD81 et SR-BI lors de l'entrée virale
BOURSES
CSS5 « Recherches en santé publique et en sciences de l’homme et de la société »
PROJETS
ABGRALL Sophie
Hôpital Avicenne, Paris
Impact sur l'observance d'un retour temporaire au pays des migrants
d'origine africaine infectés par le VIH et traités par antirétroviraux
FLORI Yves-Antoine
Trajectoires des patients infectés par le VIH : hétérogénéité
des pratiques, déterminants et performances
BOISSON Véronique
Université Pierre et Marie Curie Paris 7
Analyse longitudinale de la qualité de vie des patients infectés par le VIH
de TURCKHEIM Emilie
Socialisation des jeunes homosexuels et gestion du risque
d'exposition au VIH/sida
JAKSIC Milena
EHESS, Paris
Administrer les personnes : du traitement social et politique de la
traite des êtres humains et du sida
BOURSES
CSS6 « Recherches dans les pays en développement »
PROJETS
ABEL Laurent
Inserm U 550, Paris
MOHAMED Mostafa K.
National Hepatology and
Tropical Medicine Research Institute,
Le Caire, Egypte
CORIAT Benjamin
CNRS UMR 7115, Villetaneuse
KOULLA SHIRO Sinata
PNLS, Yaoundé, Cameroun
DABIS François
EKOUEVI Koumavi Didier
Programme PACCI, Abidjan,
Côte d’Ivoire
10
Etude des modes de transmission intra-familiale du VHC en zone
endémique et recherche des facteurs génétiques humains
prédisposant à l'infection par le VHC
Passage à l'échelle et approvisionnement en médicaments et outils
de suivi biologique. Le cas du Cameroun : analyse et enseignement
pour d'autre pays
Prévention de la transmission peripartum du VIH-1 dans les pays
à ressources limitées : l'association ténofovir-emtricitabine comme
alternative ou complément à la monodose de névirapine
- Programme de deux essais de phase II
DELAPORTE Eric
IRD UMR 145, Montpellier
KOUANFACK Charles
EGROT Marc
CNRS UMR 7043, Strasbourg
TRAORE Abdoulaye
Centre Muraz, Bobo-Dioulasso,
Burkina Faso
DUBOIS Frédéric
CHU Bretonneau, Tours
KOMAS Narcisse
Institut Pasteur de Bangui,
Centrafrique
FASSIN Didier
Unité Mixte Inserm U 723,
Université Paris 13, Bobigny
MOOKODI Godisang
University of Botswana
FASSIN Didier
HIMMICH Hakima
Faculté de médecine et
de pharmacologie de
Casablanca, Maroc
FERRY Benoît
Ceped, Nogent-sur-Marne
MEDA Nicolas
Centre Muraz, Bobo-Dioulasso,
Burkina Faso
LANDMAN Roland
IMEA, Paris
SOW Papa Salif
CHU de Fann, Dakar, Sénégal
MOATTI Jean-Paul
Inserm U 379, Marseille
ABEGA Séverin Cécile
Institut de recherches socioanthropologiques,
Yaoundé, Cameroun
THEODOROU Ioannis
Inserm U 543, Paris
TRUONG Xuan Lien
Institut Pasteur de
Hô-Chi-Minh-Ville, Vietnam
Décentralisation de l'accès au traitement antirétroviral en Afrique :
évaluation de la prise en charge des patients sous antirétroviraux
dans des hôpitaux de district selon une approche de suivi allégé
Anthropologie des traitements néo-traditionnels du sida en Afrique
de l'Ouest
Evaluation de différents tests de diagnostic de l'hépatite C en
Centrafrique
L'exception botswanaise ? Construction nationale, politique de santé
publique et lutte contre le VIH/sida
Prise en compte des enjeux de santé publique dans les négociations
commerciales entre les Etats-Unis et les pays en développement
Mesure et ajustements des estimations des prévalences nationales
du VIH en Afrique Subsaharienne
Essai de phase II, sans insu sur les traitements, randomisé, évaluant
l'efficacité virologique et la tolérance de 4 lignes de traitement
antirétroviral simplifié pendant 48 semaines, chez des patients naïfs
d'antirétroviraux infectés par le VIH-1 au Sénégal et au Cameroun
Evaluation du programme camerounais d'accès aux ARV :
impact sur la prise en charge et les conditions de vie
de la population infectée par le VIH
Effet transdominant négatif des variants naturels du gène CCR5
spécifiques des populations du sud-est asiatique.
Effet anti VIH des variants naturels CCL4 et TRIM5 alpha
dans les mêmes populations
BOURSES
ARRIVÉ Elise
Prévention de la transmission peri-partum du VIH-1 dans les pays à
ressources limitées : l'association ténofovir-emtricitabine, une
combinaison antirétrovirale préservant la réponse aux traitements
ultérieurs
BRIAND Nelly
INED, Paris
Etude de la toxicité potentielle de la zidovudine pour la prévention
de la transmission mère-enfant du VIH, en Thaïlande
CHABROL Fanny
L'exception botswanaise ? Construction nationale, politique de santé
publique et lutte contre l'épidémie de VIH/sida
HEJOAKA Fabienne
CNRS FRE 2450, Paris
Enfants et traitements antirétroviraux. Perspectives anthropologiques
sur les usages sociaux du médicament et le vécu de la maladie
au Burkina Faso
SIMON Emmanuelle
CReCSS, Aix-en-Provence
Anthropologie des traitements néo-traditionnels du sida en Afrique
de l'Ouest
11
INFOS
CSS7 « Recherches cliniques dans les hépatites virales »
PROJETS
PETIT Marie-Anne
Inserm U 271, Lyon
Analyse qualitative et quantitative de l'interaction des particules
virales C naturelles dérivées du sérum (HCVsp) avec les cellules
hépatiques humaines : étude des mécanismes de neutralisation
PIROTH Lionel
CHU de Dijon
Influence des co-infections virales (hépatite B occulte, GBV-C,
SEN-V) sur la réponse au traitement de l'hépatite chronique C
chez les patients infectés par le VIH inclus dans l'essai
ANRS HC 02 RIBAVIC
SAMUEL Didier
Hôpital Paul Brousse, Villejuif
Détection de la forme super enroulée de l'ADN VHB chez les patients
transplantés pour carcinome hépatocellulaire sur cirrhose virale B
ZARSKI Jean-Pierre
CHU de Grenoble
FIBROSTAR - Evaluation comparative des marqueurs sériques de
fibrose hépatique : intérêt dans la prise en charge des patients
atteints d'une hépatite chronique C
ZOULIM Fabien
Inserm U 271, Lyon
Rôle de facteurs virologiques impliqués dans la progression de
la fibrose hépatique chez les patients co-infectés VIH-VHB
FALLOT Guillaume
Inserm U 481, Paris
Recombinaisons inter- et intragénotypiques du virus de l'hépatite B
et résistances aux inhibiteurs de la transcriptase inverse
VINCENT Isabelle
Inserm U 271, Lyon
Conséquence de l'infection VHB occulte sur la fonction des cellules
dendritiques plasmacytoïdes chez les patients VHC
BOURSES
Les résultats du 1er appel d’offres 2006
Liste des projets, contrats d’initiation et bourses financés
CSS1 “Relations hôte-virus dans l’infection VIH”
PROJETS
APPAY Victor
Inserm U 543, Paris
Caractérisation moléculaire des clones T CD8 dominants et associés
au contrôle du VIH chez les individus infectés au cours du temps
BENICHOU Serge
Inserm U 567,
Nef et la voie d'endocytose : impact sur l'assemblage,
le bourgeonnement et le pouvoir infectieux du VIH-1
BIARD-PIECHACZYK Martine
Compréhension des mécanismes cellulaires induits par les glycoprotéines
d'enveloppe du VIH-1, souche X4, exprimées à la surface de
cellules, conduisant à la destruction des lymphocytes T CD4
non infectés
BOMSEL Morgane
Inserm U 567, Paris
Mécanismes de dissémination muqueuse du VIH et caractérisation
d'anticorps muqueux protecteurs de l'infection
DEZUTTER-DAMBUYANT
Colette
Inserm ex U 346, Lyon
Finalisation et transfert technologique : modèles humains d’épithélium
reconstruits intégrant des cellules de Langerhans, générées à partir
de progéniteurs hématopoïétiques CD34+, dans l’étude des
mécanismes d’entrée, de passage du VIH pour la mise en place
d’une inhibition ciblée de la transmission virale
HOSMALIN Anne
Inserm U 567,
Cellules dendritiques et présentation croisée dans la physiopathologie
de l'infection par le VIH
HOVANESSIAN Ara
CNRS UPR 2228, Paris
Effets des adjuvants et des épitopes T helper dans l'induction d'une
réponse immune efficace contre le VIH-1 par le peptide CBD1
LE GRAND Roger
Renforcement de la réponse antivirale chez les patients séropositifs
à l'aide de la vaccination par des cellules dendritiques autologues
exprimant les ARN viraux des variants autologues : approche
préliminaire chez le primate non humain
12
LECLERC Claude
Inserm E352, Paris
Activation de réponses anticorps, T CD4+ et T CD8+ spécifiques de
la protéine Tat du VIH-1 à l'aide d'un nouveau vecteur ciblé aux
cellules dendritiques
METTLING Clément
CNRS UPR 1142, Montpellier
Etude de la signalisation induite par le VIH par protéomique
différentielle sur les cellules primaires non activées
MURIAUX Delphine
Inserm U 412, Lyon
Caractérisation intracellulaire et moléculaire du trafic et de
l'assemblage du VIH-1 dans les voies endosomales
SCHWARTZ Olivier
Cellules dendritiques et lymphocytes T CD4+ : présentation
des antigènes, activation lymphocytaire et transfert du VIH
TANGY Frédéric
Une vaccination prophylactique induite par un vecteur vivant atténué
rougeole-SHIV protège-t-elle des macaques cynomolgus infectés par
le SHIV89.6p contre les conséquences néfastes de stimulations
antigéniques ?
ZOUALI Moncef
Inserm U 606, Paris
Impact des chimiothérapies anti-rétrovirales sur la différenciation et
l'activité des ostéoclastes
Inserm U 567,
Etude de la contribution des isoformes de la phospholipase D dans
la régulation des paramètres de l'infection par le VIH
BABON Aurélie
Optimisation du vecteur vaccinal BCG pour la présentation croisée
d'antigènes du VIH par les cellules dendritiques
CAMUS Grégory
Inserm U 567, Paris
Rôle des partenaires cellulaires des protéines de structure du VIH-1
dans la morphogenèse de particules virales infectieuses
CHARIFI Ferose
CNRS UMR 6102, Marseille
Etude des paramètres cinétiques et moléculaires influençant la
sensibilité du VIH-1 à la neutralisation par les anticorps
DAO Monique
Effets de l'induction de l'expression de Glut1 par l'IL-7 sur le devenir
et l'infection par VIH-1 des thymocytes et lymphocytes CD4+
HERVOUET Catherine
Inserm U 721, Nice
Immunisation combinée transcutanée/sublinguale contre l'infection
génitale par le VIH
LE TORTOREC Anna
Etude de l'infection du tractus génital mâle par le VIH et le VIS
MUNIER Sandie
Etude des étapes précoces du cycle du VIH-1 : transport
cytoplasmique et translocation nucléaire des complexes du VIH-1
REDDY Sasidhar
Inserm U 412, Lyon
Rôle des protéines cellulaires Rab-GTPases et TiVamp associées aux
endosomes tardifs dans l'assemblage et le trafic intracellulaire du VIH-1
WILLKOMM Nancy
CNRS FRE 2736, Lyon
Ciblage de la réponse anticorps anti-gp 120 du VIH et du SIV par
surglycosylation. Effets comparatifs sur l'induction
d'anticorps neutralisants
PERIANIN Axel
BOURSES
CSS2 « Biologie structurale et moléculaire du VIH »
PROJETS
BATTINI Jean-Luc
Restriction des transmissions inter-espèces chez les lentivirus
de primates
BENAROUS Richard
Inserm U 567,
Criblage de nouvelles molécules antivirales anti- VIH-1 inhibitrices
de l'interaction de l'intégrase avec son cofacteur cellulaire
LEDGF/p75 requis pour l'intégration et la réplication virale
BRIANT Laurence
Rôle de l'uracil DNA glycosylase UNG-2 et de la cytidine désaminase
Apobec3G dans le contrôle de l'uracilation du génome VIH
FOSSE Philippe
CNRS UMR 8113, Cachan
Implication des formes repliées ADN et ARN dans le transfert de
brin lors du cycle du VIH-1 et rôle de la protéine de nucléocapside
NCp7
LITVAK Simon
CNRS UMR 5097, Bordeaux
L'intégrase de VIH-1 : de l'étude structure-fonction au trafic
intracellulaire. Identification de nouvelles cibles antivirales
QUERAT Gilles
Faculté de Médecine Timone,
Marseille
Des inhibiteurs de l'enzyme UNG2 peuvent-ils constituer une
nouvelle drogue anti VIH-1 ?
WAIN-HOBSON Simon
Construction d'un SIV non intégrant limité à un cycle d'infection
13
INFOS
BOURSES
BARBE Sophie
Modélisation du complexe de l'ADN viral et de l'intégrase du VIH-1
au moyen d'un docking flexible
CLERC Isabelle
La transcription anti-sens chez VIH-1 : et si c'était vrai ?
FRERE Stéphane
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse à effet retard
JAMES Laurie
CNRS UPR 2167, Gif-sur-Yvette
Caractérisation des éléments moléculaires et structuraux gouvernant
l'initiation de la traduction des virus VIH
KANEVSKY Igor
Etudes des structures ADN et ARN impliquées dans le transfert de
brin lors du cycle viral et rôle joué par la protéine de nucléocapside
NCp7
LANGEVIN Christelle
Inserm U 567,
Rôle de Vpr au cours des étapes précoces du cycle viral : études
des interactions avec le pore nucléaire et le complexe moteur des
microtubules
VAN MELCKEBEKE Hélène
CNRS UMR 5075, Grenoble
Etude structurale et dynamique en solution de l'interaction entre
l'aptamère TAR*GA et sa cible sur l'ARN du VIH : la boucle apicale
du domaine TAR (Trans Activation Response)
CSS3 « Recherches cliniques dans l’infection VIH »
PROJETS
BUSEYNE Florence
L'infection périnatale par le VIH-1 à très long terme : statut immunitaire
des patients âgés de 15 à 20 ans
DAMOND Florence
Hôpital Bichat –
Claude-Bernard, Paris
Validation d'une méthode de référence pour la quantification de
l'ARN VIH-2, dans le cadre d'une collaboration internationale
LABROSSE Béatrice
Inserm U 552, Paris
Evolution de la résistance des VIH-1 aux inhibiteurs de l'entrée chez
les patients traités
LAMBOTTE Olivier
Inserm E109, Le Kremlin-Bicêtre
Impact de l'acide valproique sur le réservoir lymphocytaire du VIH
chez les patients sous traitement antirétroviral efficace
THIEBAUT Rodolphe
Modélisation dynamique de l'interaction VIH - système immunitaire
dans l'essai ANRS 118 ILIADE
BARRAIL-TRAN Aurélie
CHU de Bicêtre,
Le Kremlin-Bicêtre
Etude des facteurs influençant la distribution tissulaire des inhibiteurs
de la protéase du VIH
GONTHIER Marie-Paule
Mécanisme d'action de l'AZT dans les altérations mitochondriales du
tissu adipeux sous-cutané : rôle dans la pathogenèse de la
lipodystrophie associée à la thérapie anti-VIH
PANHARD Xavière
Inserm U 738, Paris
Modèles non linéaires à effets mixtes pour l'étude des sources de
variabilité des concentrations et des effets des antirétroviraux
QUERCIA Romina Patricia
Inserm U 552, Paris
Mécanismes compensateurs de la perte de capacité réplicative liée
à la résistance du VIH aux inhibiteurs de protéase
BOURSES
CSS4 « Recherches fondamentales et physiopathologie dans les hépatites virales »
PROJETS
BAUMERT Thomas
Université Louis Pasteur, Strasbourg
FENOUILLET Emmanuel
CNRS FRE 2738, Marseille
Etude moléculaire de l'interaction du VHC avec les cellules dendritiques
Ponts disulfurés des glycoprotéines matures de l'enveloppe du VHC
HANTZ Olivier
Inserm U 271, Lyon
Synthèse, régulation, rôle dans la résistance aux traitements
antiviraux et éradication du mini chromosome du virus de l'hépatite B
PATERLINI-BRECHOT Patrizia
Inserm U 370, Paris
Etude de l'impact de la modulation de la signalisation calcique sur la
réplication du virus de l'hépatite
ROUILLE Yves
Mécanismes cellulaires de l'endocytose du virus de l'hépatite C
SUREAU Camille
Institut national
de la transfusion sanguine, Paris
Rôle des protéines d'enveloppe VHB à l'étape d'entrée virale.
Recherche de nouveaux déterminants d'infectiosité à la surface du
virus et identification de récepteurs cellulaires
VENTURA Michel
Etude in vitro et ex vivo des mécanismes de la réplication du VHC,
développement d'inhibiteurs
WYCHOWSKI Czeslaw
Analyse sérotypique du VHC
14
BELLIER Bertrand
Plasmo VLP : application d'une nouvelle stratégie de vaccination
génétique à la vaccination contre le virus de l'hépatite C
BOISGERAULT Florence
Impact de la composition des pseudoparticules virales du virus de
l'hépatite C sur la réponse immune cellulaire induite contre la
protéine de capside chez la souris : rôle des cellules régulatrices ?
BAYARD Florence
Inserm U 370, Paris
Mise en évidence d'une réponse immunitaire spécifique de la
protéine HBSP du virus de l'hépatite B : implications cliniques
CARPENTIER Arnaud
Hôpital Cochin, Paris
Analyse fonctionnelle des lymphocytes T CD8 au cours de l'hépatite
chronique C
HAOUZI Delphine
VHC et la mort cellulaire : effet de protéines virales sur l'apoptose
des hépatocytes
KALININA Olga
Le récepteur scavenger (SR-BI/Cla1) et le virus de l'hépatite C
LUCIFORA Julie
Inserm U 271, Lyon
Etude des mutants du virus de l'hépatite B résistants aux antiviraux
et de la réponse cellulaire à l'infection virale
BOURSES
CSS5 « Recherches en santé publique et en sciences de l’homme et de la société »
PROJETS
HILLON Patrick
Inserm EMI 106, Dijon
Etude anthropologique des freins au traitement des malades atteints
d'hépatite C
LAMIRAUD Karine
Institut d'Economie et
de Management de la Santé
(IEMS), Lausanne, Suisse
Analyse longitudinale de l'observance aux traitements antirétroviraux
du VIH/sida. Les apports d'une analyse micro-économique
LANG Thierry
Inserm UMR 558, Toulouse
Déterminants socio-économiques et prise en charge thérapeutique,
morbidité et mortalité de l'infection par le VIH
LHUILIER Dominique
Université de Rouen,
Mont-Saint-Aignan
VIH, VHC : travail de gestion de la maladie chronique,
travail associatif - complémentarité, opposition, articulation
Expérience des malades et représentations de la maladie dans les
hépatites chroniques et les cirrhoses virales B et C
CAMPET Sophie
Centre de Recherche et
de Documentation sur l'Océanie
(CREDO), Marseille
Femmes et VIH à Tahiti : approche anthropologique de la prévention
de rue en milieu prostitutionnel
MARCHIOLI Audrey
Université de Nice
Sophia-Antipolis, Nice
La communication engageante : évaluation d'un nouveau mode
d'intervention pour la prévention du VIH : une application à la
modification des attitudes et des comportements des jeunes
relatifs au VIH
GUENFOUD Karima
BOURSES
CSS6 « Recherches dans les pays en développement »
PROJETS
AUVERT Bertran
Inserm U 687, Saint-Maurice
PUREN Adrian
National Institute for Communicable
Diseases (NICD), Sandringham,
Afrique du Sud
CASSIER Maurice
Cermes, Villejuif
CORDEIRO
DIAS VILLELA Marilena
Instituto de Medcina Social,
Rio de Janeiro, Brésil
DABIS François
TCHENDJOU Patrice
Centre Pasteur du Cameroun,
Yaoundé
Etude de la circoncision à Orange Farm (Afrique du Sud)
Santé publique, industrie et politique du médicament au Brésil :
genèse, évolutions et impacts du programme sida
L’impact de santé publique du conseil et dépistage prénatal du VIH
dans les pays à faible et moyenne prévalence
15
INFOS
EBOKO Fred
IRD UR 002, Yaoundé, Cameroun
SINDJOUN Luc
Université de Yaoundé 2, Cameroun
La problématique de l'accès aux médicaments contre le sida
au Cameroun. Enjeux, avancées, limites et perspectives de la
décentralisation d'une offre de soin
FASSIN Didier
Sentiments moraux et justice locale dans la prise en charge
des malades du sida en Afrique du Sud
SCHNEIDER Helen
Center for Health Policy
Witwatersrand University,
Johanesburg, Afrique du Sud
FONTANET Arnaud
MOHAMED Mostafa K.
Ainshams University,
Le Caire, Egypte
GRUENAIS Marc-Eric
IRD UR 002, Marseille
OUEDRAOGO Jean-Bernard
Groupe de recherche sur
les initiatives locales, Ouagadougou,
Burkina Faso
LERT France
Inserm U 687, Saint-Maurice
NGUYEN HUU Chi
Hôpital de médecine tropicale,
Hô-Chi-Minh-Ville, Vietnam
PEETERS Martine
MPOUDI-NGOLE Eitel
IMPM/CRESAR, Yaoundé,
Cameroun
Hépatites aiguës C symptomatiques en Egypte
Femmes malades du sida, relations de genre et structures de santé
Conditions sociales et adhérence au traitement antirétroviral parmi
les personnes traitées à Hô-Chi-Minh-Ville (Vietnam) dans le cadre
du partenariat Esther
Identifier et caractériser les virus de l'immunodéficience simienne
(SIV) circulants chez les primates non-humains au Cameroun et
évaluer de potentielles nouvelles transmissions inter-espèces de
SIV du singe à l'homme au Cameroun
BOURSES
AGHOKENG FOBANG Avelin
Développement d'outils de diagnostic sérologique et moléculaire
pour les infections par SIV chez les primates et les humains
ATTANE Anne
IRD UR 002, Marseille
Contraintes relationnelles des femmes infectées par le VIH
(Ouahigouya et Ouagadougou, Burkina Faso)
BOYER Sylvie
Inserm U 379, Marseille
Décentralisation et extension de la prise en charge par ARV des
patients infectés par le VIH dans les pays à faibles ressources :
quel niveau optimal de décentralisation ?
BUREAU Eve
IRD UR 102, Pessac
Les patients experts au Cambodge. Itinéraires, rôles et enjeux
de leur participation à l'accès aux soins contre le sida
MELLO RODRIGUES
D'ALMEIDA Cristina
CNRS UMR 7115, Villetaneuse
Passage à l'échelle et modèles d'aquisition : une étude comparative
entre le Brésil et le Cameroun - Enseignements et perspectives pour
les pays en développement
PAEZ JIMENEZ Adela
Epidémiologie des hépatites virales aiguës C au Caire, Egypte
CSS7 « Recherches cliniques dans les hépatites virales »
PROJETS
BEDOSSA Pierre
Prédiction de la réponse au traitement antiviral (interféron pégylé +
ribavirine) par l'analyse du protéome sérique chez les patients
atteints d'hépatite C
MORICE Yoann
Hôpital Henri Mondor, Créteil
Caractérisation de la réponse neutralisante anti- VHC au cours du
traitement des hépatites chroniques C par l'interféron-alpha pégylé
et la ribavirine. Relation avec les cinétiques de la réplication virale
et la réponse thérapeutique
Expression des récepteurs de BAFF au cours des complications
auto-immunes et des lymphoproliférations B associées au virus
de l'hépatite C
BOURSES
LANDAU Dan-Avi
16
Une plate-forme de recherche
génomique sur les infections par
le VIH et les virus des hépatites L’ANRS met
en place une plate-forme de recherche associant trois équipes et deux sites hospitalouniversitaires parisiens pour mener des recherches de génomique sur l’infection par
le VIH et les hépatites. Celles-ci viseront notamment à identifier des corrélations entre
des gènes de l’hôte et l’évolution de l’infection. Cette plate-forme sera l’une des toutes
premières du genre en Europe
L’évolution des infections, telle celle par le VIH, est
très variable d’une personne à une autre. Cette
évolution est modulée par la variabilité du virus mais
aussi par le polymorphisme des gènes de l’hôte. Ainsi,
concernant le VIH, l’influence du génome humain a été
clairement mise en évidence par la découverte des
effets liés au polymorphisme d’un certain nombre de
gènes, en particulier ceux des variants du co-récepteur
CCR5 ou ceux du complexe majeur d’histocompatibilité
(HLA). Le nombre de gènes impliqués et l’influence de
leur polymorphisme restent cependant à découvrir.
Les techniques actuelles de génomique, grâce à
l’utilisation de technologies de génotypage à haut débit,
permettent de « screener » l’ensemble d’un génome. Il
est ainsi possible d’étudier les corrélations pouvant
exister entre des génotypes et des phénotypes
spécifiques. A terme, de telles études sont susceptibles
d’ouvrir de nouvelles hypothèses physiopathologiques
mais aussi des pistes thérapeutiques.
C’est pourquoi l’ANRS s’est engagée dans un projet
de plate-forme génomique qui nécessite une collaboration
multidisciplinaire entre des généticiens entraînés à la
caractérisation du génome, des épidémiologistes à
même de définir des phénotypes et d’analyser les
relations génotype/phénotype observées, et des
biostatisticiens en mesure de réaliser les manipulations
statistiques d’une très importante masse de données.
Les trois équipes qui composent la plateforme sont :
une équipe d’immuno-génétique dirigée par
I. Theodorou au sein de l’U543 Inserm et de l’IFR 113,
une équipe d’épidémiologistes dirigée par L. Meyer au
sein de l’U569 Inserm et de l’IFR 69, et une équipe de
biostatistiques de la génomique dirigée par P. Broet au
sein de l’IFR 69. Cette plate-forme, dédiée aux infections
VIH et hépatites, sera ouverte à tous les utilisateurs
potentiels, à condition que leurs projets aient été
évalués et sélectionnés par les commissions scientifiques
de l’ANRS, ainsi que par le conseil scientifique dont sera
doté la plate-forme. Elle devrait bénéficier avant tout du
matériel à la fois clinique et biologique issu des cohortes,
qui constitue l’une des grandes richesses de l’ANRS.
« Cette plate-forme permettra à l’ANRS et donc aux
équipes françaises d’être dans une situation leader au
plan européen sur les recherches génomiques, tout en
étant compétitives par rapport aux équipes nordaméricaines qui se lancent également sur cette
approche », explique le Pr Patrice Debré (Hôpital de la
Pitié-Salpêtrière, Paris), l’un des initiateurs du projet.
La plate-forme mise en œuvre par l’agence sera en effet
l’une des toutes premières du genre en Europe. « Avec
cette plate-forme, l’ANRS s’est donné toutes les
chances de réussite dans un nouveau domaine de
recherche », conclut Patrice Debré. ■
Les personnels de l’Agence
Romain Jacquet a été nommé Secrétaire général
de l’ANRS. Il a pris ses fonctions début février. Il était
jusqu’à cette date Directeur économique et financier
au CHU de Bicêtre (AP-HP).
Il remplace à ce poste Sylvie Chantereau devenue
Directrice générale des Amis du fonds mondial Europe
pour traiter le sida, la tuberculose et le paludisme. ■
17
INFOS
Un groupe de travail sur les migrants
Un nouveau groupe de travail sur les migrants en
France face au VIH/sida et aux hépatites B et C a été
mis en place à l'ANRS début 2005.
Il s'intéresse aux questions de recherche communes
à plusieurs actions coordonnées : l'AC18 « Comportements
et prévention », l'AC5 « Essais thérapeutiques dans
l’infection VIH », AC7 « Cohortes », AC24 « Essais
thérapeutiques dans les hépatites virales », AC25
« Recherches en santé publique dans le domaine des
hépatites B et C », AC23 « Dynamique des épidémies de
VIH, VHB et VHC ».
Il s’attachera à définir les questions de recherche
spécifiques aux populations migrantes et à promouvoir
l'élaboration de nouveaux outils et méthodes de
recherche adaptés à ces populations.
Ce groupe de travail est présidé par France Lert
(Inserm U687, Saint-Maurice). ■
Pour être publié, enregistrez vos essais !
Depuis juillet 2005, les éditeurs des principaux
journaux scientifiques membres de l’ICMJE 1 ont imposé
à la communauté que les essais cliniques contrôlés,
randomisés soient enregistrés avant la première
inclusion du premier patient dans un registre
répondant à certaines spécifications comparables à
celles définies par l’OMS 2. Le registre doit être
accessible à tous par Internet et comprendre un
minimum d’informations pour permettre aux
scientifiques et aux patients de s’informer sur les
recherches en cours. C’est à ces conditions que les
résultats pourront ensuite être publiés dans ces
journaux.
L’enregistrement des essais ANRS sur
« ClinicalTrials.gov »
Seul le registre « ClinicalTrials.gov » de la National
Library of Medecine répondait, en 2005, aux critères
définis par les éditeurs. Il est en langue anglaise. Les
essais cliniques enregistrés portent sur les
médicaments, mais aussi sur les autres produits de santé
comme les dispositifs médicaux, les vaccins, les
stratégies thérapeutiques médicales ou chirurgicales.
Tous les essais cliniques contrôlés de l’ANRS actifs ou en
instance, terminés (mais non publiés) y sont enregistrés.
Autres registres
D’autres registres existent en Europe avec des
finalités différentes. L’inscription des essais cliniques
18
peut y être obligatoire. Ainsi, la réglementation
européenne a introduit par la directive 2001/20/EC
l’obligation d’un registre des essais cliniques sur le
médicament : Eudract data base. Ce registre n’est
accessible qu’aux autorités de santé européennes et au
promoteur de l’essai.
L’OMS, en collaboration avec les principaux
responsables des registres est en train de développer
un schéma commun pour réduire les enregistrements
multiples et établir une identification avec un numéro
unique.
L’AFSSAPS envisage de créer un registre des essais
cliniques sur les produits de santé menés en France et
répondant aux critères du ICMJE dans le courant de
l’année 2006. Ce registre permettra en fin d’essai de
communiquer aux patients un résumé des résultats
obtenus. Ce site aura l’avantage d’être en français et
sera une aide non négligeable au recrutement et à
l’information des patients. Les essais de l’ANRS y seront
enregistrés mais pour une meilleure visibilité de notre
recherche clinique, ils continueront à être inclus dans
ClinicalTrials.gov.
1 - International Committee of Medical Journal Editors
(www.icmje.org/jmlist.html)
2 - World Health Organization (2005) International clinical trials registry
platform : http://www.who.int/ictrp/en/
LE POINT SUR…
La recherche sur les
hépatites virales :
une dynamique
bien engagée
La recherche sur les hépatites virales B et C est aujourd’hui
pleinement intégrée aux activités de l’ANRS. Elle y occupe
une place à part entière et reconnue. C’est ainsi que le
dernier Conseil scientifique de l’agence, qui s’est tenu les
28 et 29 novembre 2005, lui a été entièrement consacré afin
de dresser le bilan des réalisations et des actions en cours, tout
en définissant les perspectives et les priorités à venir.
L’élargissement des missions de
l’ANRS à la recherche fondamentale,
clinique, thérapeutique et en santé
publique sur les hépatites virales B et C
a constitué une réponse aux réalités
épidémiologiques de ces deux pathologies et aux enjeux de santé publique
qui en découlent. Les chiffres parlent
d’eux-mêmes : selon les dernières
estimations, qui datent de janvier
2005, il y a actuellement en France
métropolitaine aux alentours de
500 000 personnes atteintes d’une
hépatite C chronique, parmi lesquelles
30 000 seraient coinfectées par le VIH,
et environ 300 000 autres personnes
présentant une infection chronique
par le virus de l’hépatite B 1. 9 % des
personnes infectées par le VIH le
seraient également par le VHB. La prévalence de l’hépatite C chronique est
plus élevée chez les femmes (0,99 %
versus 0,73 % chez les hommes), en
particulier chez celles qui sont âgées
de plus de 40 ans. À l’inverse, c’est
chez les hommes que l’infection chronique par le virus de l’hépatite B est
la plus forte (1,19 % versus 0,16 % pour
les femmes), en particulier chez ceux
des tranches d’âge 18-29 ans et
50-59 ans. Environ 20 % des patients
présentant une hépatite chronique
C et 5 à 10 % de ceux qui ont une
hépatite chronique B atteignent le
stade de la cirrhose responsable de
décompensations cliniques et de
carcinomes hépato-cellulaires (CHC),
puis de décès. On estime à environ
4 000 le nombre annuel de décès
imputables à l’hépatite C et à l’hépatite
B. La dimension sociale de ces deux
hépatites virales est particulièrement
forte puisqu’elles touchent davantage
les personnes en situation de
précarité. Ainsi, leur prévalence est
3 à 3,5 fois plus élevée chez les bénéficiaires de la Couverture maladie universelle complémentaire. Autre fait
qui mérite d’être souligné : seules 49 %
et 56 % des personnes infectées respectivement par le virus de l’hépatite
B et celui de l’hépatite C ont connaissance de leur statut. L’infection par les
virus des hépatites B et C est aussi un
problème majeur de santé publique
dans les pays en développement.
L’OMS estime qu’environ 3 % de la
population mondiale est infectée par
le virus de l’hépatite C, avec des
prévalences atteignant 10 à 15 % dans
certains pays comme l’Egypte et le
Cameroun.
Compte tenu de ces réalités
épidémiologiques et sociales, les
19
LE POINT SUR…
hépatites virales B et C confrontent le
système de soins à des enjeux importants. De fait, les besoins en matière
de recherche, aussi bien fondamentale, clinique, thérapeutique et en
santé publique sont à la mesure de ces
enjeux.
Les réponses de l’agence
C’est en 1999 que l’ANRS s’est vue
confier sa première mission sur les
hépatites virales, limitée dans un premier temps à la « recherche clinique,
thérapeutique et en santé publique
dans le domaine de l’hépatite C ». Une
première action coordonnée est dès
lors créée, l’AC20. Deux ans plus tard,
l’AC20 se recentre sur l’animation de
la recherche clinique. Parallèlement,
l’AC24 est créée pour coordonner les
essais thérapeutiques et le comité
scientifique sectoriel 4 est créé afin
d’évaluer les projets soumis aux
appels d’offres pour les recherches
cliniques et épidémiologiques.
L’ensemble de ces actions est alors
coordonné à l’ANRS par une équipe de
trois personnes, sous la responsabilité du service de recherches cliniques
et thérapeutiques sur le VIH/sida.
L’élargissement des missions de
l’ANRS à partir du 1er janvier 2004 à
l’ensemble de la « recherche fondamentale, clinique, thérapeutique et en
santé publique dans les hépatites
virales B et C » conduit à une réorganisation en profondeur du dispositif.
Si l’AC24 est maintenue dans son rôle
d’animation et d’évaluation pour les
essais thérapeutiques, l’AC20 disparaît et trois nouvelles actions coordonnées sont créées pour animer les
recherches autour de trois champs importants : les « mécanismes de l’entrée virale des virus des hépatites dans
les cellules cibles » pour l’AC29, les
« mécanismes de la carcinogenèse
dans les cirrhoses secondaires aux
hépatites virales » pour l’AC30 et la
« recherche en santé publique sur les
hépatites virales » pour l’AC25. Il s’agit
là de champs de recherche où la
France possède, pour les deux pre-
20
miers, des équipes particulièrement
en pointe. Du côté des appels d’offres,
le CSS4 se voit chargé de l’évaluation
de toute la recherche fondamentale
tandis que le comité scientifique
sectoriel (CSS7) est créé pour évaluer
la recherche clinique et le CSS5 pour
évaluer les recherches en santé
publique. Les recherches fondamentales, cliniques et thérapeutiques sont
désormais gérées par un service dédié
qui devient indépendant et compte
quatre personnes. Les recherches en
santé publique relèvent du service de
recherches en santé publique, sciences
de l’homme et de la société de l’ANRS.
La recherche se déroulant dans les
pays en développement est coordonnée, quant à elle, par le service du
même nom.
Cette organisation est complétée par
différents groupes de travail. Ainsi,
l’AC11 consacrée à la « virologie médicale » se voit adjoindre un groupe
consacré au VHC à partir de 2001, puis
un autre dédié au VHB depuis 2004.
La coinfection par le VIH et le VHC a
également conduit, compte tenu des
spécificités propres à cette situation
clinique, à la création d’un groupe de
travail commun à l’AC5 et à l’AC24 en
2003. Cependant, ce mode de fonctionnement s’est révélé peu efficace,
du fait des nombreux allers-retours
entre les deux actions coordonnées et
a conduit, en janvier 2006, à suspendre
ce groupe de travail et à le remplacer
par une réunion trimestrielle commune à l’AC5 et à l’AC24 et accueillant
des experts extérieurs. Cette nouvelle
organisation devrait permettre de voir
aboutir un nombre plus important de
projets sur la coinfection, problématique qui constitue pour 2006 un
thème prioritaire de l’agence.
Enfin, il convient de souligner l’implication de centres de méthodologie
et de gestion pour les essais et
cohortes sur les hépatites virales.
A l’heure actuelle, plusieurs centres
contribuent à la réalisation de ce type
d’études : l’unité 593 et le SC10 Inserm,
les CIC de Rennes et de Nancy et des
Centres de recherche clinique à
Angers et Lyon. L’unité 707 Inserm est
le principal acteur dans la réalisation
méthodologique et pratique des essais
dans ce domaine.
Réalisations et perspectives
Le dispositif mis en place par l’ANRS
sur les hépatites virales a d’ores et déjà
permis de financer depuis 1999 115
projets de recherche et contrats
d’initiation ainsi que 54 bourses
pré- et post-doctorales. Parallèlement,
17 essais thérapeutiques ont été lancés
ainsi que deux cohortes. Dans les pays
du Sud, neuf projets ont été financés
dont trois essais thérapeutiques.
Sur le plan fondamental, l’impact de
l’action de l’agence est d’ores et déjà
sensible pour les recherches sur le
VHC pour lesquelles, comme l’explique
le Pr Jean-Michel Pawlotsky dans ce
dossier, la France possède désormais
une place de leader à l’échelle internationale. Avec en particulier une
force de pointe sur la biologie structurale du virus C et sur les mécanismes
moléculaires de l’entrée virale.
La recherche clinique, de son côté,
a notamment permis de démontrer
l’intérêt de l’association interféron
pégylée/ribavirine chez les patients
coinfectés VIH/VHC (essai HC 02
Ribavic).
Parmi les recherches en santé publique,
une étude prospective a montré que
malgré la politique de réduction
des risques, l’incidence de l’hépatite C
restait très élevée dans le groupe des
usagers de drogues par voie
intraveineuse en raison du partage des
seringues et du coton.
En 2005, le budget consacré par
l’agence aux recherches sur les hépatites virales s’élevait à environ 12 % du
budget de l’ANRS, soit 4,35 millions
d’euros, avec la répartition suivante :
> Bourses : 14 %
> Recherche fondamentale : 22 %
> Essais thérapeutiques : 16 %
> Soutien pour le personnel dédié aux
essais thérapeutiques : 16 %
> Etudes physiopathologiques : 22 %.
La recherche dans les pays en
développement représente un coût
additionnel d’environ 500 000 Euros
par an.
Pour 2006, l’objectif est de consacrer
15 % du budget de l’ANRS aux hépatites
virales. Le réseau d’investigateurs im-
pliqués dans la recherche clinique
continuera à être renforcé. Il est à
noter qu’environ 120 articles issus de
financements de l’ANRS ont été
publiés ces quatre dernières années,
dont les deux tiers avaient un impact
factor supérieur à 5. D’ores et déjà,
l’intégration des hépatites virales
à l’ANRS est une réalité qui devrait
monter en puissance dans les années
à venir. ■
1 Estimation des taux de prévalence des anticorps
anti-VHC et des marqueurs du virus de l’hépatite B
chez les assurés sociaux du régime général de
France métropolitaine, 2003-2004, Institut de
Veille Sanitaire, janvier 2005.
La recherche fondamentale
« Une place de leader »
Pour le Pr Jean-Michel Pawlotsky (Laboratoire de virologie, Centre national de référence
des hépatites B, C et delta, et Inserm U635, Hôpital Henri Mondor, Créteil),
la coordination et l’animation des équipes mises en œuvre par l’ANRS ont permis
à la recherche fondamentale et translationnelle sur les hépatites virales de se développer
et de permettre à la France d’être aujourd’hui un pays leader dans ce domaine.
Il a été président de l’AC20 et est membre du CSS4 de l’ANRS.
Comment s’organise la recherche
fondamentale sur les hépatites
au sein de l’agence ?
De façon très classique par rapport au
fonctionnement habituel de l’ANRS,
avec d’un côté un mouvement qui va
des chercheurs vers l’agence, dans le
cadre des appels d’offres, et de l’autre
côté, une animation de la recherche
qui va de l’agence vers les chercheurs,
au sein des actions coordonnées. Nous
disposons de deux comités scientifiques sectoriels, le CSS4 qui évalue les
projets de recherches fondamentales
et le CSS7 les projets de recherches cliniques, certaines recherches étant
clairement à la frontière entre le fondamental et la clinique. Nous avons
ainsi beaucoup de recherches dites
« translationnelles ». Par ailleurs, il
existe à l’heure actuelle deux actions
coordonnées, l’AC29 qui est consacrée
aux « Mécanismes d’entrée des virus
des hépatites dans leurs cellules cibles »
et l’AC30 qui est dédiée aux « Mécanismes de la carcinogenèse dans les
cirrhoses secondaires aux hépatites
virales ».
Quelles sont les voies de recherche
qui sont principalement soutenues ?
Nous travaillons essentiellement
autour de trois grandes thématiques,
que ce soit pour l’hépatite C ou pour
l’hépatite B : la virologie, l’immunologie et la physiopathologie des
lésions hépatiques. Nous sommes
davantage en avance sur l’hépatite C
par rapport à l’hépatite B, simplement
parce que l’ANRS a d’abord été en
charge de la première. Mais ce décalage va tendre à s’estomper avec le
temps. De même, entre les trois thématiques, ce sont d’abord les projets
de virologie qui ont été majoritairement financés. Nous avons eu ensuite
de plus en plus de travaux en immunologie. Les recherches sur la physiopathologie de la maladie hépatique
sont devenues de plus en plus présentes dans une troisième vague. Mais
aujourd’hui, la répartition des financements entre les trois thématiques
est assez bien équilibrée. Nous avons
ainsi à l’heure actuelle, pour l’hépatite C, 26 projets soutenus en virologie,
20 en immunologie et 17 en physiopathologie hépatique.
Quels sont les principaux axes
de recherche en virologie ?
Les équipes françaises sont depuis
longtemps très en pointe en biologie
structurale. C’est en France que la
structure tridimensionnelle de la polymérase du virus C a été décrite pour
la première fois. Aujourd’hui, des
équipes travaillent sur d’autres protéines, en particulier des protéines
d’enveloppe et des protéines non
structurales comme la protéine NS5A.
La connaissance de la structure de ces
protéines vise à aider au développement de molécules antivirales qui les
prennent pour cibles. La France a également de très bonnes équipes qui
étudient le cycle de réplication du virus C, notamment les mécanismes moléculaires de l’entrée virale. C’est ce
qui a conduit à la création de l’AC29
qui est animée par Jean Dubuisson.
Ces équipes produisent un vrai effort
collectif pour comprendre les mécanismes d’entrée. L’objectif est là
21
LE POINT SUR…
encore de développer des approches
thérapeutiques fondées soit sur la
neutralisation par immunothérapie,
soit sur des approches antivirales
inhibant les étapes précoces du cycle
de réplication.
En immunologie et en physiopathologie, vers quoi s’orientent
principalement les recherches ?
Les travaux actuels portent sur
l’immunologie cellulaire, en particulier
les réponses adaptatives cellulaires. En
physiopathologie, différents aspects
sont étudiés, en particulier les mécanismes de survenue de la stéatose
hépatocytaire, ceux de la fibrogenèse
et de la progression de la maladie
hépatique et ceux qui sous-tendent la
survenue du cancer primitif du foie
(voir l’article page 27).
Les recherches sur l’hépatite B
suivent-elles le même modèle
que pour l’hépatite C ?
Disons que l’on retrouve les trois
mêmes grandes thématiques. En
sachant que la carcinogenèse, le développement d’antiviraux et l’analyse
des mécanismes de résistance sont
des questions très importantes visà-vis du virus B. Nous avons pour le
moment moins de projets sur l’hépatite B, d’une part parce qu’il y a moins
d’équipes qui s’y intéressent en
France, d’autre part parce que c’est
une pathologie encore nouvelle pour
l’ANRS et qu’il nous faut créer un
véritable réseau de recherche, comme
cela se passe pour l’hépatite C.
Comment situez-vous la place de
la recherche française à l’échelle
internationale ?
Il suffit pour cela de regarder la place
des communications et des publications françaises dans les congrès et les
revues internationales ! Si je prends
l’exemple du dernier congrès de
recherche fondamentale sur l’hépatite
C, qui s’est tenu à Montréal en octobre
2005, sur les 92 présentations orales,
22
48 étaient nord-américaines, 32 européennes et parmi ces dernières huit
étaient françaises. La France était en
tête en nombre de publications pour
l’Europe qui, elle-même, tenait très
bien son rang par rapport aux EtatsUnis et au Canada.
Boulant S, Becchi M, Penin F, Lavergne
JP.
Unusual multiple recoding events
leading to alternative forms of
hepatitis C virus core protein from
genotype 1b. J. Biol. Chem. 2003;
278(46): 45785-92.
Cette place vous paraît donc
importante ?
Je dirais que la France est vraiment
aujourd’hui un pays leader en
recherche fondamentale et translationnelle sur les hépatites virales. Cette
position résulte d’un mouvement qui a
été très largement amplifié par l’action
de l’ANRS, en termes de financement
et d’animation de la recherche.
Breiman A, Grandvaux N, Lin R,
Ottone C, Akira S, Yoneyama M, Fujita
T, Hiscott J, Meurs EF.
Inhibition of RIG-I-dependent signaling to the interferon pathway during
hepatitis C virus expression and
restoration of signaling by IKKepsilon.
J. Virol. 2005; 79(7): 3969-78.
Avez-vous le sentiment que les
chercheurs travaillant sur les
hépatites ont trouvé leur place
au sein de l’agence ?
Les angoisses initiales se sont clairement
estompées. Aujourd’hui, la communauté des hépatites est bien insérée à
l’ANRS et elle joue pleinement son
rôle au sein des AC et des CSS. Je pense
que tout le monde a compris que
l’agence est une maison commune. De
plus, le nouveau directeur a bien montré sa volonté de développer la
recherche sur les hépatites virales, en
établissant un dialogue tout à fait
constructif.
Vous êtes donc confiant ?
Je l’ai toujours été et je le suis
d’autant plus aujourd’hui !
Quelques résultats de
recherches soutenues
par l’ANRS
Abou Jaoudé G, Sureau C.
Role of the antigenic loop of the
hepatitis B virus envelope proteins in
infectivity of hepatitis delta virus.
J. Virol. 2005; 79(16): 10460-66.
Callens N, Ciczora Y, Bartosch B,
Vu-Dac N, Cosset FL, Pawlotsky JM,
Penin F, Dubuisson J.
Basic residues in hypervariable region
1 of hepatitis C virus envelope glycoprotein E2 contribute to virus entry.
J. Virol. 2005; 79(24): 15331-41.
Malmassari S, Lone YC, Zhang M,
Transy C, Michel ML.
In vivo hierarchy of immunodominant
and subdominant HLA-A 0201-restricted T-cell epitopes of HBx antigen of
hepatitis B virus. Mic. Inf. 2005; 7(4):
626-34.
Paradis V, Degos F, Dargere D, Pham
N, Belghiti J, Degott C, Janeau JL,
Bezeaud A, Delforge D, Cubizolles M,
Laurendeau I, Bedossa P.
Identification of a new marker of
hepatocellular carcinoma by serum
protein profiling of patients with
chronic liver diseases. Hepatology
2005; 41(1): 40-7.
Voisset C, Callens N, Blanchard E, Op
De Beeck A, Dubuisson J, Vu-Dac N.
High density lipoproteins facilitate
hepatitis C virus entry through the
scavenger receptor class B type 1.
J. Biol. Chem. 2005; 280(9): 7793-9. ■
contact : Jean-Michel Pawlotsky
[email protected]
La recherche clinique
« Répondre aux besoins de recherche sur
les hépatites virales et les coinfections »
Avec six essais déjà réalisés et onze autres en cours, l’Action coordonnée 24 dispose
d’ores et déjà d’un « portefeuille » non négligeable de recherches. L’objectif n’est pas
d’en rester là, bien au contraire, comme l’explique son président, le Dr Marc Bourlière
(service d’Hépato-Gastro-Entérologie, Hôpital Saint-Joseph, Marseille). Le développement
du réseau de cliniciens, l’évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques, des essais
pour les patients habituellement exclus des essais et les coinfections figurent parmi
les priorités de l’AC24.
Quelles sont les principales
priorités de l’AC24 à l’heure
actuelle ?
Notre principale mission est de mettre
sur pied des essais thérapeutiques susceptibles de répondre aux besoins de
recherche pour la prise en charge des
patients infectés par le VHC ou le VHB,
qu’ils soient monoinfectés ou coinfectés par le VIH. Depuis sa création,
l’AC24 cherche donc à constituer un
réseau d’investigateurs cliniques qui
soient inscrits dans une véritable
synergie. Ce réseau existe aujourd'hui
mais il est nécessaire que nous
l’élargissions encore.
Pour quelles raisons ?
Nous rencontrons des difficultés de recrutement dans les essais thérapeutiques que nous mettons en œuvre.
Ceci, principalement, en raison d’un
manque de moyens humains. Il
n’existe pas pour les hépatites d’équivalents des CISIH comme c’est le cas
pour l’infection par le VIH. Les services
d’hépatologie en France ont une activité très importante et ils sont plutôt
débordés. Cela pose des problèmes
pour assurer le suivi supplémentaire
lié à l’inclusion dans un essai. Nous
cherchons donc à leur apporter des
moyens humains pour les aider à
s’investir dans la recherche clinique
proposée par l’ANRS. Ainsi, cette an-
née, des postes de moniteurs d’études
cliniques (MEC) spécialisés sur les hépatites vont être mis à disposition.
L’aide des centres de méthodologie est-elle suffisante ?
Pour le moment, nous avons plusieurs
centres de méthodologie, dont un qui
s’intéresse plus particulièrement aux
hépatites virales, l’unité 707 Inserm.
Au regard du nombre d’essais en
cours, cela suffit à peine. Il est évident
que plus nous lancerons d’essais et
plus nous aurons besoin de compétences supplémentaires de ce type.
Quelles sont vos priorités
sur l’hépatite C ?
Jusqu’à présent, nous avons beaucoup
travaillé sur la situation des patients
non-répondeurs, sur la prise en
charge, notamment la prévention ou
le traitement des effets indésirables
et sur la prévention de la fibrose chez
ces patients. L’un des objectifs est de
mettre en place un ou des essais pour
les patients rechuteurs. Par ailleurs,
nous tentons de mettre en place des
partenariats avec l’industrie sur les
nouvelles molécules en cours de développement : antiprotéases, antipolymérases, les nouvelles formes d’interféron ou la viramidine, un
médicament proche de la ribavirine
mais présentant moins d’effets indé-
sirables. Enfin, nous souhaitons
développer des protocoles pour les
populations que je qualifierai d’orphelines, c’est-à-dire les patients qui
sont habituellement exclus des essais
de l’industrie, en raison de comorbidités associées. C’est notamment le
cas des patients infectés par le VHC
qui sont également alcooliques,
diabétiques ou qui présentent des
syndromes dysmétaboliques.
Nous avons créé très récemment un
groupe de travail au sein de l’AC24, qui
réunit de jeunes hépatologues, pour
définir et proposer des essais qui
répondent à ces objectifs.
Concernant la recherche
clinique sur l’hépatite B,
quels sont vos principaux axes
d’action ?
Il faut d’abord souligner que c’est une
mission nouvelle pour nous, qui date
d’un peu plus de deux ans seulement.
Nous avons lancé jusqu’à présent
deux essais, qui évaluent de nouvelles
stratégies de traitement. La problématique de l’hépatite B est complètement différente de celle du virus C.
Pour ce dernier, on sait qu’on obtient
environ 50 % de guérison avec les traitements actuels. En revanche, pour
l’hépatite B, il est très difficile d’obtenir une guérison, c’est-à-dire une
séroconversion Hbs, car les approches
23
LE POINT SUR…
thérapeutiques disponibles permettent d’obtenir assez facilement une
inhibition de la réplication virale et
une amélioration histologique.
Quelles sont les conséquences
de cette situation ?
La durée des traitements doit être
beaucoup plus prolongée et nous nous
heurtons alors à la survenue de résistances. Ainsi, avec la lamivudine, 20 %
des patients sont résistants à un an et
plus de 60 % à cinq ans. Le taux de
résistance est moindre avec l’adéfovir, de l’ordre de 20 % à 5 ans. Notre
souhait est donc de proposer des
essais de stratégie sur le long terme,
en associations simultanées ou
séquentielles, en utilisant les médicaments actuels et de nouvelles
molécules. L’objectif étant de parvenir à obtenir une séroconversion Hbs
plus fréquente et plus rapide, ce qui
nous permettrait d’arrêter ensuite les
traitements. Des projets en ce sens
sont en cours d’élaboration.
Comment l’AC24 aborde-t-elle
la coinfection par les virus des
hépatites et celui du sida ?
Initialement, nous avions une responsabilité partagée entre l’AC5 et
l’AC24 pour les essais sur les coinfections. Les protocoles étaient présentés aux deux actions coordonnées, la
décision finale revenant à l’une ou
l’autre selon que le critère principal
de jugement portait sur l’infection par
le VIH ou sur l’hépatite virale. Ce mode
de fonctionnement conduisait cependant à de nombreux allers-retours
entre les deux actions coordonnées et
s’est finalement révélé peu efficace.
24
Il a donc été décidé récemment
d’organiser des réunions trimestrielles, associant notamment les deux
actions coordonnées. Ce groupe qui
est désormais seul décisionnaire pour
tous les protocoles pour les patients
coinfectés, a tenu sa première réunion
en janvier dernier et a également pour
mission de dresser un état des lieux
des connaissances actuelles sur les
coinfections et sur la prise en charge
des patients.
Quelles sont vos priorités
vis-à-vis des coinfections ?
Elles sont à la fois d’évaluer de nouvelles options thérapeutiques et
d’améliorer la prise en charge des patients, en sachant que la coinfection
se traduit souvent par des maladies
hépatiques plus sévères et plus compliquées. De plus, il est nécessaire de
conjuguer les traitements anti-VIH à
ceux de l’hépatite. L’AC 24 a ainsi
organisé en septembre 2005 une
journée d’animation sur la prise en
charge de la cirrhose chez les patients
coinfectés. Le but était de proposer un
partage d’expériences entre infectiologues et hépatologues pour favoriser
une bonne prise en charge de cette
situation clinique qui, dans le contexte
de la coinfection, présente un certain
nombre de spécificités.
Quels sont vos objectifs en
terme d’essais thérapeutiques
sur les coinfections ?
Il faut tout d’abord rappeler la réalisation de l’essai ANRS HC 02 Ribavic,
qui a été l’un des deux grands essais
internationaux multicentriques ayant
montré la supériorité de la bithérapie
interféron pégylé α-2b plus ribavirine
sur la bithérapie jusqu’alors standard
(interféron α-2b plus ribavirine) dans
le traitement de l’hépatite C chez les
patients coinfectés. ANRS HC 02
Ribavic a été ainsi très important, en
terme de résultats obtenus mais aussi
pour démontrer la capacité de l’ANRS
à réaliser de grands essais sur les
hépatites virales.
A l’heure actuelle, nos objectifs sont
essentiellement d‘évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Par
ailleurs, nous nous intéressons à la
transplantation chez les patients coinfectés, notamment à travers l’essai
ANRS HC 08 Thevic. Ce dernier est en
cours et constitue d’ores et déjà l’une
des plus grosses séries de patients
transplantés avec une coinfection.
Pour finir, quelles sont vos
relations avec les industriels ?
Pour une agence comme l’ANRS, il est
difficile de pouvoir évaluer des molécules en cours de développement, sachant que les objectifs des industriels
– obtenir une autorisation de mise sur
le marché – ne recoupent pas nécessairement nos priorités. C’est pourquoi
nous sommes d’abord centrés sur
l’évaluation de stratégies thérapeutiques avec des médicaments existants.
Nous tentons toutefois de développer
nos relations avec les industriels afin
d’en devenir des partenaires incontournables et obtenir plus rapidement
les nouvelles molécules. ■
Contact : Marc Bourlière
[email protected]
Les essais de l’AC24 en cours
Hépatite C
Patients naïfs de traitement
ANRS HC 17 Prazor
Essai évaluant l’intérêt de la prazozine, un médicament anti-fibrosant,
en association avec l’interféron pégylé et la ribavirine chez des patients
de génotype 1 ou 4, avec une fibrose
modérée à sévère (F≥>_2). L’objectif est
de déterminer si la prazozine permet
de suspendre l’évolution de la fibrose.
Cet essai contrôlé, randomisé, multicentrique, en double-insu versus placebo de prazozine est réalisé chez 115
patients. Les inclusions sont en cours.
Patients non répondeurs
ANRS HC 10 Pento
Essai évaluant l’association de la pentoxyphilline et de la vitamine E chez
des patients avec une fibrose et
n’ayant pas répondu à un traitement
par interféron pégylé plus ribavirine.
L’objectif est la suspension de l’évolution de la fibrose. Cet essai contrôlé,
randomisé, multicentrique, en doubleinsu, versus placebo est réalisé chez
100 patients. Les inclusions se sont
terminées fin décembre 2005.
ANRS HC 15 NRfi
Essai comparant un traitement par interféron pégylé à faible dose associé
ou non à la ribavirine afin d’évaluer
l’intérêt de la ribavirine associée à
l’interféron pégylé α-2b comme
traitement suspenseur de la fibrose.
Cet essai contrôlé, randomisé, multicentrique, en double-insu est réalisé
chez 454 patients. Les inclusions sont
en cours.
ANRS HC 19 Fibrosar
Essai évaluant l’irbésartran comme
traitement suspenseur de la fibrose
chez des patients présentant une
contre-indication à la bithérapie interféron pégylé plus ribavirine. Cet essai contrôlé, randomisé, multicen-
trique, en double-insu, versus placebo
est réalisé chez 200 patients. Les
inclusions sont en cours.
ANRS HC 16 Gammatri
Etude pilote évaluant l’efficacité d’une
trithérapie associant interféron
gamma, interféron pégylé α-2a et
ribavirine chez des patients ne
répondant pas, après douze semaines
de traitement, à la bithérapie interféron pégylé α-2b plus ribavirine. Cette
étude pilote, non comparative, multicentrique est réalisée chez 65 patients.
Les inclusions sont en cours.
Amélioration de la prise en charge
ANRS HC 18 Paropeg
Essai évaluant l’utilisation de la
paroxétine, antidépresseur de la
famille des inhibiteurs de la recapture
de la sérotonine, chez des patients
recevant une bithérapie par interféron pégylé α plus ribavirine. L’objectif est de déterminer si la paroxétine
permet de prévenir le syndrome
dépressif fréquemment associé à la
bithérapie. Cet essai randomisé,
contrôlé en double-insu, versus
placebo est réalisé chez 144 patients.
Les inclusions sont en cours.
ANRS HC 06 Lipiocis
Essai évaluant l’intérêt d’une injection
de lipiodol radioactif chez des patients
présentant un cancer du foie d’étiologie virale ou alcoolique ayant été
traités par chirurgie ou radiofréquence. L’objectif est de déterminer
si l’injection de lipiodol radioactif permet de prévenir la récidive tumorale.
Cet essai contrôlé, randomisé, multicentrique, est réalisé chez 100 patients. Les inclusions sont en cours.
Coinfection VHC/VIH
ANRS HC 09 Secoiia
Etude pilote évaluant l’interleukine-2
(IL-2) associée à la bithérapie interféron pégylé α-2a plus ribavirine en
traitement de première intention de
l’hépatite C chez 75 patients coinfectés VIH/VHC. Les inclusions sont
terminées depuis décembre 2005.
ANRS HC 12 Fibrostop
Essai évaluant un traitement par
interféron pégylé α-2a versus un suivi
sans traitement chez des patients
coinfectés VIH/VHC non-répondeurs
et présentant une fibrose F2. L’objectif est de déterminer si l’interféron
pégylé α-2a présente une activité
suspensive sur l’évolution de la
fibrose. Cet essai contrôlé, randomisé,
multicentrique est réalisé chez 150 patients. Les inclusions sont en cours.
Infection par le VHB
INSERM ANRS HB 02
Essai évaluant un vaccin à ADN nu
chez des patients recevant une bithérapie lamivudine plus adéfovir.
L’objectif est d’évaluer l’impact de la
vaccination sur la prévention du
risque de rechute virologique après
arrêt de la bithérapie d’antiviraux. Cet
essai contrôlé, randomisé, multicentrique est réalisé chez 40 patients.
L’essai est en cours de mise en place.
Coinfection VHB/VIH
ANRS HB 01 Emvipeg
Etude pilote évaluant chez des
patients sous bithérapie d’antiviraux
depuis six mois la poursuite de cette
bithérapie associée à l’interféron
pégylé α-2a. L’objectif est de déterminer si cette stratégie thérapeutique
permet d’améliorer le taux de
séroconversion Hbe. Cette étude
pilote, multicentrique, sans insu sur
le traitement est réalisée chez 55
patients, les inclusions vont débuter
en juin prochain. ■
25
LE POINT SUR…
Les essais de l’AC24 réalisés
ANRS HC 01 Corist
Essai pilote ayant évalué les interactions entre la ribavirine et la stavudine chez des patients coinfectés
VIH/VHC et naïfs de traitement pour
le VHC. Les résultats obtenus conduisent à conclure que la co-prescription
de la ribavirine et de la stavudine n’a
pas d’influence sur la charge virale
VIH.
ANRS HC 02 Ribavic
Essai contrôlé et randomisé ayant évalué
chez 454 patients coinfectés VIH/VHC
la bithérapie interféron pégylé α-2b
plus ribavirine versus la bithérapie
interféron plus ribavirine en traitement de première intention de
l’hépatite C. Cet essai conclut à une
meilleure efficacité de l’association
interféron pégylé α-2b plus ribavirine.
ANRS HC 03 Bitri
Cet essai contrôlé, randomisé, réalisé
chez 200 patients infectés par le VHC
non-répondeurs, indique qu’une
trithérapie par amantadine, interféron
pégylé et ribavirine apporte un bénéfice
limité en terme de réponse virologique
par rapport à la seule bithérapie
interféron pégylé plus ribavirine.
ANRS 07 Rifil-2
Cet essai ouvert, conduit chez 20 patients infectés par le VHC, a montré
qu’un traitement par IL-2 concomitant
à une bithérapie par interféron plus
ribavirine n’augmente pas le taux de
réponse virologique par rapport à la
seule bithérapie interféron plus
ribavirine.
ANRS HC 04 Hepacamp
Cette étude contrôlée a évalué le
risque de transmission du VHC lors des
procédures d’assistance médicale à la
procréation. Les premiers résultats
montrent une absence de risque de
transmission du virus au bébé lorsque,
au sein du couple, l’homme est infecté
par le VHC. L’analyse est en cours
concernant la situation des couples
où la femme est infectée par le VHC.
ANRS HC 08 Thevic
Etude pilote, prospective et monocentrique évaluant la faisabilité de
la transplantation hépatique chez
15 patients coinfectés par le VHC et
le VIH. Les patients sont en cours de
suivi. L’évaluation doit comparer la
survie attendue en l’absence de transplantation et la survie réelle après
transplantation. ■
infected patients. A randomized
controlled trial. Carrat F., Bani-Sadr F.,
Pol S., Rosenthal E., Lunel-Fabiani F.,
Benzekri A., Morand P., Goujard C.,
Pialoux G., Piroth L., Salmon-Céron D.,
Degott C., Cacoub P., Perronne C., for
the study group of ANRS HC 02 Ribavic.
Jama, 2004 ; 292(23) : 2839-48.
ANRS HC 07 Rifil-2
Pilot study of interferon-alfa-ribavirin-interleukin-2 for treatment of
non-responder patients with severe
liver disease infected by hepatitis C
virus genotype 1. Alric L., Thebault S.,
Peron J.M., Balard P., Metivier S., Pipy
B., Izopet J., Vinel J.P. J. Viral Hepatitis,
2006 ; 13(2) : 139-44. ■
Publications
ANRS HC 01 Corist
Interferon-ribavirin in association
with stavudine has no impact on
plasma human immunodeficiency
virus (HIV) type 1 level in patients coinfected with HIV and hepatitis C virus
(HCV) : a Corist-ANRS HC 01 trial.
Salmon-Céron D., Lassalle R., Pruvost A.,
Benech H., Bouvier-Alias M., Payan C.,
Goujard C., Bonnet E., Zoulim F., Morlat
P., Sogni P., Pérusat S., Tréluyer J.M.,
Chêne G. and the Corist-ANRS HC 01
study group. Clin. Infect. Dis., 2003 ;
36(10) : 1295-1304.
ANRS HC 02 Ribavic
Pegylated interferon alfa-2b versus
standard interferon alfa-2b, plus
ribavirin, for chronic hepatitis in HIV-
26
ANRS HC 03 Bitri
Amantadine triple therapy for nonresponder hepatitis C patients. Clues
for controversies (ANRS HC 03 Bitri).
Maynard M., Pradat P., Bailly F.,
Rozier F., Nemoz C., Si Ahmed S.N.,
Adeleine P., Trépo C. and a French
multicenter group. J. Hepatol., 2006 ;
44(3) : 484-90.
Les études physiopathologiques
Un effort de recherche conséquent
Au cours des cinq dernières années, 23 études cliniques de physiopathologie sur les
hépatites virales ont été promues par l’ANRS.
La compréhension des mécanismes
physiopathologiques à l’œuvre au
cours des hépatites virales B et C est
une donnée essentielle pour l’amélioration des traitements et de la prise
en charge des patients. C’est pourquoi
l’ANRS soutient la réalisation d’études
cliniques de physiopathologie sur les
hépatites, dans le cadre de ses appels
d’offres.
A ce jour, 23 études cliniques de physiopathologie ont été promues par
l’ANRS. Cinq d’entre elles sont terminées, une a été interrompue, douze
ont achevé leurs inclusions, trois sont
en cours d’analyse et deux sont en
phase de mise en place. Parmi les
études en cours de réalisation ou de
lancement, quatre portent sur l’immunologie, deux sur l’histoire naturelle et
la fibrose au cours des hépatites, deux
sur la compartimentation cellulaire,
deux sur les lipides, deux sur le VHB et
enfin deux sur la coinfection VIH/VHC.
L’effort de recherche sur la physiopathologie des hépatites virales est donc
conséquent. Le CSS7, qui évalue les
projets actuellement, entend néanmoins optimiser les appels d’offres
dans ce domaine en menant davantage d’actions d’information auprès
des cliniciens et des chercheurs, en
particulier les hépatologues, les internistes et les addictologues. Il importe
de mieux faire connaître les possibilités de financement et les modalités
d’évaluation des études physiopathologiques par l’ANRS. Parallèlement,
la coordination avec les AC24, AC29
et AC30 va être renforcée. Enfin, une
concertation va être mise en œuvre
pour favoriser la coordination entre
les propositions d’actions émises par
le comité stratégique du plan national
hépatites virales de la Direction
générale de la santé et les missions
de recherche de l’ANRS. ■
Etudes cliniques physiopathologiques les plus
récentes dont les inclusions sont terminées
ANRS HC EP 07
(Responsable scientifique : Marie Anne
Ziol, Hôpital Jean Verdier, Bondy)
Exploration de la reconnaissance spécifique du virus de l'hépatite C par les
lymphocytes T CD8+ et caractérisation
de leurs fonctions effectrices dans le
foie ex vivo et in situ : étude comparative longitudinale de patients à activité histologique stable ou évolutive.
Conclusions
Les résultats indiquent que la présence d’interféron gamma produit en
réponse au VHC par les cellules T du
foie est associée à une fibrose
moindre du foie et à une progression
plus lente de la fibrose suggérant que
l’interféron gamma secrété par les
cellules T du foie limiterait la progression des lésions hépatiques.
Publication
En cours de soumission.
> Presque la moitié des hommes in-
fectés par le VHC et co-infectés par
le VIH-1 peuvent avoir de l’ARN VHC
détectable dans leur sperme. Ceci
confirme la possibilité d’une transmission sexuelle du VHC notamment
chez les hommes co-infectés par le
VIH.
ANRS HC EP 09
(Responsable scientifique : Marianne
Leruez-Ville, Hôpital Necker-Enfants
Malades, Paris)
Étude de la présence du VHC dans le
compartiment génital masculin.
Publications
> AIDS, 2005; 19(16): 1827-35.
> Gynecol. Obstet. Fertil., 2005; 33(9):
684-90.
Conclusions
> Les particules virales retrouvées dans
le sperme semblent provenir très majoritairement de leur transfert passif
du sang dans le compartiment génital.
ANRS HC EP 10 Ribavic
cette étude physiopathologique est
devenue une cohorte « ANRS CO 07
Ribavic »
27
LE POINT SUR…
ANRS HC EP 11
(Responsable scientifique : Sophie
Caillat-Zucman, Hôpital NeckerEnfants Malades, Paris)
Rôle des lymphocytes T CD8 antiviraux dans le développement de
lésions hépatiques au cours de
l'infection chronique par le VHC.
Conclusions
L’infiltrat inflammatoire CD8 intrahépatique non-spécifique du VHC contribue à la nécrose hépatocellulaire, à la
fibrose, et à l’hépatite chronique
active, alors que les lymphocytes T
CD8 spécifiques du virus exercent un
effet protecteur vis-à-vis de ces
lésions, et jouent ainsi le rôle de
lymphocytes régulateurs.
Présentations
Présentation orale au 56th Annual
Meeting of the American Association
for the Study of Liver Diseases
(AASLD), San Francisco, novembre
2005, et à l’European Federation of
International Medicine, (EFIM), Paris,
septembre 2005.
ANRS HC EP 12
(Responsable scientifique : Cyrille
Feray, Hôtel Dieu, Nantes)
Caractérisation des déterminants
viraux impliqués dans la compartimentation réplicative du VHC :
stratégie de détection,de validation
fonctionnelle et clinique.
Premières conclusions
> L’existence d’une compartimentation
est fréquente mais non constante et
suggère que l’adaptation au type
cellulaire pourrait impliquer, comme
pour le poliovirus, une régulation
traductionnelle.
> Cette compartimentation permet de
dépister des coinfections/surinfections par des souches distinctes
complètement sous-estimées par
l’étude des souches du plasma. Une
population de patients ayant une
28
coinfection par des souches strictement lymphocytaires a pu être
définie. L’effort actuel est d’identifier
les facteurs cellulaires impliqués
dans l’éventuelle adaptation de
l’IRES au tropisme cellulaire.
Conclusions
Comparées aux cellules des patients
témoins négatifs, les cellules T
extraites du foie de patients infectés
par le VHC et atteints de vascularite
montrent une polarisation des Th1 au
niveau du foie.
Publications
> Hepatology, 2004; 39(3): 817-25
> J. Virol., 2005; 79(10): 6349-57.
Publication
J. Hepatol., 2004; 41(6): 1031-7.
ANRS HC EP 14
(Responsable scientifique : Armand
Abergel, Hôtel Dieu, ClermontFerrand)
Description d'une épidémie due au
génotype 5 du virus de l'hépatite C en
Auvergne : aspects épidémiologiques
et phylogénétiques.
ANRS HC EP 16
Phénotypes et régulations transcriptionnelles des lymphocytes B avant
traitement par interféron et après
rémission d'une infection par le VHC.
les patients infectés par un génotype
5 ont été contaminés soit par des
injections soit par transfusion. Ces
résultats rappellent des études
italiennes qui ont montré le rôle
majeur qu’a joué ce mode de contamination. La confrontation des résultats
virologiques avec les données de toutes
les enquêtes transfusionnelles et des
données épidémiologiques est en cours.
Présentations et publications
> J. Clin. Microbiol., 2004; 42: 3030-35.
> Présentation orale aux VIe Journées
Francophones de Virologie, Paris,
22-23 avril 2004.
> Poster au 11th International Symposium on HCV and related viruses,
Heidelberg, octobre 2004.
ANRS HC EP 15
(Responsable scientifique : Olivier
Boyer, Laboratoire d’Immunologie,
CHU de Rouen)
Etude du répertoire des lymphocytes
T sanguins de patients infectés par le
VHC avec vascularite, cryoglobulinémie ou auto-anticorps.
> Dans 14 cas étudiés, il existe des
souches VHC spécifiques des lymphocytes B et des monocytes/
cellules dendritiques ; cette population de quasiespèces est distincte
des virions immunocomplexés.
L’existence de brin négatif dans ces
deux types cellulaires a été démontrée également.
> L’analyse de l’infection des lymphocytes périphériques non-triés et
donc non-dégradés chez 119 patients
montre que :
• 38 % d’entre eux ont une infection
occulte des LMPS (lympho-monocytes périphériques sanguins) par
des souches très distantes des
souches plasmatiques.
• 9 % des génotypes des LMPS sont
indétectables dans le plasma.
Publications
> Hepatology, 2004; 39(3): 817-25.
> J. Virol., 2005; 79(10): 6349-57. ■
Etudes cliniques physiopathologiques
en cours d’analyse
ANRS HC EP 13
(Responsable scientifique : Bertrand
Nalpas, Inserm U 370, Hôpital NeckerEnfants Malades, Paris)
Bases génétiques de la sévérité de
l'hépatite chronique C. Rôle des gènes
impliqués dans les mécanismes de
fibrogénèse/fibrolyse.
ANRS HC EP 17 Fibroco
(Responsable scientifique : Dominique
Roulot, Hôpital Avicenne, Bobigny)
Etude des mécanismes des lésions hépatiques au cours de la co-infection
VHC-VIH par comparaison des réponses immunes cellulaires anti-VHC
et de la réplication virale C chez des
patients infectés par le VHC seul ou
co-infectés par le VHC et le VIH.
ANRS HC EP 18
Phénotypes et régulations transcriptionnelles des lymphocytes B avant
traitement par interféron et après
rémission d'une infection par le VH. ■
Etudes dont les inclusions sont en cours
ANRS HC EP 19 ELI-B
(Responsable scientifique : AnneMarie Roque-Afonso, Inserm U785,
Hôpital Paul Brousse, Villejuif)
Etude monocentrique visant à comparer le nombre de cellules B mémoire
productrices d'anticorps anti-HBs
entre patients transplantés et témoins
non-transplantés, et entre patients
transplantés, selon l'indication de la
transplantation.
Début des inclusions
au 1er semestre 2006.
ANRS HC EP 20 Treg C
(Responsable scientifique : Hélène
Trebeden Nègre, Hôpital PitiéSalpêtrière, Paris)
Etude du rôle des lymphocytes T régulateurs dans la physiopathologie des
complications auto-immunes de l'hépatite virale C. Etude monocentrique
chez 90 patients.
au 2e trimestre 2005.
ANRS HC EP 21
(Responsable scientifique : Brigitte
Autran, Inserm U543, Hôpital PitiéSalpêtrière, Paris)
Etude des caractéristiques immunologiques et virologiques associées à la
guérison de l’infection par le virus de
l’hépatite C au cours de l’infection par
le VIH. Etude multicentrique chez
60 patients.
au 2e trimestre 2005. ■
Etudes en cours de mise en place
ANRS HC EP 22
(Investigateur : Didier Samuel, Centre
Hépato-biliaire, Hôpital Paul Brousse,
Villejuif)
Etude de détection de la forme super
enroulée de l'ADN du VHB chez les
patients transplantés pour carcinome
hépatocellulaire sur cirrhose virale B.
ANRS HC EP 23 Fibrostar
(Investigateur : Jean Pierre Zarski,
Hôpital La Tronche, Grenoble)
Evaluation comparative des marqueurs non-invasifs de fibrose hépatique et de la ponction biopsie hépatique chez les patients atteints
d’une hépatite chronique C. Etude
multicentrique nationale chez 700
patients. ■
29
LE POINT SUR…
La cohorte ANRS CO 12 Cirvir
Mieux connaître la cirrhose virale compensée
La cirrhose liée aux hépatites virales
B et C peut rester silencieuse pendant
de nombreuses années (on parle ainsi
de cirrhose compensée) avant d’entraîner la survenue de complications
tel que le carcinome hépatocellulaire.
Cependant, l’incidence des complications de la cirrhose est mal connue et
est très variable selon les études,
celles-ci étant le plus souvent rétrospectives. De plus, il n’existe pas réellement à l’heure actuelle de facteurs
prédictifs validés de chacune des complications possibles. Enfin, il apparaît
nécessaire de préciser les modalités
optimales de la prise en charge des
patients présentant une cirrhose,
notamment pour le dépistage des
complications.
Ces différentes constatations ont
conduit l’ANRS à s’engager dans la
réalisation d’une cohorte prospective
multicentrique ANRS CO 12 Cirvir.
Les objectifs de cette cohorte sont,
d’une part, de décrire l’histoire
naturelle de la cirrhose virale, d’autre
part, d’identifier et de valider les
facteurs prédictifs de la survenue des
complications cliniques.
Il est prévu d’inclure et de suivre 3 000
patients. De 40 à 50 centres devraient
participer en France à cette cohorte et il
est prévu de réaliser les inclusions sur
une durée de trois ans. Il s’agit de
malades atteints de cirrhose non
compliquée et d’origine virale B (AgHBs+)
ou C (anti-VHC+). Ces patients peuvent
présenter des facteurs de co-morbidité
(alcool, syndrome métabolique) et/ou
une co-infection par le VIH.
Des sous-études sont envisagées. Il
s’agit essentiellement d’études à visée
fondamentale (protéome sérique et
carcinome hépatocellulaire ; environnement pharmacogénomique) et
clinique (anti-VHC et puce à peptide ;
elastométrie impulsionnelle, volumétrie hépatique par scanner, VIH et
pharmacocinétique des antirétroviraux). Il est également prévu une
étude médico-économique, une
évaluation de la qualité de vie et
l’étude de modèles statistiques.
La cohorte Cirvir a débuté en mars
2006 et les premiers résultats sont
attendus pour 2010. ■
Responsable : Jean-Claude Trinchet
[email protected]
Le groupe VHC de l’AC11
Des techniques standardisées
Créé en 2001, le groupe de travail
VHC de l’AC11 « Virologie médicale »
implique aujourd’hui 18 laboratoires
français1. Les travaux réalisés ont
d’abord porté sur la standardisation
de techniques. Ce fut ainsi le cas pour
la mesure de l'ARN VHC par PCR en
temps réel. La sensibilité obtenue est
< 1000 UI/ml, la spécificité de 100 %
et la reproductibilité < 0.2 log
(Castellain, J. Clin. Virol. 2005). Le
groupe a également travaillé à la mise
en évidence de l'ARN VHC dans le
plasma séminal, avec la mise au point
d’une technique consensus (Bourlet,
J. Clin. Microbiol. 2002, Pasquier,
J. Med. Virol. 2003), validée et optimisée (Bourlet, J. Clin. Microbiol. 2003)
et ayant servi à des travaux dérivés
(Briat, AIDS 2005).
30
La caractérisation génomique
Les travaux du groupe de travail ont
permis la caractérisation génomique
par séquençage notamment de la
région NS5B avec le développement
d’un protocole consensus (technique
princeps, Sauné, J. Virol. Methods
2003). Ce protocole a été diffusé à l’ensemble des laboratoires du groupe et
a permis la constitution d’une banque
commune de référence. L’intérêt est de
disposer d’une technique de référence
pour la caractérisation du génotype et
du sous-type. Cette technique a été
appliquée pour tracer l’origine d’une
infection et les modalités de transmission d’un patient à l’autre (épidémie de
génotype 4 chez des homosexuels avec
des pratiques à risque), pour faire des
liens entre les sous-types et les modes
de contamination (sous-type 2a plus
fréquent chez les usagers de drogues
par voie intraveineuse). Elle a aussi permis de définir et mieux caractériser
l’épidémie de génotype 5 en Auvergne
(avec une prévalence de 10 % dans cette
région alors qu’elle est de 1.5 % en
France) par la collecte et la caractérisation de tous les génotypes 5 identifiés dans les laboratoires du groupe afin
de rechercher des groupements génétiques en fonction des zones
géographiques. Cette technique a été
transférée au centre Pasteur de
Yaoundé et a été notamment utilisée
dans des projets ANRS chez les femmes
enceintes (Njoum, J. Med. Virol. 2003),
dans la population Bantous (Njoum, J
Med. Virol. 2003) et dans la population
générale (Pasquier, J. Med. Virol. 2005).
Le groupe de travail a par ailleurs
réalisé des analyses d’échantillons à
partir des techniques standardisées.
Cela fut le cas pour la mesure de l'ARN
du VHC (Lefrère, J. Clin. Microbiol. 2004)
et le séquençage de la région NS5B
(Laperche, J. Clin. Microbiol. 2005 et
Laperche, J. Clin. Microbiol. sous presse).
Les réalisations en cours
et les perspectives
A l’heure actuelle, les travaux du
groupe visent à montrer l’intérêt
d’avoir un séquençage avec une étude
de la sensibilité intrinsèque des
génotypes 4, 5, 6 à l'interféron-alpha
pégylé + ribavirine (vs génotype 1a et
1b). Une étude prospective avec plus
de 500 patients va être mise en place.
Le groupe de travail s’attache également à la caractérisation du polymorphisme des régions codant pour
les enzymes cibles des futurs antiviraux (protéase, hélicase et polymérase) et à la caractérisation de virus
recombinants.
Il est par ailleurs prévu de :
> Poursuivre les contrôles de qualité
multicentriques, notamment pour les
techniques de PCR en temps réel disponibles sur le marché et pour lesquelles l’existence de biais est connue.
> Préciser la persistance du virus dans
les cellules mononucléées du sang
périphérique chez des patients où le
virus a été éliminé du sérum.
> Rechercher des causes de résistance
ou de non-réponse au traitement en
établissant des relations entre
réponse virale et pharmacologie
(dosage de la ribavirine/HPLC,
méthodes biologiques de dosage de
l'interféron-alpha pégylé), afin de
mieux préciser l’impact de la pharmacologie sur la réponse au traitement (Boulestin, AAC 2005, Francois,
AAC 2005). ■
1 - Six laboratoires implantés en région parisienne :
Avicenne, Créteil, INTS, Necker, Paul Brousse,
Pitié-Salpêtrière. Douze laboratoires implantés en
province : Amiens, Angers, Bordeaux, Brest,
Clermont-Ferrand, Limoges, Marseille, Rouen,
Saint-Etienne, Strasbourg, Tours, Toulouse.
Le point de vue associatif
« Mieux connaître les personnes atteintes »
Membre du Collectif hépatites virales et du groupe TRT-5, Maxime Journiac dresse, avec
son regard de représentant associatif, le bilan de l’action de l’agence sur
les hépatites virales. S’il regrette le manque d’accès aux nouvelles molécules, du fait
essentiellement des industriels, il constate la nécessité de développer les recherches
en sciences sociales sur les personnes touchées par les hépatites virales.
La place accordée aux représentants de patients dans les
instances de l’ANRS sur les
hépatites vous paraît-elle
satisfaisante ?
Dès que l’agence a été en charge des
hépatites, elle a pris contact avec le
groupe interassociatif TRT-5 pour
organiser une représentation des
associations sur cette nouvelle
mission. Comme le TRT-5 est consacré
à l’infection par le VIH, nous ne nous
sentions pas légitimes pour représenter les personnes atteintes
d’hépatites, sauf en ce qui concerne
les coinfections. C’est pourquoi nous
avons créé en 2000 le Collectif
hépatites virales (CHV) qui réunit
désormais des représentants de 11
associations de lutte contre les hépa-
tites. Des membres du CHV siègent
notamment à l’AC24 « Essais thérapeutiques dans les hépatites virales »
et à l’AC25 « Recherches en santé
publique dans le domaine des hépatites B et C ». Aujourd’hui, je ne
perçois pas de différence entre le VIH
et les hépatites sur l’accueil, la place
et la reconnaissance de l’expertise
profane des représentants de patients
au sein de l’ANRS.
Quel bilan tirez-vous de la
recherche clinique réalisée
jusqu’à présent sur les
hépatites virales ?
Jusqu’à présent, l’ANRS a surtout mis
en œuvre des essais de stratégie. C’est
indispensable mais nous aimerions
voir lancer des essais sur les molécules
en développement. Des équivalents
des essais Puzzle dans le VIH, avec au
moins deux molécules nouvelles.
Toute la difficulté est d’obtenir de
l’industrie ces nouveaux produits.
C’est pourquoi nous souhaiterions voir
les laboratoires pharmaceutiques
travailler avec l’ANRS sur les hépatites
de façon beaucoup plus étroite,
comme ils le font dans le VIH. Par
ailleurs, nous sommes un peu inquiets
des difficultés de recrutement que l’on
constate dans les essais de l’agence
sur les hépatites.
Comment s’expliquent, selon
vous, ces difficultés ?
D’une part, pour le traitement de
l’hépatite C, on ne sort pas du concept
basé sur l’interféron. Or, beaucoup de
31
LE POINT SUR…
personnes ont déjà pris ce type de
traitement et n’en ont pas une bonne
expérience, surtout pour celles et ceux
qui n’ont pas répondu ou qui ont
rechuté. On peut donc comprendre
leur réticence à entrer dans des essais
qui proposent sensiblement les
mêmes médicaments, donc les mêmes
effets indésirables !
Par ailleurs, il y a ces dernières années
un discours ambiant sur l’arrivée
toujours prochaine des antiprotéases.
Cela conduit à un certain attentisme.
Enfin, si les hépatologues ont l’habitude de faire des essais avec l’industrie,
ce n’est pas encore forcément le cas
avec l’agence. Mais la communauté des
hépatologues commence à percevoir
l’intérêt de travailler avec l’ANRS.
L’organisation de réunions
communes AC24-AC5 sur les
coinfections vous paraît-elle
être pertinente ?
C’est à l’évidence une très bonne
chose car nous avions du mal jusqu’à
présent à saisir le mode de fonctionnement de l’agence concernant la
recherche clinique sur les coinfections. Peu de projets ont abouti et
c’était frustrant, d’autant qu’il y a une
vraie urgence à proposer de nouvelles
32
stratégies thérapeutiques aux patients
coinfectés. Ceux-ci intéressent peu les
laboratoires, qui préfèrent avoir dans
leurs essais d’enregistrement des
patients plus « clean », alors qu’un
nombre non négligeable d’entre eux
a une maladie hépatique avancée. De
plus, la prise en charge des coinfectés
est loin d’être optimale à l’heure
actuelle.
Pourquoi ?
Pour la plupart, les patients coinfectés
sont suivis par des infectiologues et il
n’existe pas une bonne coordination
entre ces derniers et les hépatologues.
Ce n’est pas une question de territoire,
la volonté est commune. Mais il s’agit
de deux pathologies vraiment différentes et personne n’a encore trouvé
le moyen de faire en sorte qu’une
prise en charge coordonnée fonctionne véritablement.
Quelles sont les recherches
que vous souhaiteriez voir
mises en œuvre par l’ANRS ?
Tout d’abord, il serait intéressant de
mettre en place des cohortes de suivi
post-traitement. Nous aimerions bien
savoir ce que deviennent les patients
sur le plan clinique et biologique, mais
aussi en terme de qualité de vie.
Est-ce qu’ils retrouvent ou pas un
équilibre ? On manque notamment
d’informations sur le devenir des
personnes qui ne répondent pas ou
qui rechutent aux traitements.
Par ailleurs, il nous paraîtrait important de mener des enquêtes auprès
des différentes populations touchées
par les hépatites virales : les
personnes originaires des zones d’endémie, les usagers de drogues, les
gays. Par exemple, pourquoi la prévention de l’infection par le VIH a été
plutôt une réussite parmi les usagers
de drogue alors que c’est une véritable
catastrophe pour le VHC ? Il serait
également vraiment intéressant de
connaître la perception des risques
dans les différentes populations
concernées. Nous souhaiterions aussi
voir lancer des travaux sur les freins
à la vaccination contre l’hépatite B qui
pourraient permettre d’aider à
débloquer la situation choquante dans
laquelle nous sommes actuellement
en France vis-à-vis de ce vaccin. La
plupart de ces questions de recherche
sont inscrites dans les priorités de
l’AC25. ■
Contact : Collectif Hépatites virales
[email protected]
La recherche dans les pays
en développement
Répondre à des urgences de santé publique
Depuis l’élargissement des missions de l’ANRS, le programme de recherches dans les
pays en développement est ouvert aux projets sur les hépatites virales. Avec notamment
deux collaborations importantes, en Egypte sur l’hépatite C et au Sénégal sur l’hépatite B.
Huit projets sur les hépatites B et C sont
en cours de réalisation, cinq relevant
de la recherche clinique et trois des
sciences humaines et sociales. Compte
tenu de l’antériorité de la mobilisation
de l’ANRS sur l’hépatite C, c’est sur cette
pathologie que portent la majorité des
travaux en cours. Ainsi, une étude réalisée en Centrafrique évalue différents
tests pour le diagnostic de l’infection
par le VHC. Au Cameroun, la transmission iatrogène du VHC fait l’objet d’une
recherche historique. Au Cambodge,
c’est la transmission du VHC mais aussi
du VIH et du VHB dans les services de
santé qui est étudiée. Mais c’est en
Egypte que le programme de recherche
de l’ANRS est le plus développé.
La collaboration francoégyptienne
L’Egypte est le pays où la prévalence du
VHC est la plus élevée au monde, avec
20 % d’adultes infectés dans les zones
rurales et 10 % dans les zones urbaines.
Depuis 2001, un réseau de collaboration
franco-égyptienne a été mis en place sur
l’hépatite C, réseau qui implique
notamment le ministère de la santé
égyptien, des chercheurs de l’Institut
Pasteur et de l’Inserm avec le soutien et
la coordination de l’ANRS. Les
recherches sont organisées autour de
trois sites : un village situé au nord-ouest
du Caire, dans le delta du Nil où est
située une cohorte de plus de 4000
personnes, et deux centres hospitaliers
du Caire.
Les recherches engagées portent sur
l’étude de la transmission du VHC, l’établissement de projections sur
l’impact de l’épidémie de VHC en termes
de morbidité et de mortalité, et
sur l’évaluation de traitements de
l’infection aiguë et chronique par le
VHC. Ces travaux ont notamment
permis de documenter des cas de transmission intra-familiale du VHC dans les
zones rurales et de prévoir un doublement de la mortalité liée au VHC dans
les vingt prochaines années. Parallèlement, l’évaluation du traitement de
l’hépatite C chronique par l’association
interféron pégylé plus ribavirine a
permis d’observer 60 % de réponses
virologiques prolongées.
L’engagement de l’ANRS dans ce
réseau s’est singulièrement accru au fil
des années. Au point qu’on a réfléchi,
avec les autorités égyptiennes, à consolider la collaboration et que le premier
site ANRS sur les hépatites dans les pays
du Sud devrait être créé fin 2006 en
Egypte. Il aura pour principaux objectifs d’étudier la transmission intrafamiliale du VHC, la susceptibilité
génétique à l’infection et à la maladie,
la clairance du VHC durant l’infection
aiguë, et d’évaluer le ratio coûtefficacité des traitements.
Les études Hepadak au Sénégal
L’implication de l’agence sur l’hépatite
virale B au Sénégal relève d’une urgence
de santé publique puisque, dans ce
pays, la prévalence de l’antigène HBs
dans la population générale se situe
entre 17 % et 22 % et l'hépatocarcinome
est considéré comme la première cause
de cancer. En 2004 une étude pilote Hepadak 1- a été menée en collaboration
avec le réseau des gastro-entérologues
de ville, l’Institut Pasteur et l’Hôpital
principal de Dakar. Une caractérisation
sérologique et moléculaire (quantification et génotypage) a été réalisée chez
175 donneurs de sang séropositifs pour
le VHB et 29 patients atteints d’une
hépatite B chronique. La majorité (72 %)
des personnes étaient infectées par un
génotype E et la majorité des souches
(80 %) présentait une mutation dans
la région pré-core, facteur favorisant
de fibrose hépatique. Le sous type A a
été retrouvé à une fréquence inattendue (28%), les mutants VHB pré-cores
étant quasi absent chez ces patients. La
valeur prédictive des marqueurs virologiques et biologiques de l'infection VHB
reste à déterminer dans ce contexte épidémiologique et génotypique particulier.
Les résultats de cette première étude ont
conduit à proposer un essai clinique pour
une approche thérapeutique adaptée aux
pays en développement. Le protocole
ANRS 12100 Hepadak 2 a pour objectif
de comparer en ouvert, après randomisation, l’efficacité d’un traitement
associant lamivudine (3TC) et le vaccin
anti-hépatite B versus la lamivudine
seule chez 210 patients souffrant d’une
infection virale B chronique. L’efficacité
sera évaluée sur le contrôle de la
réplication virale six mois après l’arrêt
du traitement. Les inclusions ont
commencé fin 2005.
Les recherches sur les hépatites virales
B et C dans les pays en développement
mises en œuvre par l’ANRS devraient
s’amplifier dans les prochaines années
compte tenu de la forte prévalence de
ces deux infections dans de nombreuses régions où l’agence dispose
de sites opérationnels pour le VIH
(Asie et Afrique). Des thématiques de
recherche tranversales inter-sites sur
la coinfection virus B, virus C et VIH
en pays du Sud pourraient s’appuyer
sur les bases de données et les
biothèques, constituées à partir des
essais thérapeutiques et des cohortes
menés chez les patients VIH. ■
33
LE POINT SUR…
Recherche en santé publique dans
le domaine des hépatites B et C
Mieux connaître pour mieux agir
Les travaux de santé publique engagés ou soutenus par l’ANRS sur les hépatites virales
visent à mieux connaître les circonstances de survenue de ces infections et à œuvrer
en faveur de politiques de prévention plus efficaces.
Cet article est paru dans ANRS Information n°41, en Août 2005. Nous le reproduisons afin d’avoir une vision
complète des recherches sur les hépatites à l’ANRS.
L’Action coordonnée 25 anime les
recherches en épidémiologie et en
sciences humaines et sociales sur les
hépatites, des champs encore relativement peu étudiés jusqu’à récemment. Un certain nombre d’études
avaient été financées par l’ANRS avant
la création de l’AC25 et leurs résultats
sont désormais connus. Elles concernent en particulier les facteurs de
risque de la transmission du virus de
l’hépatite C (VHC).
Une étude de cohorte a ainsi été réalisée dans le nord-est de la France auprès
d’usagers de drogues par voie intraveineuse séronégatifs pour le VHC. Elle
montre une incidence de neuf contaminations par personne/ année dans
cette population. Les principaux
facteurs de risque identifiés sont le partage de seringue mais également le partage du coton utilisé pour les injections.
Une seconde étude a concerné le
risque de transmission pour le personnel soignant lors d’un accident
d’exposition au sang. Cette étude, réalisée dans plusieurs pays européens,
met en évidence deux principaux facteurs de risque : le fait d’utiliser une
aiguille creuse au moment de l’accident et une charge virale élevée chez
le patient source.
Une troisième recherche s’est intéressée aux facteurs de risque de
contamination chez les personnes récemment infectées (entre 1998 et
2001). Il ressort que l’usage de drogue par
34
voie intraveineuse constitue toujours
la principale circonstance de risque.
Mais cette étude met également en
évidence la persistance d’un risque,
certes beaucoup plus faible, lors
d’actes médicaux invasifs et répétés.
Enfin, un quatrième travail a concerné
les déterminants de la transmission
de la mère à l’enfant du VHC.
Deux priorités de recherche
Deux priorités ont été définies par
l’AC25.
La première porte sur les stratégies de
prévention à mettre en œ
π uvre chez les
usagers de drogues. La politique de réduction des risques, qui a permis une
très nette diminution de l’incidence des
contaminations par le VIH, s’avère en
effet avoir un impact plus limité pour le
VHC, en particulier du fait de la prévalence élevée de l’infection chez les usagers de drogues IV d’une part et la plus
forte transmissibilité de ce virus, d’autre
part. Il convient donc d’explorer de
nouvelles formes d’intervention auprès
des usagers de drogues et de mettre sur
pied des protocoles de recherches appliquées évaluant leur efficacité. Sachant que le contexte illicite de la
consommation de drogues ne facilite
pas la mise en œuvre de telles études.
La seconde priorité concerne la vaccination anti-hépatite B. Après avoir
connu une très forte diffusion durant la
seconde moitié des années 90, cette
vaccination connaît une évidente désaf-
fection et une méfiance, voire un rejet,
tant de la part du public que des
professionnels de santé, depuis la
déclaration de cas de sclérose en plaque
chez des personnes vaccinées contre
l’hépatite B, bien que le lien de causalité ne soit pas établi. L’AC25 entend
mettre en œuvre des recherches qui
puissent permettre de mieux comprendre les ressorts de cette “ crise ”,
d’évaluer la perception de la vaccination et les déterminants de la désaffection de professionnels de santé et du
public et aussi d’évaluer des stratégies
d’amélioration de l’adhésion à la
vaccination des groupes cibles de la
vaccination.
Enfin, il existe toute une série de thèmes
de recherche que l’AC25 souhaiterait
voir étudier, en particulier la perception des traitements par les patients, les
barrières au dépistage et à la prise en
charge, l’observance et la qualité de vie.
Ce qui nécessite de mobiliser des chercheurs et de mettre en place des
synergies entre différentes disciplines.
La revue d’épidémiologie et de santé
publique abordera plusieurs de ces
priorités dans un numéro spécial à
paraître cet été. Article rédigé à partir d’un entretien avec
Jean-Claude Desenclos, président de l’action
coordonnée 25 “ Recherche en santé publique
dans le domaine des hépatites B et C ” de l’ANRS.
ACTUALITÉ DES ESSAIS ET DES COHORTES
Essais VIH
ANRS 127 2IP
Essai de phase II, randomisé, sans insu sur
les traitements, évaluant l’activité antivirale de deux combinaisons antirétrovirales
associant uniquement deux inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir,
pendant 48 semaines, chez des patients naïfs d’inhibiteur de protéase.
Objectifs
Principal : identifier parmi les 2 combinaisons étudiées, celle(s) dont la
puissance antirétrovirale est suffisante pour assurer un taux de succès
virologique à S16, défini par un ARN
VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml sous
traitement initial, supérieur à 50 %.
Secondaires : pour chacune des
2 combinaisons de 2 IP au cours des 16
premières semaines : évaluation de la
tolérance ; évaluations virologique,
pharmacologique, immunologique et
clinique ; évaluation de l’observance et
de la qualité de vie. De S24 à S48 : évaluation de la durabilité de la réponse
virologique (évolution de la charge
virale, description des mutations
génotypiques apparues), évolution du
taux de CD4, évolution clinique, évaluation de la tolérance et description
des traitements de deuxième intention, Cmin des IP à S24 et S48. Sousétude virologique : décroissance
initiale de la CV mesurée à J0, J3, J6 et
J9. Sous-étude pharmacologique à S4,
à T0 (avant traitement), T1 puis 1 heure
après, T3, T6, T8, T12.
Méthodologie
Essai de phase II, randomisé, sans insu
sur les traitements, en deux groupes
parallèles, multicentrique (18 centres).
Durée de l’essai
Inclusions : 6 mois ; suivi : 48 semaines
(16 premières semaines pour l’évaluation du critère principal, puis 32 semaines pour l’évaluation de la durabilité de l’activité des 2 combinaisons).
Début des pré-inclusions
13 décembre 2005. Premières inclusions : 31 janvier 2006.
Sujets à inclure
Patients âgés d’au moins 18 ans ;
infectés par le VIH-1 ; indiqués au traitement antirétroviral ; n’ayant jamais
reçu d’IP ; ayant à la pré-inclusion un
génotype sauvage sur la RT et la
protéase, des CD4 > 200 cellules/mm3,
un ARN VIH-1 plasmatique > 10 000 et
< 750 000 copies/ml. Pour les femmes
en âge de procréer, utilisation d’une
contraception mécanique. Sujets affiliés ou bénéficiaires d’un régime de
sécurité sociale. Consentement signé.
Groupe 2 : ATV + SQV/rtv
ATV (150 mg : 2 gélules en 1 prise/j) +
rtv (100 mg : 1 capsule/j) + SQV (nouvelle formulation : 500 mg, 3 comprimés en 1 prise/j), soit 6 unités le
matin au cours du petit déjeuner. ■
Équipe de coordination
Investigateur coordonnateur
R. Landman
(Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris)
Coordination virologique
D. Descamps
Coordination pharmacologique
G. Peytavin
Coordination méthodologique
J.P. Aboulker (Inserm SC10, Villejuif)
Chef de projet
Critère d’évaluation principal
Succès virologique défini par l’obtention
d’un ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml à S16, sous traitement initial.
Pour information
Nombre de sujets espéré
60, soit 30 par groupe de traitement.
Traitements
Atazanavir (ATV), saquinavir (SQV),
fosamprénavir (FPV) et ritonavir (rtv)
Groupe 1 : ATV + FPV/rtv
ATV (150 mg : 2 gélules en 1 prise/j) +
rtv (100 mg : 1 capsule x 2/j) + FPV (700
mg : 1 comprimé x 2/j), soit 4 unités
le matin et 2 unités le soir, au cours
d’un repas.
C. Capitant (Inserm SC10, Villejuif)
R. Landman
46, rue Henri Huchard
75877 Paris cedex 18
Tél. : 01 40 25 63 54
Fax : 01 40 25 63 56
[email protected]
J.P. Aboulker
Inserm SC10
16 av, Paul Vaillant Couturier
94807 Villejuif cedex
Tél. : 01 40 01 14 64
Fax : 01 43 07 39 57
[email protected]
Un document récensant les recherches biomédicales sur le VIH et les coinfections
a été réalisé à l’occasion du 1er forum de recherches fondamentales et cliniques sur
le VIH. Il est disponible auprès du service information scientifique et communication de l’ANRS et sur www.anrs.fr
35
Essais VIH (suite)
ANRS 129 BKVIR
Essai pilote évaluant l’efficacité d’une trithérapie
antirétrovirale en monoprise journalière associant ténofovir disoproxil fumarate/emtricitabine et efavirenz chez des patients infectés par le VIH-1 présentant une infection
par Mycobacterium tuberculosis.
Objectifs
Principal : étudier chez des patients
infectés par le VIH-1, présentant une
infection à Mycobacterium tuberculosis évolutive, naïfs d’antirétroviraux
et ayant une indication de traitement
antirétroviral, la proportion de succès
d’une trithérapie par ténofovir disoproxil fumarate/emtricitabine/
efavirenz en monoprise journalière
à S48.
Secondaires : étudier l’évolution des
lymphocytes T CD4+ et de l’ARN VIH
plasmatique ; la progression clinique
de l’infection VIH ; la tolérance et les
modifications des traitements de
l’essai ; les échecs virologiques.
Méthodologie
Essai pilote de phase III, non comparatif, multicentrique (53 centres),
national.
Durée de l'essai
Inclusion : 18 mois ;
suivi : 48 semaines.
Décembre 2005
Sujets à inclure
Patients âgés d’au moins 18 ans, infectés par le VIH-1, présentant une
infection à Mycobacterium tuberculosis
traitée par tri- ou quadrithérapie
antituberculeuse de localisation pulmonaire ou extra pulmonaire, patients
naïfs de traitement antirétroviral et
présentant une indication à une multithérapie antirétrovirale, traitement
36
antirétroviral débuté dans les 12
semaines après le début du traitement
antituberculeux, sujets affiliés ou
bénéficiaires d’un régime de sécurité
sociale. Consentement signé.
Critères d'évaluation
Principal : proportion de patients en
succès à S48. Un patient sera considéré
en succès si l’ARN VIH-1 plasmatique
est < 50 copies/ml et si la guérison de
la tuberculose est certaine ou
probable.
Secondaires : étudier l’évolution de
l’ARN VIH plasmatique, la fréquence
de la guérison de la tuberculose, la
progression clinique de l’infection VIH,
la tolérance et les modifications des
traitements de l’essai, les échecs
virologiques, l'évolution des lymphocytes T CD4+ et CD8+ et de l’ADN
proviral dans les PBMC, la pharmacocinétique de population des antituberculeux, l'efficacité du traitement
sur la réplication du virus de l’hépatite B en cas d’hépatite chronique liée
au VHB.
Co-investigateurs coordonnateurs
O. Launay (Hôpital Cochin, Paris),
O. Bouchaud (Hôpital Avicenne, Bobigny),
Y. Yasdanpanah (Hôpital Gustave Dron,
Tourcoing)
Bactériologie
J. Robert (Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris)
Virologie
C. Rouzioux
(Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris)
Pharmacologie
M. Tod (Hôpital Cochin, Paris), C. Padoin
(Hôpital Avicenne, Bobigny)
Centre de méthodologie et de gestion
G. Chêne (Inserm U593, Bordeaux)
Chef de projet
C. Roussillon (Inserm U593, Bordeaux)
Pour information
Sujets à inclure :
110.
Traitements
Ténofovir disoproxil fumarate (300
mg), emtricitabine (200 mg) en 1 seul
comprimé par jour.
La posologie initiale de l’efavirenz est
de 800 mg (une gélule à 600 mg et 1
gélule à 200 mg) pour les patients
recevant de la rifampicine, ou de 600 mg
pour les patients n’en recevant pas. ■
O. Lortholary
(Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris)
O. Lortholary
Hôpital Necker-Enfants Malades
149, rue de Sèvres
Tél. : 01 44 49 52 62
Fax : 01 44 49 54 40
[email protected]
G. Chêne
Inserm U593
146, rue Léo Saignat
33076 Bordeaux cedex
75013 Paris
Tél. : 05 57 57 13 92
Fax : 05 57 57 11 72
[email protected]
ANRS 130 APOLLO
Etude de l’efficacité de l’intensification
initiale par l’enfuvirtide d’une trithérapie de première ligne chez des patients infectés
par le VIH-1 présentant une immunodépression sévère.
Objectifs
Principal : étudier l’efficacité immunologique à S24 d’une stratégie
d’induction-maintenance utilisant
l’intensification initiale d’une trithérapie antirétrovirale par l’enfuvirtide.
L’efficacité de cette stratégie sera évaluée chez des patients naïfs d’antirétroviraux présentant une immunodépression sévère conduisant à un risque
élevé de progression de leur maladie.
Secondaires : comparer entre les
deux groupes (avec ou sans intensification par l’enfuvirtide) à S24 et S48 :
la progression clinique de l’infection
VIH ; la fréquence de survenue d’un
syndrome de restauration immunitaire ; la fréquence de survenue des
événements indésirables liés ou non
aux traitements de l’essai ; l’évolution
des lymphocytes T CD4+ et de l’ARN
VIH-1 plasmatique ; les mutations de
résistance apparaissant en cas d’échec
virologique ; les modifications des traitements de l’essai ; l’évolution de l’ADN
proviral du VIH-1 ; l’évolution de l’ADN
du virus de l’hépatite B (patients Ag
Hbs+) ; l'observance et la qualité de vie.
Méthodologie
Essai comparatif de phase III, de
supériorité, randomisé, sans insu sur
le traitement, multicentrique (44
centres), national, comparant en
parallèle deux traitements antirétroviraux de première ligne : emtricitabine/ténofovir disoproxil fumarate,
efavirenz (ou lopinavir/ritonavir) avec
intensification par enfuvirtide pendant les 24 premières semaines et
emtricitabine/ténofovir disoproxil
fumarate, efavirenz (ou lopinavir/
ritonavir) sans intensification.
Durée de l'essai
120 semaines (30 mois).
Inclusions : 72 semaines (18 mois) ;
suivi : 48 semaines pour chaque patient.
évolution de l’ADN proviral VIH et de
l’ADN VHB (si Ag Hbs+ à la pré-inclusion) ;
observance et qualité de vie.
Début des inclusions : Mars 2006
Sujets à inclure
Patients âgés d’au moins 18 ans,
infection par le VIH-1 confirmée, naïfs
de traitement antirétroviral, lymphocytes CD4 ≤ 100/mm3 ou CD4
≤ 200/mm3 avec présence ou antécédent d’événement classant C, sujets
affiliés ou bénéficiaires d'un régime
de sécurité sociale, consentement
libre, éclairé et écrit, signé par le
patient et l’investigateur (au plus tard
le jour de la pré-inclusion).
Critères d'évaluation
Principal : proportion de patients en
succès à S24 (on définit le succès par
une mesure des lymphocytes T CD4+
≥ 200/mm3 à S24).
Secondaires : progression de l’infection VIH ; survenue d’un syndrome de
restauration immunitaire et des événements indésirables liés ou non aux traitements de l’essai (dont infections
respiratoires basses) ; survenue d’anomalies métaboliques cliniques et biologiques ; proportion de patients ayant des
CD4 ≥ 200/mm3 à S48 ; évolution des CD4
entre S00 et S48 ; délai de réponse virologique initiale ; pourcentage de
patients ayant une mesure de l’ARN VIH1 plasmatique < 50 copies/ml à S24 et
S48 ; pourcentage de patients n’ayant
pas de réponse précoce (la virémie n’a
pas baissé de 1 log entre S00 et S08) ;
pourcentage de patients en échec
virologique tardif (virémie > 50 copies/ml
à S24) ; pourcentage de patients présentant un rebond virologique confirmé
après S24 ; mutations en cas d’échec et
nombre de molécules restant actives ;
modifications des traitements de l’essai ;
Nombre de sujets espéré
220 soit 110 patients par groupe de traitement.
Traitement
Groupe 1 « intensification » : emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil
fumarate 300 mg (1 comprimé combiné/j) + efavirenz 600 mg (1 comprimé/j au coucher) ou lopinavir/
ritonavir (3 capsules x 2/j pendant les
repas) de S00 à S48 ; intensification
par l’enfuvirtide 90 mg x 2/j en injections sous-cutanées de S00 à S24.
Groupe 2 « standard » : emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil fumarate
300 mg (1 comprimé combiné/j) + efavirenz 600 mg (1 comprimé/j au coucher)
ou lopinavir/ritonavir (3 capsules x 2/j
pendant les repas) de S00 à S48.
V. Joly (Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris)
Virologie
D. Descamps (Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris)
Pharmacie coordinatrice
A. Certain (Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris)
Pharmacologie
G. Peytavin (Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris)
Immunologie
Y. Lévy (Hôpital Henri Mondor, Créteil)
Méthodologie et gestion
G. Chêne (Inserm U593, Bordeaux)
Chef de projet
C. Fagard (Inserm U593, Bordeaux)
Pour information
V. Joly - Hôpital Bichat-Claude Bernard,
46, rue Henri Huchard - 75877 Paris cedex 18
Tél. : 01 40 25 78 07 - Fax : 01 40 25 67 74
[email protected]
G. Chêne - Inserm U593
146, rue Léo Saignat - 33076 Bordeaux cedex
Tél. : 05 57 57 13 92/12 57 - Fax : 05 57 57 11 72
[email protected]
37
Cohortes VIH
ANRS CO 14 Cohorte IL2
Cohorte de patients infectés
par le VIH et traités par l’interleukine-2 (IL-2). Etude de la tolérance, de l’évolution
clinique et biologique à long terme d’un traitement par immunothérapie.
Objectifs
Principal : étudier la tolérance
clinique à long terme d’un traitement
par IL-2 administré à des patients infectés par le VIH. On surveillera tout
particulièrement la survenue des
lymphomes non Hodgkiniens, des
néoplasies, des pathologies autoimmunes systémiques ou spécifiques,
des événements cardio-vasculaires
incluant les thromboses veineuses ou
artérielles.
Secondaires : étudier l’évolution
clinique (survenue d’événements liés
au VIH et classants « sida ») et l’évolution biologique (réponses immunitaires CD4 et CD8 et charge virale) de
l’infection par le VIH.
Critère d'évaluation principal
Calcul de la fréquence, de l'incidence
et du délai de survenue d’événements
cliniques non classants survenus au
cours du suivi à long terme de patients
exposés à l’IL-2. Comparaison avec
ceux estimés dans une population de
patients non exposés à l’IL-2,
sélectionnés dans la base de données
hospitalière française sur l’infection
à VIH (FHDH-ANRS CO4).
Sous études
Des études secondaires « nichées »
seront réalisées dans divers domaines,
notamment l’immunologie.
38
Méthodologie
Cohorte ouverte, rétrospective et
prospective, multicentrique (15),
nationale.
Immunologie
Sujets à inclure
Patients âgés d’au moins 18 ans,
infectés par le VIH, ayant reçu au
moins une cure d’IL-2 dans le cadre
d’un essai ANRS ou de l’Autorisation
temporaire d’utilisation (ATU), ayant
signé le consentement éclairé et
affiliés ou bénéficiaires d’un régime
de sécurité sociale.
Modalités de suivi
« Standard » : 1 visite tous les 4 mois
( -+ 1 mois) pendant 3 ans, reconductible
par amendement au protocole.
Informations collectées
Cliniques, biologiques, thérapeutiques, données socio-démographiques. Constitution d’une biothèque
comprenant des plasmathèques,
cellulothèques, sérothèques et
congélation de sang total à J0, puis
annuel. ■
Y. Lévy
(Hôpital Henri Mondor, Créteil)
L. Weiss
(Hôpital européen Georges
Pompidou, Paris)
Coordination méthodologique
J-P. Aboulker (Inserm SC10, Villejuif)
D. Costagliola (Inserm U720, Paris)
Pour information
Y. Lévy
Hôpital Henri Mondor
51, av du Mal. de Lattre de Tassigny
94010 Créteil cedex
Tél. : 01 49 81 24 55
Fax : 01 49 81 24 69
[email protected]
J.P. Aboulker
Inserm SC10
16, av Paul Vaillant Couturier
94807 Villejuif cedex
Tél. : 01 45 59 51 72
Fax : 01 45 59 51 80
[email protected]
D. Costagliola
Inserm U720
BP 335
Tél. : 01 42 16 42 82
Fax : 01 42 16 42 61
[email protected]
Un document présentant les cohortes de l’ANRS a été élaboré en avril 2006. Il est
disponible auprès du service Information scientifique et communication de l’ANRS
et sur www.anrs.fr
Lancement d’un essai thérapeutique au Cambodge
ANRS 1295-CIPRA KH001 CAMELIA
L’objectif principal de l’essai ANRS
1295-CIPRA KH001 CAMELIA (in CAMbodia, Early vs. Late Introduction of
Antiretroviral therapy in naive
HIV-infected adult patients with
tuberculosis) est d’évaluer le moment
optimal d’initiation du traitement
antirétroviral (ARV) chez des patients
naïfs infectés par le VIH et chez qui
vient d'être mise en évidence une
tuberculose. En effet, on peut penser
que l’introduction précoce des ARV
chez des patients tuberculeux
sévèrement
immunodéprimés
(CD4 < 200/mm3) permettra de réduire
la mortalité malgré la fréquence et la
sévérité des effets secondaires
(interactions médicamenteuses,
réactions paradoxales) en induisant
une rapide reconstitution immunitaire
et en diminuant la réplication virale,
limitant ainsi les infections associées.
Cet essai se déroule au Cambodge où
la prévalence de la tuberculose et de
l’infection par le VIH est élevée : on
estime que 8 % des nouveaux cas de
tuberculose diagnostiqués dans ce
pays chaque année sont co-infectés
par le VIH, dont 85 % avec un déficit
immunitaire marqué (CD4 < 200/mm3).
Il s’agit d’un essai comparatif, multicentrique, randomisé comparant deux
stratégies thérapeutiques : initiation
du traitement ARV deux semaines
après le début du traitement antituberculeux versus deux mois. Cette
dernière stratégie est considérée
comme le schéma thérapeutique de
référence. Le traitement ARV initial
associe efavirenz et une combinaison
générique de stavudine et de lamivudine, médicaments génériques utilisés en première ligne au Cambodge.
L’AZT remplacera le D4T après un an
de traitement
L’essai se déroule sur une période de
36 mois dans quatre centres hospitaliers cambodgiens et prévoit d'inclure
660 patients. Il a reçu l’accord du
Comité d’éthique cambodgien. Le
critère principal de jugement sera la
survie à un an, durée de suivi pour
chaque patient.
L’ANRS est promoteur de cette étude
qui est réalisée en collaboration avec
les NIH.
Pour information
Laurence Borand
Chef de projet
Institut Pasteur du Cambodge
[email protected]
François-Xavier Blanc
Praticien Hospitalier, Pneumologue
Hôpital de Bicêtre, France
[email protected]
Didier Laureillard
Coordinateur Clinique
Cambodian Health Committee
[email protected]
Les inclusions ont débuté le 31 janvier
2006. ■
39
RÉSULTATS D’ESSAIS
Essais VIH
ANRS 106 WINDOW
Cet essai randomisé, de non-infériorité, visait à évaluer chez 403 patients
infectés par le VIH, sous traitement
antirétroviral optimal (CD4 > 450/μl,
ARN-VIH1 plasmatique < 200 cp/ml
depuis ≥ 6 mois), l’efficacité et la
tolérance d’une stratégie de traitement
antirétroviral intermittent (8 semaines
d’arrêt puis 8 semaines de reprise)
comparée à la stratégie de traitement
continu au cours d’une période de
suivi de 96 semaines. Le critère de
jugement principal était la proportion
de patients atteignant le seuil confirmé
de 300 CD4/μl (échec immunologique).
La proportion d’échecs immunologiques était équivalente dans les deux
bras : 3.6 % versus 1.5 % respectivement
dans les bras « intermittent » et
« continu ». Aucun événement SIDA
n’a été enregistré. Les événements liés
au VIH (principalement lymphadénopathies et candidoses muqueuses)
étaient plus fréquents dans le groupe
« intermittent » (14 % vs 7 %, p=0.04). A
la 96e semaine, la proportion de patients avec un ARN-VIH1 plasmatique
< 400 cp/ml était plus faible dans le
groupe « intermittent » (81 % vs 90 %,
p=0.02). Chez les 200 premiers patients
inclus dans une étude virologique
satellite, on observe une proportion
équivalente de patients avec un ARNVIH1 > 1000 cp/ml après ≥ 6 semaines
de traitement, avec un profil de
mutations de résistance similaire dans
les deux groupes.
Des analyses approfondies portant sur
la résistance virale, les capacités fonctionnelles des CD4 et CD8, la qualité
de vie et l’impact économique de cette
stratégie de traitement intermittent
sont en cours.
Source
Marchou B., Tangre P., Charreau I.,
Izopet J., Girard P.M., May T., Ragnaud
J.M., Aboulker J.P. and Molina J.M.
Structured treatment interruptions
(STI) in HIV-infected patients with
high CD4 cell counts (CD4) and virologic suppression : Results of a perspective, randomized, open-label trial
(ANRS 106 WINDOW). 13th CROI,
Denver, USA, Février 2006.
Présentation orale. ■
Contact
Jean-Michel Molina,
Hôpital Saint-Louis, Paris
[email protected]
ANRS 108 NONUKE
Etude randomisée, comparative évaluant
l’impact de l’interruption des analogues nucléosidiques chez des patients infectés par le
VIH et présentant un syndrome de lipoatrophie sous traitement antirétroviral.
Objectif
Evaluer l’impact de l’arrêt des INRT
sur l’évolution du tissu adipeux souscutané périphérique.
Méthode
Etude prospective de 48 semaines,
randomisée, sans insu, comparant un
groupe où les INRT sont arrêtés et
remplacés par un IP et un INNRT
(groupe « Sans NUC ») et un groupe où
le traitement antirétroviral en cours
est poursuivi (groupe « Avec NUC »).
Etaient inclus des patients ayant une
charge virale < 400 copies/ml sous
traitement antirétroviral stable et pré-
40
sentant une lipoatrophie clinique.
Le critère de jugement était l’évolution du volume graisseux sous-cutané
périphérique, mesuré entre J0 et S48
sur un scanner des cuisses.
Résultats
100 patients ont participé à l’étude. A
l’inclusion, 79 % des patients étaient
des hommes d’un âge médian de 45
ans [32-70] avec des lymphocytes CD4
à en moyenne 643 -+ 267 mm3 et une CV
< 400 copies/ml. Ils présentaient au
moins un signe de lipoatrophie et recevaient un traitement antirétroviral
depuis un temps médian de 6,5 ans
[4,9-9,7]. Le volume de graisse souscutanée était de 247 +- 262 cm3 et de
343 -+262 cm3 respectivement dans les
groupes «Avec NUC» et «Sans NUC».
En intention de traiter, entre J0 et S48,
la variation du volume de graisse au
niveau des cuisses était significativement plus importante dans le
groupe « Sans NUC » avec une
augmentation de la graisse souscutanée de 34 cm3 (p=0,002).
Dans les deux groupes, la CV était < 50
copies/ml chez plus de 80 % des
patients à J0 et S48. Aucune variation
significative des lymphocytes CD4 n’a
été observée.
Conclusion
Les analogues de la thymidine, en
particulier le D4T, mais aussi l’AZT, ont
un impact sur la graisse sous-cutanée.
Chez des patients contrôlés pour le
VIH, une combinaison antirétrovirale
associant un IP et un INNRT est
efficace et bien tolérée.
Source
Valantin M., Lanoy E., Bentata M.,
Kalmykova O., Calvez V., Peytavin G.,
Allavena C, Rozenbaum W., Boutekadjirt A., Grenier P., Costagliola D.
and Katlama C. Maintenance of virological suppression and impact on lipoatrophy of NRTI-sparing regimen in
antiretroviral treated patients : ANRS
108 Nonuke Study. 10th European Aids
Conference, Dublin, 2005. ■
Contact
Marc-Antoine Valantin
[email protected]
ANRS 121 HIPPOCAMPE : résultats
à la semaine 48
Les traitements antirétroviraux de la
classe des inhibiteurs nucléosidiques
de la transcriptase inverse sont associés à des toxicités mitochondriales
telle que la lipoatrophie. Le but de
cette étude, débutée en novembre
2003, était de comparer l’impact sur
la répartition de la graisse et l’efficacité virologique d’une stratégie antirétrovirale sans inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, à des
trithérapies standard chez des patients
infectés par le VIH-1.
Pour être inclus, les patients devaient
ne jamais avoir reçu de traitement
antirétroviral, avoir une charge virale
> 5000 copies/ml et un taux de CD4
≤ 350/mm3.
Les patients ont été tirés au sort. Le
groupe 1 a reçu un inhibiteur de protéase boosté par du ritonavir associé
à un inhibiteur non nucléosidique de
la transcriptase inverse ; le groupe 2,
deux inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse associés à un
inhibiteur de protéase boosté ou un
inhibiteur non nucléosidique.
Considérant les résultats virologiques,
l’étude a été interrompue le 19 juillet
2005, après décision du comité indépendant de surveillance.
Cent dix-sept patients étaient inclus.
A la 48e semaine, il n’a pas été observé
de différence de répartition de la
graisse entre les deux groupes de
traitement.
L’analyse montre après six mois de
traitement, dans le groupe 1 par rapport au groupe 2, un taux de succès virologique significativement plus faible
(62 % versus 85 %), c’est-à-dire un
nombre moins élevé de patients ayant
atteint une charge virale indétectable
inférieure au seuil de 50 copies/ml,
une décroissance plus lente de la
charge virale et donc un taux d’émer-
gence plus rapide de mutations de résistance au traitement. Dans notre
étude, chez des patients n’ayant
jamais reçu de traitement antirétroviral, une combinaison sans inhibiteur
nucléosidique est virologiquement
moins efficace que des trithérapies
antirétrovirales standard comportant
deux inhibiteurs nucléosidiques. C’est
pourquoi cette stratégie thérapeutique
ne peut être recommandée en
première ligne de traitement.
Source
10th European AIDS Conference
(EACS), Dublin, 2005. Communication
orale, Abstract PS1/3. ■
Contact
Claudine Duvivier
Inserm U720, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
[email protected]
ANRS 1269 TRIVACAN :
arrêt d’un bras
L’essai ANRS 1269 Trivacan est un
essai multicentrique, randomisé, se
déroulant à Abidjan, en deux phases :
> une phase de recrutement de 840
personnes VIH+, naïves de traite-
ment antirétroviral, ayant entre 150
et 350 CD4/mm3. Ces personnes sont
mises sous traitement antirétroviral
hautement actif en continu ;
> l'essai proprement dit : les per-
sonnes qui sont en succès thérapeutique (charge virale plasmatique
< 300 copies/ml, CD4 > 350/mm3, pas
d'événement morbide en cours)
après 6 à 18 mois de traitement
41
RÉSULTATS D’ESSAIS
Essais VIH (suite)
continu dans la première phase
sont randomisées en trois bras :
(i) poursuite du traitement continu ;
(ii) cycles d’interruption thérapeutique programmée (ITP) à séquences
fixes : interruptions 2 mois-traitement 4 mois ; (iii) cycles d’ITP guidés
par les CD4 : interruption si les CD4
montent au dessus de 350/mm3,
traitement si les CD4 baissent en
dessous de 250/mm3.
Les randomisations sont terminées
depuis mars 2005. L'essai est prévu
pour durer jusqu'à deux ans après la
dernière randomisation. Les critères de
jugement seront : (i) la morbidité
sévère ; (ii) le pourcentage de personnes
ayant plus de 350 CD4 à la fin de l'essai.
Le Comité indépendant de surveillance
a examiné les données de l’essai fin
octobre 2005 et a recommandé d'interrompre le bras « ITP guidée par les
CD4 », en raison d'une sur-morbidité
dans ce bras, essentiellement
composée d’infections bactériennes
invasives et de tuberculose. Les bras
«traitement continu » et « ITP fixe » se
poursuivent sans changement.
Source
Danel C. et al. The CD4-guided Strategy Arm Stopped in a Randomized
Structured Treatment Interruption
Trial in West-African Adults: ANRS
1269 TRIVACAN Trial. 13th CROI, Denver,
USA, 2006. Abstract 105LB. ■
Contact
Xavier Anglaret
Inserm U593, Bordeaux
[email protected]
Essais VHC
ANRS HC 03 Bitri :
résultats définitifs
L’objectif de l’essai était de déterminer chez des patients infectés par le
VHC et non-répondeurs à une bithérapie standard, l’efficacité et la tolérance d’une trithérapie associant IFNα2b (1.5μg/kg/semaine), ribavirine
(800-1200 mg/j) et amantadine1 (200
mg/jour) pendant 12 mois en comparaison à la bithérapie standard.
Cet essai a inclus 200 patients provenant de 23 centres français. Cent-un
patients ont reçu la trithérapie, 99 la
bithérapie ; 80 % étaient infectés par
un génotype 1 ; 30 % avaient un score
de Fibrose à F3, aucun n’avait de cirrhose.
Résultats
La réponse virologique prolongée globale est de 20 % : 24 % dans le groupe
trithérapie versus 16 % dans le groupe
bithérapie (p=0.22). La réponse bio-
42
chimique est statistiquement supérieure dans le groupe trithérapie à S12
et S24 mais pas à S48. La tolérance
clinique est identique dans les deux
groupes.
Les facteurs prédictifs de bonne
réponse restent les génotypes non-1
et une charge virale initiale inférieure
à 800 000 IU/ml. La cinétique de
décroissance initiale de la charge
virale et le rebond d’au moins 1 log
sous traitement laissent suggérer un
profil d’échappement viral pouvant
être expliqué par une posologie trop
faible d’amantadine.
Une métaanalyse a confirmé la place
de l’amantadine chez les non-répondeurs. Ceci mériterait d’être validé par
une étude comprenant un nombre important de patients et une posologie
supérieure d’amantadine et/ou par une
métaanalyse sur données individuelles.
Source
Maynard M., Pradat P., Bailly F.,
Rozier F., Nemoz C., Si Ahmed S.N.,
Adeleine P., Trepo C., Amantadine
triple therapy for non-responder hepatitis C patients. Clues for controversies (ANRS HC 03 Bitri). J. Hepatol.,
2006; 44(3): 484-90. ■
Contact
Marianne Maynard
Hôpital l’Hôtel Dieu, Lyon
[email protected]
1 L’amantadine est un antiviral actif par voie
orale au cours des infections à myxovirus influenza A. Son mécanisme d’action sur le virus C serait
un effet antiviral direct selon le même mécanisme que dans la grippe.
COLLOQUES ET PUBLICATIONS
Colloques et symposia ANRS en 2006
er
1 forum de recherches
fondamentales et cliniques
sur le VIH
Du patient au laboratoire
6-7 avril 2006,
Enfance et sida : faire reculer
« Joint Venture meeting on
Hepatitis and HIV Co-infections »
Symposium satellite
ANRS-ISVHLD
5 juillet 2006
Lors du 12th International Symposium
on Viral Hepatitis and Liver Disease
(ISVHLD) - 1-5 juillet 2006
Palais des Congrès, Paris.
Le colloque est soutenu par l’ANRS.
www.isvhld2006.com
« The role for Dendritic Cells
la maladie dans les pays en développement
15-16 juin 2006
Cité des Sciences et de l’industrie,
Paris
« New perspectives in prevenColloque co-organisé par l’AFD,
tion of HIV sexual transmission :
l’ANRS, la Cité de la Santé de la Cité
From research to action in
developing countries »
des Sciences et de l’industrie,
Conference satellite ANRS
ESTHER, le Ministère des Affaires
15 août 2006
étrangères, Sidaction, Sida entreLors de la 16e Conférence internatioprises et l’Unicef avec le soutien de
nale sur le sida - 13-18 août 2006, la Mairie de Paris
Toronto, Canada
www.aids2006.org
in HIV and HCV infections,
pathogenesis and therapy »
Symposium ANRS
9 septembre 2006
A l’occasion du 16th European
Congress of Immunology (ECI)
6-9 septembre 2006
Palais des Congrès, Paris
www.eci-paris2006.com
7ème Réunion du Réseau
National Hépatites de l’ANRS
3-4 octobre 2006
Maison de la Chimie, Paris
Les objectifs de cette réunion sont
de se faire rencontrer et dialoguer
des chercheurs en fondamental.
Contact : Jean Dubuisson
[email protected]
Symposium ANRS
59èmes Journées de l’AFEF (Association
française pour l’étude du foie)
4-8 octobre 2006
Maison de la chimie, Paris
www.meditis.net/groupes/afef/
accueil/accueil.asp
Colloques
soutenus par l’ANRS en 2006 et 2007
(liste provisoire )
ème
Journée de réflexion annuelle 74 Congrès international de
8ème AIDS Impact - Conférence
du TRT-5 « Prise en charge
tardive de l’infection par le
VIH/sida »
Mars 2006,
Direction Générale de la Santé, Paris
www.trt-5.org
l’ACFAS (Association Francointernationale sur les aspects
phone pour le Savoir)
« biopsychosociaux »
« L’Observance thérapeutique
de l’infection à VIH
des patients vivant avec
1-4 juillet 2007, Marseille
le VIH : état des lieux des
recherches francophones »
AIDS Vaccine 2006 Conference
15-19 mai 2006, Université McGill,
29 août - 1er septembre 2006,
èmes
Montréal, Québec, Canada
Amsterdam, Pays-Bas
8 Journées francophones
de virologie
Président de la conférence :
ère
Joep Lange
20-21 avril 2006,
1 Université d’été de Médecine
[email protected]
en milieu pénitentiaire
Faculté de Pharmacie, Paris
www.aidsvaccine06.org
« Hépatites virales et infection
à VIH : un défi pour le milieu
Ateliers du réseau « Anthropologie
carcéral »
des ARV au Sud »
27-29 avril 2006, Aix-en-Provence
29 mai-2 juin 2006,
et 3-5 novembre 2006, Amsterdam
Argelès/Mer
43
COLLOQUES ET PUBLICATIONS
Autres manifestations
èmes
7 Journées nationales
d’infectiologie (JNI)
7-9 juin 2006
Palais des Congrès de Bordeaux
www.infectiologie.com
e
16 Conférence internationale
sur le sida
L’IAS, International AIDS Society
organise la 16e conférence internationale sur le sida, qui se tiendra à
Toronto, Canada, du 13 au 18 août
2006. Le thème « Passons aux actes »
mettra l’accent sur les promesses
et les progrès réalisés pour élargir
l’accès aux traitements, aux soins
et à la prévention.
www.aids2006.org
rd
3 International Dominique
Dormont Conference
« Viral escape to therapy
in chronic infections »
7-9 décembre 2006, Bordeaux
Président et vice-présidents :
H. Fleury, D. Béquet, G. Chêne
La langue officielle du congrès est
l’anglais.
Date limite de réception des résumés :
15 septembre 2006
www.congres-evenement.fr
Publications soutenues par l’ANRS
Sexualité et procréation confrontées au Sida dans les pays du Sud Quand les corps se souviennent.
Issue du colloque « La santé de la reproduction confrontée au sida.
Enjeux sociaux et comportementaux dans les pays du Sud »
organisé en novembre 2004 par le Ceped et le LPED,
avec le soutien financier de l’ANRS.
Editeurs scientifiques : Annabel Desgrées du Loû et Benoît Ferry,
Centre Population et Développement (Ceped), 2006, 273 pages, 25 €
Expériences et politiques du
sida en Afrique du Sud
Didier Fassin
La Découverte, mars 2006,
444 pages, 30 €
Rapports de recherche
Le recours tardif aux soins des Les connaissances, attitudes, croyances et comportements face au
personnes séropositives pour
le VIH - Modalités d’accès et
contextes socioculturels
Sous la responsabilité scientifique
de Marcel Calvez, Laboratoire
d’anthropologie et de sociologie,
Université Rennes 2.
Rapport final ANRS-InVS,
janvier 2006, 36 pages.
Rapport disponible auprès de
l’Institut de Veille Sanitaire (InVS)
VIH/sida en France – Evolutions 1992 - 1994 - 1998 - 2001 - 2004
Etude ANRS-EN15-KABP 2004
Etude réalisée par Nathalie Beltzer, Mylène Lagarde, Xiaoya Wu-Zhou,
Nathalie Vongmany et Isabelle Grémy.
ANRS-ORS, novembre 2005, 176 pages. Rapport disponible auprès de l’Observatoire régional de santé Ile-de-France et (www.ors-idf.org) (www.anrs.fr).
Les connaissances, attitudes, croyances et comportements face au
VIH/sida aux Antilles et en Guyane en 2004
Etude ANRS-EN16-KABP-DFA
Etude réalisée par Sandrine Halfen, Karine Fenies, Bun Ung et Isabelle Grémy.
ANRS-ORS, avril 2006, 290 pages.
Rapport disponible auprès de l’Observatoire régional de santé Ile-de-France
et (www.ors-idf.org) (www.anrs.fr).
Publications issues de Bourses de recherche ANRS
Agir pour ne pas mourir ! Act
Up, les homosexuels et le sida
Christophe Broqua
Presses de Sciences Po, 2005,
450 pages
44
Crises sanitaires et transformations contemporaines de la médecine :
le cas de l’hémophilie à l’épreuve de l’affaire du sang contaminé
Emmanuelle Fillion
Cermes - 182, bd de la Villette
75019 Paris
Agence nationale
de recherches sur le sida
et les hépatites virales
101, rue de Tolbiac
75013 Paris
Tél. : 33 (0)1 53 94 60 00
Fax : 33 (0)1 53 94 60 02
ISSN : 1158-2901

ANRS Information, N° 42 - Pas-de

Transcription

Documents pareils

PROJETS ET CONTRATS D`INITIATION FINANCES AU 1

Prix ANRS/AIDES récompensant des recherches sur le thème

charge de mission qualité DQE-2

ANRS 12210 Cohorte ouverte, prospective, multicentrique sur les

L`exposition «La recherche française sur le Sida avec les

ANRS 12104 Etude de la résistance aux antirétroviraux du VIH

Télécharger

ANRS EP 47 VISCONTI - Cohorte sur le contrôle de la virémie chez

Afrique de l`Ouest : la prévention contre le VIH chez les hommes

Migrantes d`Afrique subsaharienne et VIH : le risque d